билеты. Комплементарность взаимодействия молекул белка с лигандом. Обратимость связывания. Основы функционирования белков
 Скачать 488.86 Kb.
|
|
Часть желчных кислот в кишечнике подвергается действию ферментов бактерий, которые отщеплюят глицин и таурин (+ гидроксильную группу в положении 7), образуются вторичные желчные кислоты: дезоксихолевая (из холевой), литохолевая (из хенодезоксихолевой). Они хуже растворимы, медленнее всасываются в кишечнике, чем первичные желчные кислоты. Поэтому с фекалиями в основном удаляются вторичные желчные кислоты. Однако реабсорбированные вторичные желчные кислоты в печени опять превращаются в первичные и участвуют в эмульгировании жиров. Роль желчных кислот 1. Эмульгируют жиры 2. Активируют панкреатическую липазу. 3. Участвуют во всасывании продуктов распада липидов. После всасывания продуктов гидролиза жиров в стенке кишечника происходит ресинтез жиров: ТАГ, ЭХС, ФЛ. Конъюгирование - присоединение ионизированных молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчных кислот; усиливает их детергентные свойства, так как увеличивает амфифильность молекул. Конъюгация происходит в клетках печени и начинается с образования активной формы жёлчных кислот - производных КоА. Затем присоединяется таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта конъюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты (они значительно более сильные эмульгаторы, чем исходные жёлчные кислоты). Конъюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина ограничено. ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА И ЖЁЛЧНЫХ КИСЛОТ ИЗ ОРГАНИЗМА. Структурная основа холестерола - кольца циклопентанпергидрофенантрена - не может быть расщеплена до СО2 и воды, как другие органические компоненты, поступающие с пищей или синтезированные в организме. Поэтому основное количество холестерола выводится в виде жёлчных кислот. Некоторое количество жёлчных кислот выделяется в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Продукты их разрушения (в основном, вторичные жёлчные кислоты) выводятся из организма. Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи в кольце В, в результате чего образуютря 2 типа молекул - холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями, Выведение желчных кислот: Около 95% желчных кислот, попавших в кишечник, возвращается в печень через воротную вену, затем опять секретируются в желчь и повторно используются в эмульгировании жиров. Это явление носит название «гепато-энтеральная циркуляция желчных кислот»! С каловыми массами теряется всего 15–20% желчных кислот, остальные используются повторно. За сутки из организмы выводится 500-600 мг желчных кислот. Путь выведения желчных кислот служит и основным путем выведения холестерола из организма. Для восполнения потери желчных кислот с фекалиями в печени постоянно происходит синтез желчных кислот из холестерола в количестве, эквивалентном выведенным желчным кислотам. В результате пул желчных кислот 2-4 г остается постоянным. 3 .МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МУТАЦИИ: ТИПЫ, ЧАСТОТА, ЗНАЧЕНИЕ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ Изменения в геноме могут быть разнообразны и затрагивать различные по протяжённости участки ДНК от хромосом и генов до отдельных нуклеотидов. Наиболее драматичны геномные и хромосомные мутации, часто наблюдаемые на уровне соматических клеток. Если они имеют место в половых клетках, то для организма это имеет чаще всего летальные последствия. Частота мутаций в половых клетках высока. Выкидыши, происходящие в течение первых нескольких недель беременности, связаны с серьёзными нарушениями хромосом. В 50% случаев отмечается трисомия по аутосомам, т.е. вместо пары хромосом наблюдаются три. Пример такой патологии - болезнь Дауна, при которой хромосома 21 присутствует в 3 экземплярах. Некоторые генные мутации закрепляются в популяции, становятся наследственными и определяют эволюционные процессы. С мутациями такого типа связано появление различных наследственных патологий, сопровождающихся прекращением синтеза белка, кодируемого повреждённым геном, либо синтезом изменённого белка ЧАСТОТА Считается, что средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах (областях локализации гена в хромосоме или в молекуле ДНК) человека колеблется в пределах от 10-5 до 10-6 на одну гамету за каждое поколение. Однако эта величина может значительно варьировать для разных генов (от 10-4 для генов с высокой скоростью мутаций до 10-11 для наиболее устойчивых участков генома). Столь существенные колебания в частоте возникновения мутаций обусловлены характером мутационного повреждения, механизмом возникновения мутации, протяжённостью кодирующей области мутантного гена, функциями белка, закодированного в этом гене. Спрашивается, каким же образом человечество справляется с такой мутационной нагрузкой? Отвечая на этот вопрос, следует помнить, что кодирующие части генов, изменения в которых наиболее опасны, занимают не более 10% генома. Ситуация облегчается ещё и тем, что далеко не каждая мутация в кодирующей области имеет фенотипическое проявление. Многие попадают в 3'-положение кодонов и, таким образом, являются "молчащими", так как благодаря вырожденности генетического кода они не приводят к аминокислотным заменам, другие оказываются в доменах, несущественных для функционирования белков. Потомству передаются мутации, происходящие в гаметах, а их процент совсем невелик. ЗНАЧЕНИЕ источник наследственной изменчивости в эволюции; в селекции растений и микроорганизмов (увеличивают разнообразие генетического материала) для разработки новых методов борьбы с вредителями сельского хозяйства 125.РЕКОМБИНАЦИЯ КАК ИСТОЧНИК ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ. МЕХАНИЗМЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА И РАЗНООБРАЗИЯ ГЕНОВ В ГЕНОМЕ. РЕКОМБИНАЦИЯ Генетическая рекомбинация - это перераспределение генетического материала (ДНК), приводящее к возникновению новых комбинаций генов. Рекомбинация может происходить путем обмена клеточными ядрами, целыми молекулами ДНК или частями молекул. Для всех рекомбинационных процессов характерен этап, на котором молекулы ДНК вступают в контакт в участке, где произойдет обмен полинуклеотидными цепями. Этот этап получил название "синапсис" МЕХАНИЗМЫ УВЕЛИЧЕНИЯ ЧИСЛА И РАЗНООБРАЗИЯ ГЕНОВ 1. Полная редупликация гена с последующими независимыми мутациями (синтез цепей гемоглобина). 2. Полная редупликация с последующим слиянием одной пары (синтез легких и тяжелых цепей Ig) 3. Кроссинговер 4. Амплификация – это увеличение количества генов, точнее многократное копирование одного гена. Все полученные копии равнозначны и одинаково активно обеспечивают транскрипцию. Амплификация происходит в том случае, когда требуется большое количество белка, например, при попадании в организм солей тяжелых металлов (меди, ртути, кадмия, свинца) амплифицируется ген, кодирующий белок металлотионеин, способный связывать эти вещества и защищать клетки от отравления ими. 4. Остаточный азот сыворотки крови и его компоненты 14-25 ммоль/л Повышение: - неукротимая рвота; - обширные ожоги; - нарушение выделительной функции почек; - туберкулез; - поражение мочевыводящих путей. Понижение: - тяжелая печеночная недостаточность; - голодание; - поздние сроки беременности; - малобелковая диета. Билет 23 (131, 155, 33) 1 .СТРОЕНИЕ, СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ЙОДТИРОНИНОВ. ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ. ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗЕ. ПРИЧИНЫ И ПРОЯВЛЕНИЕ ЭНДЕМИЧЕСКОГО ЗОБА. Йодтиронины – гормоны щитовидной железы, участвующие в общем обмене, регулирующие нервную деятельность, рост и дифференцировку тканей, синтез белков, энергетический обмен \ СИНТЕЗ В образовании тироксина можно выделить несколько этапов: o окисление йода йодпероксидазой при участии пероксида водорода, o йодирование остатков тирозина в тиреоглобулине под действием тиреопероксидазы с последовательным образованием остатков монойодтирозинов и дийодтирозинов, o конденсация йодированных остатков тирозина и образование тетра- и трийодтиронинов o гидролиз йодтиреоглобулина лизосомальными ферментами с освобождением Т3 и Т4. МЕТАБОЛИЗМ Рецепторы к йодтиронинам имеют все ткани организма. В клетках-мишенях, особенно в печени, тироксин дейодируется и активной формой является трийодтиронин (3,5,3'- производное). Тиреоидные гормоны увеличивают скорость метаболизма, что приводит к быстрому расходованию АТФ и запускает катаболизм углеводов и липидов. В митохондриях увеличивается потребление кислорода. Сопутствующим эффектом усиления катаболизма является термогенез (наработка тепла). ВЛИЯНИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ. энергетический обмен: o увеличивают потребление клеткой кислорода, o усиливают синтез ферментов, регулирующих окислительно- восстановительные реакции, образование и использование АТФ, o усиливают теплопродукцию. белковый обмен: усиливают транспорт аминокислот в клетки, активируют синтез дифференцировочных белков в ЦНС, гонадах, костной ткани и обусловливают дифференцировку, развитие и рост этих тканей. у детей действие тиреоидных гормонов в целом анаболическое, т.к. трийодтиронин усиливает выделение соматолиберина, что стимулирует секрецию гормона роста, у взрослых действие тиреоидных гормонов в основном катаболическое. углеводный обмен: усиливают всасывание углеводов, увеличивают гликонеогенез игликогенолиз, повышают уровень глюкозы в крови. липидный обмен: стимулируют липолиз, β-окисление жирных кислот. нуклеиновый обмен: активируют начальные стадии синтеза пуринов и синтеза пиримидинов, стимулируют дифференцировочный синтез нуклеиновых кислот. ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ГИПО- И ГИПЕРТИРЕОЗЕ. Гипотиреоз у новорождѐнных и младенцев приводит развитию кретинизма, при котором происходит резкое снижение скорости метаболических процессов, остановка роста, наблюдаются специфические изменения кожи, волос, мышц, необратимо нарушается физическое и умственное развитие. Гипотиреоз может быть связан как с патологией самой щитовидной железы, так и с нарушением работы гипофиза и гипоталамуса. У взрослых гипофункция щитовидной железы проявляется заболеванием миксидема (от греч. myxa – слизь, oedemo – отек), или слизистый отѐк. Для заболевания характерны нарушения водно-солевого, основного и жирового обмена. У больных отмечаются отѐчность вследствие накопления гликозаминогликанов и воды в соединительной ткани, патологическое ожирение, резкое снижение основного обмена, кожа становится сухой, температура тела снижается, наблюдаются нарушения психики. Гипотиреоидизм сравнительно легко поддается лечению препаратами щитовидной железы. Существует ещѐ одна форма гипотиреоза, обусловленная недостатком йода – ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОБ (нетоксический зоб). Это заболевание встречается у людей, живущих в регионах, в которых вода и почва содержит недостаточно йода. При снижении поступления йода уменьшается продукциях йодтиронинов. Из-за уменьшения содержания в крови Т3 и Т4 нарушается регуляция по принципу обратной связи, и усиливается секреция ТТГ, под действием которого происходит компенсаторное разрастание ткани щитовидной железы, но секреция гормонов при этом не увеличивается. Болезнь не приводит к серьезным нарушениям функций организма, а лечение сводится к обогащению продуктов питания, в частности поваренной соли, неорганическим йодом. Гипертиреоз– повышенная функция щитовидной железы (гиперфункция). Наиболее частой формой гипертиреоза является заболевание, называемое «зоб диффузный токсический» (болезнь Грейвса, или базедова болезнь). При нѐм происходит резкое повышение обмена веществ, сопровождаемое усиленным распадом тканевых белков и развитием отрицательного азотистого баланса. Наиболее характерные проявления болезни: резкое увеличение числа сердечных сокращений (тахикардия), пучеглазие (экзофтальм), зоб, т.е. увеличенная в размерах щитовидная железа, снижение массы тела при нормальном или повышенном аппетите, повышение температуры тела, потливость, общее истощение организма, а также психические расстройства. Причинами гипертиреоза могут быть опухоли и гиперплазии щитовидной железы, тиреоидит, избыточное поступление в организм йода и йодсодержащих препаратов, аутоиммунные реакции. При гиперфункции щитовидной железы и, в частности, токсическом зобе показано оперативное удаление всей железы или введение радиоактивного изотопа йода, частично разрушающего ткань железы, либо антагонистов тироксина, тормозящих синтез тиреоидных гормонов (например, тиомочевина, тиоурацил или метилтиоурацил). 2 .РАСПАД ГЕМА. ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ БИЛИРУБИНА. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА – ЖЕЛТУХИ: ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ, ОБТУРАЦИОННАЯ, ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНАЯ. ЖЕЛТУХА НОВОРОЖДЕННЫХ. РАСПАД ГЕМА Эритроцит активно функционирует в течение 90-120 дней, а затем вступает в фазу деградации. Эритроциты лизируются в клетках ретикулоэндотелиальной системы – макрофагах селезенки (главным образом), купферовских клетках печени и макрофагах костного мозга. При разрушении эритроцитов в кровеносном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белкомпереносчиком гаптоглобином (фракция α2-глобулинов крови) и также переносится в клетки РЭС селезенки, печени и костного мозга. В процессе распада гемоглобина принимает участие гемоксигеназная система. В гемоглобине распадается белковая и небелковая часть. Глобиновые цепи гидролизуются до аминокислот, гем постепенно превращается в билирубин. Распад небелковой: Биливердин → восстановление (редуктаза) → билирубин непрямой (перемещается в печень под коллоидной защитой альбуминов) ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ БИЛИРУБИНА НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА БИЛИРУБИНА – ЖЕЛТУХИ В норме содержание билирубина в крови составляет 1,7–20,5 мкмоль/л. Концентрация выше 20,5 мкмоль/л – гипербилирубинемия. Когда гипербилирубинемия достигает 35–40 мкмоль/л, происходит окрашивание склер, слизистых и кожи, развивается желтуха. Существует три типа желтух: Гемолитическая, связанная с повышенным распадом эритроцитов (в следствие попадания в организм гемолитических ядов, резус- и групповой несовместимости при переливании крови, аутоиммунных заболеваниях). Причина: гемолиз эритроцитов (т.е. повышение их распада). Билирубина в селезенке будет образовываться больше, соответственно будет и повышение его уровня в крови (за счет непрямого). В печени будет образовываться больше прямого билирубина => много стеркобилинов и кал гиперхоличный (яркоокрашенный), много уробилинов в моче (это не билирубин, поэтому окраска практически не меняется). Физиологическая желтуха новорожденных также связана с усиленным разрушением эритроцитов (из-за внутриутробного эритроцитоза и активной замены фетального гемоглобина на взрослый, недостаточной активности глюкуронидтрансфераз) 2 типа: 1) Гемолитическая (резус-конфликт между матерью и ребенком); 2) Физиологическая желтуха у 70% недоношенных, у 20-30% доношенных. Связана с гипербилирубинемией из-за снижения активности трансферазы. Проходит сама. Так как непрямой билирубин токсичен для ЦНС ребенка, для ускорения процесса выздоровления его лечат кварцевой лампой, иногда барбитуратами (повышают активность фермента). Печёночно-клеточная (паренхиматозная) – нарушение обезвреживания билирубина из-за поражения гепатоцитов (вторичная при гепатитах, циррозах и первичная – наследственный дефект систем обезвреживания) Причина: поражение клеток вирусом (все виды гепатита и т.д). Обезвреживающая функция печени снижается, поэтому непрямой билирубин задерживается в крови (фракция растет). Но так как вирус распространяется постепенно, обезвреживание в некоторых клетках продолжает идти, вырабатывается прямой билирубин, его фракция в крови растет при разрушении гепатоцитов. ТО ЕСТЬ характерно повышенное содержание в крови как непрямого, так и прямого билирубина (желтуха за счет двух фракций). Некоторая часть все же попадает в кишечник, поэтому кал гипохоличный, в моче уробилинов норма, либо меньше нормы. Моча слабо коричневая окраска и мало пены (по сравнению с механической желтухой). МОЖНО НЕ ГОВОРИТЬ: в крови будет обнаруживаться мезобилиноген. Обтурационная, или механическая – нарушение выведения. Причина: закупорка желчных протоков. Непрямой билирубин в норме. Из-за непроходимости протоков прямой билирубин не попадает в кишечник, а идет в кровь. Стеркобилинов в кале нет, кал ахоличный, уробилинов в моче нет. Прямой билирубин легко фильтруется из крови почками и попадает в мочу (ярко окрашивает в коричневый)она пенится за счет желчных кислот (КАК ПЫВО) + в крови холестерин повышен (так как из печени выходит все, что может). |