Глантз. Книга Primer of biostatistics fourth edition
 Скачать 6.07 Mb.
|
|
Таблица 11.4. Продолжительность жизни после транспланта- ции костного мозга Ауготрансплантация Аллотрансплантация (1-я группа, n = 33) (2-я группа, п = 21) Месяцы Число смертей Месяцы после Число смертей после пересадки или выбытии пересадки или выбытии 1 3 1 1 2 2 2 1 3 1 3 1 4 1 4 1 5 1 6 1 6 1 7 1 7 1 12 1 8 2 15+ 1 10 1 20+ 1 12 2 21+ 1 14 1 24 1 17 1 30+ 1 20+ 1 60+ 1 27 2 85+ 2 28 1 86+ 1 30 2 87+ 1 36 1 90+ 1 38+ 1 100+ 1 40+ 1 119+ 1 45+ 1 132+ 1 50 3 63+ 1 132+ 2 ГЛАВА 11 389 групповых различий не было, то в первой группе умерло бы 33 × 0,074 = 2,442 человека. Это число довольно близко к 3 — на- блюдаемому числу умерших. Если нулевая гипотеза справедлива, ожидаемые и наблюдаемые числа и дальше будут близки. Найдем таким же способом ожидаемое число умерших в 1-й группе в каждый из месяцев, когда кто-нибудь умирал хотя бы в одной группе. 1 об 1 об , t t t t n d E n = где Е 1t — ожидаемое число умерших в первой группе в момент времени t; n 1t — число наблюдавшихся в 1-й группе к этому мо- менту, d об t — общее число смертей в этот момент в обеих груп- пах, n об t — общее число наблюдавшихся к этому моменту. Пока что не совсем понятно, как мы учитываем выбывших — ведь в формуле и в табл. 11.6 их число не фигурирует. Вы- бывшие учитываются косвенно — влияя на число наблюдав- шихся. Например, во 2-й группе на сроке 17 мес никто не умер, однако число наблюдавшихся уменьшилось с 13 до 11 человек. Рис. 11.5. Выживаемость при остром лимфобластном лейкозе взрослых после транс- плантации костного мозга. Костный мозг брали у брата или сестры, совместимых по HLA (аллотрансплантация), либо у самого больного (аутотрано-плантация). Данные приведены в табл. 11.4, ход вычислений — в табл. 11.5. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 390 Это произошло потому, что 3 больных на этом сроке выбыли из- под наблюдения. Просуммируем разности наблюдаемого и ожидаемого числа умерших: ( ) 1 1 L t t U d E = − ∑ ГЛАВА 11 Таблица 11.5. Вычисление выживаемости по данным из табл. 11.4 Аутотрансплантация Умерли Наблюдались Доля пере- (выбыли) в к началу живших Выжи- Месяц месяц t месяца t месяц t ваемость t d t n t 1 t t t d f n = − ( ) ˆ S t 1 3 33 0,909 0,909 2 2 30 0,933 0,848 3 1 28 0,964 0,818 4 1 27 0,963 0,788 5 1 26 0,962 0,757 6 1 25 0,960 0,727 7 1 24 0,958 0,697 8 2 23 0,913 0,636 10 1 21 0,952 0,606 12 2 20 0,900 0,545 14 1 18 0,944 0,515 17 1 17 0,941 0,485 20+ 1 16 27 2 15 0,867 0,420 28 1 13 0,923 0,388 30 2 12 0,833 0,323 36 1 10 0,900 0,291 38+ 1 9 40+ 1 8 45+ 1 7 50 3 6 0,500 0,145 63+ 1 3 132+ 2 2 391 Сумма берется по всем моментам t, когда хотя бы одна смерть наступала в любой из двух групп. Как видно из табл. 11.6, в нашем примере U L = 6,572. Если U L достаточно велико, гипоте- зу об отсутствии различий выживаемости следует отклонить. U L приближенно подчиняется нормальному распределению со стандартным отклонением ( ) ( ) 1 2 об об об 2 об об 1 , L t t t t t U t t n n d n d s n n − = − ∑ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ Таблица 11.5. Окончание Аллотрансплантация Умерли Наблюдались Доля пере- (выбыли) в к началу живших Выжи- Месяц месяц t месяца t месяц t ваемость t d t n t 1 t t t d f n = − ( ) ˆ S t 1 1 21 0,952 0,952 2 1 20 0,950 0,905 3 1 19 0,947 0,857 4 1 18 0,944 0,810 6 1 17 0,941 0,762 7 1 16 0,938 0,714 12 1 15 0,933 0,667 15+ 1 14 20+ 1 13 21+ 1 12 24 1 11 0,909 0,606 30+ 1 10 60+ 1 9 85+ 2 8 86+ 1 6 87+ 1 5 90+ 1 4 100+ 1 3 119+ 1 2 132+ 1 1 392 ГЛАВА 11 Т аб лица 1 1.6. Вычисление логранг ово го критерия по данным из та бл . 1 1.4 А ут от рансплант ация Алло трансплантация Об ъединенная (1- я гр уппа ) (2- я гр уппа ) гр уппа Ожидае - Наб лю да - Наб лю да - Наб лю - мо е число лись к лись к да лись к смер тей У мер ли в на ча лу У мер ли в на чалу У мер ли в н ач ал у в 1- й Слагаемо е Слагаемо е М есяц ме сяц t ме сяца t ме сяц t ме сяца t ме сяц t ме сяца t гр уппе дл я U L для 2 L U s d об t = n об t = E 1t = td 1t n 1t d 2t n 2t = d 1t + d 2t = n 1t + n 2t об 1 об t t t d n n = d 1t – E 1t см . тек ст 1 3 33 1 21 4 54 2,444 0,556 0,897 2 2 30 1 20 3 50 1,800 0,200 0,691 3 1 28 1 19 2 47 1,191 –1,191 0,471 4 1 27 1 18 2 45 1,200 –0,200 0,469 5 1 26 0 17 1 43 0,605 0,395 0,239 6 1 25 1 17 2 42 1,190 –0,190 0,470 7 1 24 1 16 2 40 1,200 –0,200 0,468 8 2 23 0 15 2 38 1,21 1 0,789 0,465 10 1 21 0 15 1 36 0,583 0,417 0,243 12 2 20 1 15 3 35 1,714 0,286 0,691 14 1 18 0 14 1 32 0,563 0,438 0,246 393 АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 17 1 17 0 13 1 30 0,567 0,433 0,248 24 0 15 1 11 1 26 0,576 –0,577 0,241 27 2 15 0 10 2 25 1,200 0,800 0,460 28 1 13 0 10 1 23 0,565 0,435 0,246 30 2 12 0 10 2 22 1,091 0,909 0,472 36 1 10 0 9 1 19 0,526 0,474 0,249 50 3 6 0 9 3 15 1,200 1,800 0,617 U L = 6,572 2 L U s = 7,883 394 где, как и раньше, сумма берется по всем моментам t, когда на- блюдалась хотя бы одна смерть*. В последнем столбце табл. 11.6 приведены слагаемые 2 L U s . Их сумма составляет 7,884, таким об- разом, 7 883 2 808 , , L U s = = Разделив значение U L на его стандартную ошибку (то есть стандартное отклонение выборочного распределения), получим 6 572 2 341 2 808 , , , L L U U z s = = = Распределение z приблизительно нормально, поэтому срав- ним эту величину с критическим значением для стандартного нормального распределения (см. последнюю строку табл. 4.1)**. Критическое значение для уровня значимости 2% в случае нор- мального распределения равно 2,326, то есть меньше полученно- го нами. Поэтому мы отклоняем нулевую гипотезу об отсутствии различий в выживаемости. В заключение заметим, что совершенно неважно, для какой именно из групп вычисляется U L . Для 2-й группы U L равна по абсолютной величине U L для 1-й, но имеет противоположный знак. Поправка Йейтса для логрангового критерия Мы уже сталкивались с ситуацией, когда дискретное распреде- ление приближенно описывается нормальным, которое по сути своей непрерывно. Практически это приводит к излишней «мяг- кости» критерия: мы несколько чаще, чем следовало бы, отвер- гаем нулевую гипотезу. Чтобы компенсировать влияние дис- кретности, применяют поправку Йейтса. В случае логрангово- го критерия это делается таким образом: * Вывод этой формулы приведен в книге D. Collett. Modelling survival data in medical research. Chapman & Hall, London, 1994, pp. 40—42. ** Иногда вместо L L U U s вычисляют 2 2 L L U U s Эта величина имеет рас- пределение χ 2 с одной степенью свободы. Оба варианта критерия приво- дят к одному результату. Точно так же к обоим вариантам в равной мере применима поправка Йейтса, о чем ниже. ГЛАВА 11 395 1 2 . L L U U z s − = Для примера, который мы рассматриваем: 6 572 0 5 2 162 2 808 , , , , z − = = В результате применения поправки Йейтса величина z умень- шилась с 2,342 до 2,162, однако она по-прежнему больше 1,960 — критического значения для уровня значимости 0,05. В дан- ном случае поправка Йейтса не изменила общий вывод — раз- личия выживаемости статистически значимы. КРИТЕРИЙ ГЕХАНА Существует другой метод сравнения выживаемости. Он назы- вается критерием Гехана и представляет собой обобщение кри- терия Уилкоксона. Он не требует постоянства отношения смер- тности, но на его результаты слишком сильно влияет число ран- них смертей. Критерий Гехана вычисляют так. Каждого больного из 1-й группы сравнивают с каждым больным из 2-й группы. Резуль- тат сравнения оценивают как +1, если больной из 1-й группы наверняка прожил дольше, –1, если он наверняка прожил мень- ше, и 0, если невозможно наверняка сказать, кто из них прожил дольше. Последнее возможно в трех случаях: если оба выбыли, если один выбыл до того, как другой умер, и если время наблю- дения одинаково. Результаты сравнения для каждого больного суммируют; эту сумму мы обозначим h. В свою очередь сумма всех h дает вели- чину U W , стандартная ошибка которой определяется по формуле: ( )( ) 2 1 2 1 2 1 2 1 W U n n h s n n n n = + + − ∑ И наконец, вычисляют АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 396 W W U U z s = Полученное значение нужно сравнить с критическим зна- чением стандартного нормального распределения (см. послед- нюю строку табл. 4.1). Поправка Йейтса применяется к критерию Гехана точно так же, как к логранговому критерию. Какой критерий предпочесть? Логранговый критерий пред- почтительнее критерия Гехана, если справедливо предположе- ние о постоянном отношении смертности: S 2 (t) = [S 1 (t)] Ψ . Уста- новить, выполняется ли это условие, можно, нарисовав графики ln[–ln ( ) 1 ˆ S t ] и ln[–ln ( ) 2 ˆ S t ] — они должны быть параллельны. Во всяком случае, кривые выживаемости не должны пересекаться. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИ Как вы помните, чувствительность любого критерия зависит от трех величин — величины различия, которую он должен уловить, уровня значимости и численности групп. И наоборот, численность групп, необходимая для того, чтобы уловить различия, не мень- шие некоторой величины, определяется уровнем значимости и необходимой чувствительностью. Логранговый критерий не яв- ляется исключением. Чем меньшее различие выживаемости нуж- но выявить, тем большим должно быть число наблюдений. Для простоты ограничимся случаем равной численности групп*. Заметим, что, как и всегда, при заданном числе обследо- ванных именно равная численность групп обеспечивает макси- мальную чувствительность. Прежде всего следует оценить необходимое число исходов (смертей, рецидивов и т. д.). Имеем ( ) 2 2 1 1 , d z z 1− + Ψ = + − Ψ α β * Вывод формул можно найти в работе L. S. Freedman. Tables of number of patients required in clinical trials using the log-rank test. Statist. Med., 1:121–129, 1982. ГЛАВА 11 397 где Ψ — отношение смертности, а z α и z 1– β — соответствующие α и 1 – β значения стандарного нормального распределения (их можно найти в последней строке табл. 4.1). Как определить Ψ? Поскольку при всех t соблюдается равенство S 2 (t) = [S 1 (t)] Ψ , этот параметр можно оценить как ( ) ( ) 2 1 ln , ln S S ∞ Ψ = ∞ где S 1 ( ∞) и S 2 ( ∞) — выживаемость в 1-й и 2-й группах к концу наблюдения. Теперь мы можем найти п — численность каждой из групп: ( ) ( ) 1 2 2 d n S S = − ∞ − ∞ Таким образом, по ожидаемым долям доживших до заверше- ния эксперимента мы можем найти объем п каждой из выборок. Рассмотрим пример. Пусть мы предполагаем, что выживае- мость должна повыситься с 30 до 60% или более. Эти различия мы хотим выявить с вероятностью 80% (то есть чувствительность 1 – β = 0,8). Уровень значимости α = 0,05. По табл. 4.1 находим z α = z 0,05 = 1,960 и z 1–β = z 0,80 = 0,840. Оценив ( ) ( ) 2 1 0 6 0 511 0 425 0 3 1 203 ln ln , , , , ln ln , , S S ∞ − Ψ = = = = ∞ − подставим значения в формулу для числа исходов ( ) ( ) 2 2 2 2 1 1 0 425 1 960 0 840 48 1 1 1 0 425 , , , , , , d z z 1− + Ψ + = + = + = − Ψ − α β и рассчитаем численность каждой группы: ( ) ( ) 1 2 48 1 43 7 2 2 0 3 0 6 , , . , , d n S S = = = − ∞ − ∞ − − Итак, в каждую из групп должно входить по 44 человека. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ 398 ЗАКЛЮЧЕНИЕ К анализу выживаемости неприменимы обычные способы оцен- ки различий, такие, как сравнение долей и средних величин. Необходимы методы, учитывающие выбывание, которое неиз- бежно имеет место в исследованиях такого рода. Мы рас- смотрели простейшие методы сравнения выживаемости, а имен- но сравнение выживаемости в двух группах. Соответствующие методы для произвольного числа групп основаны примерно на тех же принципах. Как логранговый критерий, так и критерий Гехана относятся к непараметрическим — они не исходят из предположения об определенной форме кривой выживаемости. Существуют и параметрические методы анализа выживаемос- ти. Значение анализа выживаемости чрезвычайно велико. В гл. 4 мы говорили о показателях процесса и показателях результа- та. Если, например, препарат снижает уровень холестерина, то это еще не значит, что он позволяет продлить жизнь больного или отдалить появление стенокардии, — речь, следовательно, идет о показателе процесса. Напротив, если доказано, что пре- парат продлевает жизнь, то речь идет о показателе результата, имеющем несомненную клиническую значимость. Сегодня, когда требования к доказательствам эффективно- сти лечения ужесточаются, изучение выживаемости (и вообще течения заболеваний) приобретает все большее значение. Ис- следования такого рода, в отличие от простой регистрации пока- зателей процесса, столь же трудны, сколь и необходимы. В сле- дующей главе мы подробнее обсудим разные типы исследова- ний и их роль в медицине. ЗАДАЧИ 11.1. Амбулаторное лечение пожилых людей дешевле стацио- нарного. Однако позволяет ли амбулаторное наблюдение доста- точно надежно выявлять тех, кто нуждается в госпитализации? Для оценки общего состояния пожилого человека предложена так называемая шкала повседневной работы по дому (IADL, Instrumental Activities of Daily Living). Один из разделов иссле- ГЛАВА 11 399 дования Б. Келлер и Дж. Поттер (В. Keller, J. Potter. Predictors of mortality in outpatient geriatric evaluation and management clinic patients. J. Gerontology, 49:M246—M251, 1994) был посвящен изучению прогностической ценности этой шкалы. В исследование были включены люди примерно одного воз- раста (средний возраст 78,4 года, стандартное отклонение 7,2 года), разделенные на 2 группы: с высокой и низкой оценкой по шкале повседневной работы по дому. В результате 4-летнего наблюдения были получены следующие данные: Высокая оценка Низкая оценка Время, Умерли или Время, Умерли или мес выбыли мес выбыли 14 1 6 2 20 2 12 2 24 3 18 4 25+ 1 24 1 28 1 26+ 1 30 2 28 4 36+ 1 32 4 37+ 1 34+ 2 38 2 36 4 42+ 1 38+ 3 43+ 1 42 3 48 2 46+ 2 48+ 62 47 3 48 2 48+ 23 Оцените статистическую значимость различий в выживае- мости двух групп. 11.2. Ф. Джирард и соавт. (Р. Girard et al. Surgery for pulmonary metastases: who are the 10 years survivors? Cancer, 74:2791—2797, 1994) изучили выживаемость 34 больных после резекции лег- кого по поводу метаетазов. Результаты приведены в таблице на следующей странице. Постройте кривую выживаемости и ее 95% доверительную область. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ |