Заболевания крови. Книга содержит подробную информацию о причинах, механизмах развития заболеваний системы крови. Большое внимание уделено органам кроветворения, строению и функциям клеток крови, а также приведены показатели форменных элементов крови в норме и при патологии
 Скачать 0.68 Mb.
|
|
Происхождение и развитие эозинофилов Впервые в филогенезе эозинофилы обнаруживаются у высших позвоночных. У человека они появляются на 8-й неделе внутриутробного развития одновременно с формированием лимфоцитарной системы. Эозинофилы ведут свое происхождение от общей клетки - предшественницы миелопоэза. На ранних этапах дифференцировки эозинофильный росток обособляется от других ростков. Существует отдельная клетка - предшественница эозинофилопоэза, в развитии которой особое значение имеют эозинофилопоэтины (вещества, оказывающие непосредственное влияние на образование эозинофилов), вырабатываемые лимфоцитами селезенки. Иммунологический контроль четко прослеживается не только на первом, но и на всех остальных этапах развития эозинофилов. При культивировании костного мозга в присутствии лимфоцитов периферической крови в агаровых культурах эозинофилы образуют отдельные плотные колонии к 12-му дню культивирования. При отсутствии тимуса (вилочковой железы) у больных не наблюдаются эозинофильные реакции. Повышение уровня IgE, напротив, приводит к ускоренному созреванию эозинофильного ростка, который не касается других ростков миелопоэза. Кинетика эозинофилов Начальные стадии созревания эозинофилов в костном мозге длятся 34 ч, после этого клетки выходят в кровоток. В кровотоке эозинофилы находятся недолго, после чего располагаются главным образом в покровных тканях (коже, слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, дыхательных и мочеполовых путей). При острых воспалительных процессах значительное количество эозинофилов выходит из циркуляции и накапливается по периферии очага воспаления. Содержание эозинофилов в тканях человека приблизительно в 100 раз превышает таковое в кровотоке. При эозинофилиях кинетика эозинофилов значительно изменяется. На ранних стадиях созревания укорачиваются клеточные циклы, увеличивается митотический индекс, время генерации сокращается в 3 раза, эозинофилы появляются в периферической крови в 2 раза быстрее. Из циркуляции эозинофилы исчезают в течение 3 ч, а затем вновь возвращаются в кровоток из тканей. Длительность рециркуляции является одной из причин эозинофилии (повышения содержания эозинофилов в крови). Миграция и активация эозинофилов происходят под влиянием хемотаксических факторов различного происхождения. Они представляют собой химические вещества, притягивающие к себе эозинофилы. При появлении данных веществ в кровотоке эозинофилы начинают двигаться в их направлении. Если имеется такая необходимость, то эозинофилы могут передвигаться против тока крови, т. е. ретроградно. Функциональные особенности эозинофилов Роль эозинофилов заключается в предупреждении проникновения антигена в сосудистое русло, а именно в генерализации иммунного ответа. Область реакции отграничивают эозинофилы с помощью нейтрализации продуктов обмена веществ (метаболитов), участвующих в уничтожении антигена. При образовании большого количества метаболитов место реакции отграничивается с помощью местного некроза и фиброзирования, что также является функцией эозинофилов. Таким образом, эозинофилы завершают иммунный ответ на уровне подслизистого и подэпителиального слоя, защищая организм от множества нецелесообразных общих иммунных реакций на небольшие дозы проникающих чужеродных антигенов. Этот процесс эозинофилы осуществляют вместе с IgE-антителами, базофилами, тучными клетками, макрофагами, лимфоцитами и комплементом. При патологических состояниях весьма своеобразно проявляются специфические функции эозинофилов, заключающиеся в нейтрализации метаболитов и активации процессов фиброзирования (образования фиброзной ткани в месте дефекта). Функциональная нагрузка у эозинофилов особенно велика при развитии аллергических реакций. Под влиянием хемотаксических факторов, выделяемых Т-лимфоцитами с повышенной чувствительностью, эозинофилы мигрируют к месту иммунной реакции на самых первых ее этапах. В период миграции и инфильтрации (пропитывания тканей) происходят усиленное созревание эозинофилов, накопление в них ферментов и увеличение количества рецепторов для С3, а также IgE-содержащих комплексов. Реализация аллергической реакции, заключающаяся во взаимодействии IgE-антител с аллергеном на поверхности тучных клеток и приводящая к выходу субстанций анафилаксии и гистамина, вызывает ответ эозинофилов. Данный ответ состоит в выделении серии инактивирующих ферментов, которые нейтрализуют гистамин, медленно реагирующие субстанции анафилаксии (состояние повышенной чувствительности организма к повторному введению того же аллергена), литический фактор тромбоцитов, гепарин, гистамин. Эозинофилы могут «пожирать» гранулы, выделяемые тучными клетками, препятствуя выходу из гранул гепарина и протеаз (ферментов). После всестороннего подавления аллергической реакции эозинофилы способствуют восстановлению тканевых тучных клеток, выполняя при этом восстановительную функцию. Таким образом, из всего вышесказанного можно сделать вывод, что в эозинофилах синтезируется огромное количество химических веществ, принимающих непосредственное участие в развитии аллергической реакции. Причем все эти вещества активно выделяются из гранул эозинофила при попадании в организм аллергена любого происхождения, препятствуя развитию аллергичекой реакции. Основная функция эозинофилов в противогельминтном (противоглистном) иммунитете состоит в цитотоксическом эффекте. Эта функция придает эозинофилам особое значение в защите организма. Активированный эозинофил, участвующий в реакции, имеет большое количество рецепторов для специфических IgE-антител. При контакте такого эозинофила с личинкой происходят его дегрануляция (выделение химических веществ из гранул) и отложение большого основного белка и пероксидаз (ферментов) на поверхности личинки. Цитотоксичность активированных эозинофилов по отношению к личинкам достигает 7080%, в то время как у моноцитов и макрофагов она в 2-3 раза ниже. Гиперэозинофилия, наблюдаемая при миграции личинок, является основой противопаразитарной защиты при снижении функции Т-клеточного иммунитета и стимуляции синтеза IgE.  Глава 5. Лимфоциты Лимфоциты представляют собой уникальную по разнообразию популяцию клеток, происходящих из различных предшественников и объединяемых единой морфологией. В световом микроскопе лимфоциты имеют форму мононуклеара, содержат одно ядро округлой формы и узкий ободок цитоплазмы. Морфологическими стадиями развития лимфоцита являются лимфобласт, иммунобласт, пролимфоцит и лимфоцит. У части лимфоцитов (В-лимфоцитов) конечными стадиями становятся плазмобласт, проплазмоцит и плазматическая клетка. Набор ферментов в лимфоцитах меняется в зависимости от принадлежности к определенной субпопуляции и функциональной активности. Подразделение лимфоцитов связано с их происхождением, функциональными особенностями и иммуноморфологической характеристикой. По происхождению лимфоциты подразделяются на две основные субпопуляции: Т- лимфоциты (тимусзависимые), предшественником которых является колониеобразующая клетка костного мозга, ее дифференцировка происходит под влиянием тимозина (гормона тимуса); В-лимфоциты, происходящие из колониеобразующей клетки костного мозга и развивающиеся под влиянием активаторов, не связанных с тимусом. Среди лимфоцитов периферической крови выделяется третья сборная группа, не имеющая основных признаков (маркеров) Т- и В-лимфоцитов и обозначаемая как «ни Т-, ни В-». Клетки, входящие в ее состав, по морфологической структуре идентичны лимфоцитам, но различаются по происхождению и функциональным особенностям. Функциональное подразделение лимфоцитов связано с их участием в иммунологической реакции: лимфоциты, узнающие чужеродный антиген и дающие сигнал к началу иммунного ответа (антиген-реактивные клетки, клетки иммунологической памяти); лимфоциты, осуществляющие непосредственный ответ - эффекторы (цитотоксические клетки - киллеры, эффекторы аллергической реакции; антителопродуценты); лимфоциты, помогающие образованию эффекторов, - помощники (хелперы); лимфоциты, тормозящие начало и осуществляющие окончание иммунной реакции (супрессоры). Иммуноморфологическое подразделение лимфоцитов позволяет разграничить их по функциональной принадлежности и происхождению с помощью определения на мембране набора рецепторов и антигенов, различного у каждой субпопуляции. С помощью мембранных структур клетка «узнает» антиген и взаимодействует с другими иммунокомпетентными клетками. Комплекс антигенных и рецепторных структур мембраны лимфоцита является иммуноморфологической характеристикой клетки. В него входят иммуноглобулины, антигены гисто-совместимости, рецепторы для компонентов комплемента, гетерогенных эритроцитов, митогенов. Т-лимфоциты Т-лимфоциты представляют собой сложную систему различных в функциональном отношении клеток, объединяемых происхождением и присутствием на поверхности общего антигена - тимусного человеческого лимфоцитарного антигена. Предшественники Т-лимфоцитов, попадая в корковый слой тимуса, быстро размножаются, превращаясь в тимоциты. При дифференцировке тимоцитов образуются ранние, или менее зрелые, Т-лимфоциты и более зрелые Т2-лимфоциты. Идентифицировать ранние стадии дифференцировки можно только специализированными методами, а именно иммуноморфологически и гистохимически. Все ранние стадии Т- лимфоцита (до выхода из тимуса) содержат фермент - терминальную дезоксинуклеотидилтрансферазу, которая исчезает на уровне Т-лимфоцитов. Реакция на кислую фосфатазу на ранних стадиях определяется как интенсивная; фермент расположен в аппарате Гольджи. Кроме способности дифференцироваться в зрелые Т-лимфоциты, тимоциты несут определенную функциональную нагрузку в иммунном ответе. В присутствии тимоцитов иммунный ответ зрелых Т-лимфоцитов лимфатических узлов оказывается значительно более интенсивным. Количество вырабатываемых в тимусе Т-лимфоцитов очень велико - число мигрирующих за сутки из тимуса Т-клеток в 5-20 раз превышает их общее количество в периферической крови. Среди зрелых Т-лимфоцитов, образующихся после контакта с антигеном, различаются антигенреактивные клетки, хелперы, киллеры, эффекторы аллергической реакции, супрессоры, клетки иммунологической памяти, а также выделяется особый вид регулирующих Т-клеток, объектом действия которых являются стволовая клетка костного мозга и первые этапы ее дифференцировки. Большинство зрелых Т-лимфоцитов содержат в цитоплазме различные ферменты, включая нейтральную неспецифическую эстеразу, кислую фосфатазу и Р-глюкуронидазу. Т-лимфоциты отличаются от В-лимфоцитов высокой скоростью миграции, хотя постоянно рециркулирует только часть из них. Другие Т-клетки - «оседлые» и занимают свое место в периферических лимфатических органах. Кроме общих характеристик, свойственных всем зрелым Т-лимфоцитам, каждая субпопуляция Т-клеток имеет свои иммуноморфологические и функциональные особенности. Антигенреактивные Т-лимфоциты относятся к Т2-лимфоцитам. Они первыми реагируют на присутствие антигена, запускают в реакцию хелперы и супрессоры и способствуют их делению (пролиферации), но эффекторами не являются. Предполагают, что антигенреактивные Т-клетки, впервые реагирующие с антигеном, - предшественники клеток-амплификаторов. Антигенреактивные Т-клетки вместе с более ранними стадиями созревания Т- лимфоцитов составляют основную массу Т-лимфоцитов периферической крови и лимфы, им свойственна высокая способность к миграции (перемещению). После встречи с антигеном эта клетка превращается в иммунобласт, который, выделяя медиаторы, содействует запуску иммунной реакции в ближайшем лимфатическом узле. При отсутствии или резком уменьшении количества антигенреактивных Т-клеток нарушается процесс распознавания, что проявляется в снижении ответа на бактериальные, вирусные и грибковые антигены, появлении аутоиммунных расстройств. Этому способствуют отсутствие вилочковой железы, хроническая потеря лимфы из грудного протока, глубокая кахексия (истощение). Нарушение антигенного распознавания обнаружено при синдроме иммунной амнезии. При этом заболевании ослаблен клеточный и гуморальный иммунитет (приживление трансплантатов, отсутствие ответа на вакцинацию, сывороточные иммуноглобулины не обладают функцией антител, отсутствует IgA, нарушается соотношение лимфоцитов). Распознавание может быть нарушено изолированно в отношении белковых или полисахаридных антигенов или их сочетания. К антигенреактивным Т-клеткам относится и группа клеток иммунологической памяти. В функциональном отношении они отличаются тем, что узнают антиген в фазу вторичного иммунного ответа, при повторном контакте с антигеном, причем реагируют на антиген раньше и значительно интенсивнее, чем при первом контакте. Т-клетки иммунологической памяти относятся к потомкам хелперов, супрессоров или киллеров и несут тот же фенотип мембранных антигенов. Т-хелперы неоднородны. Более зрелые из них являются хелперами Т-В, функция которых заключается в воздействии на определенный клон В-лимфоцитов. Хелперы Т-Т, более ранние по дифференцировке, способствуют пролиферации Т-киллеров и эффекторов аллергической реакции. Воздействие Т-хелперов, преимущественно расположенных в селезенке и лимфатических узлах, на другие клетки осуществляется не только при непосредственном контакте, но ис помощью гуморальных медиаторов при обязательном участии макрофагов. Для выполнения основной задачи - представления антигена В-лимфоцитам в специальной связанной форме - рецепторы хелперов Т-В соединяются с антигеном, образуя комплекс, названный иммуноглобулином Т (IgT). В комплекс входят антиген и мономерная иммуноглобулиновая молекула, по биохимическим свойствам приближающаяся к классу IgM. Специфический хелперный фактор фиксируется на поверхности макрофага, способствуя концентрации молекул антигена. Для выработки фактора необходима большая доза антигена (чужеродного вещества). Т-хелперы вырабатывают хелперный фактор клеточного иммунитета. Его функция заключается в усилении цитотоксического действия и дифференцировки (созревания) киллеров, увеличении противоопухолевой активности макрофагов. Для стимуляции В-клеток необходимо совместное действие специфического и неспецифического хелперных факторов. Митогенный фактор Т-лимфоцитов выделяется вскоре после взаимодействия Т- хелперов с антигеном; он резко усиливает синтез ДНК в клетках, действуя неспецифически. Основные функции - поддержание пролиферации (деления) иммунокомпетентных клеток, усиление превращения лимфоцитов в иммунобласты (бласттрансформация), стимуляция выработки других медиаторов. Т-хелперы играют исключительно важную роль, определяя направление и силу иммунного ответа. Отмечены снижение количества хелперов и угнетение их функции при старении и опухолях. Содержание хелперов увеличено при аутоиммунных заболеваниях, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, отторжении трансплантата. Хелперная функция Т-клеток зависит от их пролиферации и дифференцировки, поэтому легко подавляется ингибиторами белкового синтеза, в том числе цитостатиками. Т-эффекторы гиперчувствителъности замедленного типа (ГЗТ) - название субпопуляции Т-клеток, в основном предназначенных для секреции лимфокинов. По происхождению Т-эффекторы ГЗТ относятся к той же группе предшественников, что и Т- хелперы, но способа их разделения пока не существует. Следует отметить, что гуморальные медиаторы синтезируются не только этими клетками, а практически всеми лимфатическими клетками и органами. К лимфокинам, источником которых в настоящее время считаются Т-эффекторы ГЗТ, относятся: фактор стимуляции бласттрансформации, усиливающий повышенную чувствительность к антигену, действует на незрелые клетки тимуса; фактор торможения бласттрансформации и синтеза ДНК неспецифичен, по действию близок к лимфотоксину; фактор переноса, усиливает сенсибилизацию (аллергическую настроенность) ко всем видам антигенов, препятствует развитию толерантности (отсутствие чувствительности); факторы, усиливающие цитотоксичность, бактериостатическую активность, бактерицидность, а также агрегацию макрофагов; фактор торможения миграции макрофагов, выделяется не только Т-эффекторами, но и несколькими другими субпопуляциями лимфоцитов (в том числе и В-лимфоцитами). Основные функции фактора заключаются в концентрации фагоцитирующих клеток в районе внедрения антигена; фактор, тормозящий прилипание макрофагов, фактор пролиферации макрофагов, фактор усиления миграции макрофагов; фактор торможения миграции лейкоцитов; хемотаксические факторы, осуществляющие передвижение макрофагов, нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, фибробластов; колониестимулирующие факторы, влияющие на рост гранулоцитарного и эритроцитарного ростков в пробирке; фибробластактивирующий фактор, вызывающий разрастание соединительной ткани вокруг зоны иммунной реакции. Лимфотоксин - фактор, образующийся под влиянием специфического антигена или митогена и выделяющийся без синтеза ДНК из активированной клетки. Лимфотоксин оказывает разрушающее действие на клетку через рецепторы мембраны, нарушая регуляторные механизмы и активируя внутриклеточные протеолитические системы. Основной объект действия лимфотоксина - измененная под влиянием вируса клетка. Иммунный интерферон синтезируется Т-клетками в присутствии Т-зависимых антигенов и митогенов. Его действие заключается в подавлении размножения вирусов, усилении ответа на Т-митогены, усилении фагоцитоза макрофагов, подавлении размножения и дифференцировки предшественников гранулоцитов, макрофагов, антителопродуцентов. Кроме перечисленных выше, Т-лимфоциты выделяют также остеокластактивирующий, плазминогенактивирующий факторы, а также простагландины. Совокупность гуморальных факторов, вырабатываемых как эффекторами ГЗТ, так и другими лимфоцитами, составляет вторую гуморальную иммунную систему организма. Основная задача лимфокинов состоит в обеспечении взаимодействия различных типов клеток и вовлечении их в иммунную реакцию. Лимфокины могут заменять функцию тех или иных субпопуляций лимфоцитов, обеспечивая при переносе реципиенту пассивный клеточный иммунитет, так же как и представители первой гуморальной иммунной системы (антитела). К настоящему времени в практике уже широко применяется лейкоцитарный интерферон, который, кроме противовирусного действия, может давать некоторый цитостатический эффект. Последний связан с влиянием интерферона на синтез ДНК и проявляется только при употреблении больших (токсических) доз препарата. Большинство Т-эффекторов ГЗТ находится в селезенке, хотя в некотором количестве они присутствуют и в других периферических лимфатических органах. Можно предположить, что в циркуляции есть главным образом предшественники Т-клеток иммунологической памяти ГЗТ, а зрелые продуценты гуморальных медиаторов локализуются в лимфатических органах. Т-супрессоры являются регуляторами направления и объема иммунной реакции, главным образом ограничивая деление клонов лимфатических клеток, угнетая антителообразование, дифференцировку киллеров, реакцию лимфоцитов в смешанной культуре, аллергический процесс и развитие ГЗТ. Под влиянием супрессоров развивается состояние иммунологической толерантности (иммуноареактивности) к антигену. Т-супрессоры неоднородны и различаются по происхождению и основной мишени воздействия. Супрессоры Т-клеток, как предполагают, происходят из более ранних Т- лимфоцитов, отличаются большой радиочувствительностью, действуют на предшественники Т-хелперов, причем осуществляют свою функцию без заметной пролиферации. Количество Т-супрессоров увеличивается с возрастом, особенно у женщин, изменяя соотношение между хелперами и супрессорами. Увеличивается количество Т- супрессоров, экспрессирующих антиген при инфекционном мононуклеозе и остром гепатите, а также при приживлении трансплантата. Большое значение Т-супрессоры имеют в связи с ростом опухоли. После инъекции супрессоров в эксперименте происходят подавление хелперов, киллеров, активированных макрофагов и усиление роста опухоли. При этом увеличивается селезенка, которая рассматривается как результат подавления всей популяции иммунокомпетентных клеток, в настоящее время может трактоваться как признак выраженной иммуносупрессии, сопровождающейся пролиферацией Т- супрессоров в селезенке. Увеличено количество супрессоров и при ряде врожденных иммунодефицитных состояний. Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) являются основными эффекторными клетками, оказывающими цитотоксическое действие на клетки-мишени. Т-киллеры образуются в результате дифференцировки Т2-лимфоцитов после стимуляции клеточными антигенами. Основными антигенами, вызывающими клеточный цитотоксический ответ, служат HLA-ABC чужеродных или измененных клеток своего организма. Благодаря такой способности Т-киллеры уничтожают клетки трансплантата и мутантные клетки организма, в том числе опухолевые. В процессе развития иммунного ответа цитотоксическая реакция Т-клеток - одна из самых ранних и высокоспецифичных. Больше всего Т-киллеров в лимфатических узлах. Механизм действия Т-киллеров полностью не расшифрован. Известно, что при их контакте с клетками-мишенями не синтезируется ДНК, не происходит видимых изменений в клетке даже после их контакта с несколькими клетками-мишенями. Однако кратковременного контакта чужеродной клетки с Т-киллерами достаточно, чтобы вызвать необратимые изменения, вероятно, в результате осмотических нарушений в клетке- мишени. Цитотоксичность Т-киллеров может увеличиваться под влиянием различных гуморальных факторов и митогенов. Т-дифференцирующими (Td) названы лимфоциты, непосредственно влияющие на стволовые и колониеобразующие гемопоэтические клетки. В отдельный класс клеток, имеющих свой фенотип, Td еще не выделены. Не исключено, что Td представляют собой отдельный клон, включающий Т-хелперы, Т-супрессоры и другие типы лимфоцитов с определенной специфичностью к антигенам стволовых клеток. В любом случае особая роль в процессе кроветворения заставляет выделить Td в отдельную субпопуляцию. Как показали исследования в аллогенной системе, Td существенно влияют на дифференцировку гранулоцитарного и моноцитарного рядов. Снижение хелперного влияния на колониеобразование сказывается на соотношении количества эритроцитарных и гранулоцитарных колоний в сторону увеличения эритроцитарных. Дефицит Td-хелперов и повышение уровня Td-супрессоров имеют важное значение при старении организма, ряде врожденных иммунодефицитных состояний, развитии гипо- и апластических синдромов. Врожденные иммунодефицитные состояния, связанные с нарушением Т-клеточной системы иммунитета, нередко демонстрируют нарушения в системе кроветворения. При сочетании врожденного иммунодефицита с опухолью вилочковой железы отсутствует клеточный и гуморальный иммунитет, наблюдаются недоразвитие лимфатических узлов, уменьшение содержания лимфоцитов и плазмоцитов, а также недоразвитие лейкоцитарного и эритроцитарного ростков. Влияние Td- супрессоров у больных с апластической анемией выявлено при исследовании колониеобразования в культуре. Обработка Т-клеток больных анти-Т-сывороткой способствовала увеличению колониеобразования. Дифференцировка Т-лимфоцитов Пока не накоплено достаточно фактов, чтобы установить пути дифференцировки всех Т- клеток. С помощью моноклоновых антител достоверно выявлено направление созревания ранних стадий Т-лимфоцитов (тимоцитов, Т, и Т2). Пути антигензависимой дифференцировки зрелых Т-клеток, очевидно, неоднозначны. Например, Т-хелперы могут образовываться из Т- и Т2-лимфоцитов. То же относится и к Т-супрессорам. |