билеты. Комплементарность взаимодействия молекул белка с лигандом. Обратимость связывания. Основы функционирования белков
 Скачать 488.86 Kb.
|
|
4 РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО ОБМЕНА. СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ АЛЬДОСТЕРОНА И ВАЗОПРЕССИНА. АЛЬДОСТЕРОН – гормон коры надпочечников, главный минералокортикоид, регулирующий водно-электролитный обмен. Обладает небольшим глюкокортикоидным действием (способ рецепции – цитозольный, механизм действия – прямой). Стимулом для усиления секреции альдостерона являются снижение давления в приводящей артериоле почек или снижение ионов натрия в первичной моче в дистальных канальцах почек. Роль усиливает реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах; выводит калий; способствует развитию воспалительных реакций, т.к. повышает проницаемость капилляров; повышает осмотическое давление крови и тканевой жидкости (за счет увеличения ионов натрия); увеличивает тонус сосудов, повышает АД. ВАЗОПРЕССИН (антидиуретический гормон или АДГ) – гормон, синтезируемый в гипоталамусе и депонируемый в задней доле гипофиза, откуда и секретируется (способ рецепции – мембранный, механизм действия – опосредованный). Роль увеличивает реабсорбцию воды в эпителиоцитах дистальных канальцев и собирательных трубочек, благодаря активации и увеличению количества транспортных белков для воды – аквапоринов; понижает осмотическое давление в тканях организма; стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие. Билет 17 (как и 13) Билет 18 (30, 51, - 61) 1 ПРИМЕНЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ (ЭНЗИМОТЕРАПИЯ). ПРИМЕНЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ КАК АНАЛИТИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ ПРИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКЕ (ОПРЕДЕЛЕНИИ ГЛЮКОЗЫ, МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ И Т.Д.). ПОНЯТИЕ ОБ ИММОБИЛИЗОВАННЫХ ФЕРМЕНТАХ, ИХ ЗНАЧЕНИЕ. ЭНЗИМОТЕРАПИЯ – использование ферментов с лечебной целью. В связи с белковой природой ферментов их использование ограничено. Основными направлениями энзимотерапии являются: ферментозаместительная терапия (при нарушении секреции пищеварительных желѐз – пепсидил, панкреатин, мезим, фестал, креон и т.д.); противовоспалительная терапия (трипсин, химотрипсин, коллагеназу применяют для ускорения отторжения некротизированных тканей, для очистки трофических язв, ожоговых поверхностей; рибонуклеаза и де-зоксирибонуклеаза входят в состав глазных капель для лечения вирусных конъюнктивитов); фибринолитическая терапия (стрептокиназу и урокиназу используют как активаторы фибринолиза при тромбозах); литическая терапия (для рассасывания рубцов, спаек применяется лидаза – лекарственная форма гиалуронидазы, гидролизующая компоненты межклеточного матрикса). ПРИМЕНЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ КАК АНАЛИТИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ ПРИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКЕ Для каждой ткани (органа) характерен определённый ферментный состав (маркерные ферменты). Для сердечной мышцы маркерными ферментами являются - аспартатаминотрансфераза (АсТ), креатинкиназа; для печени – аланинаминотрансфераза (АлТ); для предстательной железы – кислая фосфатаза ( КФ); для поджелудочной железы – α-амилаза и т.д. При заболеваниях, сопровождающихся некрозом, маркерные (органоспецифичные) ферменты из повреждённых клеток в большом количестве поступают в кровь, и уровень их активности увеличивается, возникает гиперферментемия. Определение уровня активности маркерных ферментов в сыворотке крови имеет клиническое значение в диагностике и прогнозе ряда заболеваний. Так, при инфаркте миокарда увеличивается уровень активности АсТ, креатиназы; вирусном гепатите – АлТ; раке предстательной железы – кислой фосфатазы; при заболеваниях поджелудочной железы – α-амилазы Некоторые ферменты применяют в качестве лечебных препаратов: Пепсин – при нарушении синтеза и секреции пепсина в желудке; Трипсин, химотрипсин используются для лечения гнойных ран; Фибринолизин, стрептокиназа – для предотвращения тромбообразования при пересадке органов и других операциях; Гиалуронидаза обеспечивает рассасывание рубцов; Аспарагиназа применяется при лечении некоторых злокачественных образований и т.д. При отсутствии или недостатке тех или иных ферментов, связанных с мутацией гена, ответственного за синтез белка – фермента, возникают наследственные энзимопатии. При фенилпировиноградной олигофрении отсутствует фермент гидроксилаза, катализирующая превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин. Это приводит к повышению уровня фенилаланина в крови и моче, кроме того, из фенилаланина образуется фенилпировиноградная кислота, что оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, в результате чего развивается слабоумие. При галактоземии отсутствует фермент галактозо-1-фосфат-уридилтрансфе-раза, катализирующий превращение галактоза-1-фосфат в глюкоза-1-фосфат. Это является причиной увеличения галактозы и галактоза-1-фосфат в крови, что сопровождается у детей грудного возраста рвотой, диареей, вздутием живота и т.д. ИММОБИЛИЗОВАННЫЕ ФЕРМЕНТЫ -ферменты, физически (адсорбционное) или химически (ковалентное) связанные с матрицей носителя, которая защищает фермент от инактивирующих воздействий, но в минимальной степени влияет на функционирование его активных центров Осложнения при работе с ферментами: –сложность и дороговизна получения достаточных количеств ферментов в чистом виде --быстро теряют активность под действием различных факторов (изменение Рн, температуры, солевого состава) --иммунологические --невозможно создать высокую местную концентрацию фермента при локальных поражениях (не обладают способностью к направленному транспорту») Материалы носителя: неорганические пористые стекла, силикагели, а также природные или синтетические полимеры. Виды иммобилизации: - реакции ацилирования, в которые могут вступать амино-окси- и некоторые другие группы белка, при этом чаще всего реакция протекает по аминогруппам лизиновых остатков. - реакция образования азаметиновой связи (оснований Шиффа) м.у. альдегидными группами носителя и аминогруппами белка. - терапевтические ферменты – иммобилизация на соединениях, характерных для самого организма или даже обладающих собственной биологической активностью, дополняющих или усиливающих действие связанного с ними фермента. Примером может служить фибринолизин, иммобилизованный на гепарине, урокиназа – на альбумине. - растворимые препараты иммобилизованных ферментов медицинского назначения могут быть получены путем их межмолекулярного слияния. Например, слияние молекул галактозидазы обеспечивает стабилизацию фермента. Одновременно замедляется переваривание фермента и увеличивается время его нахождения в кровотоке. Преимущества иммобилизованных ферментов: -обладают длительным сроком годности -снижена аллергичность и иммуногенность за счет блокады антигенных участков белка макромолекулой носителя -слабо восприимчивы к действию естественных ингибиторов -проявляют терапевтическую активность в течение длительного времени -более высокая стабильность ферментных препаратов, -возможность их удаления из реакционной среды и его повторного использования -возможность создания непрерывных процессов на ферментных колонках -получение продукта реакции, не загрязнённого ферментом -носитель обеспечивает устойчивость и направленную доставку фермента предпочтительно в зону поражения, т.е. в определенный орган или ткань. Область применения: -могут быть компонентами аналитических систем для клинического биохимического анализа -могут служить для модификации внутренних поверхностей, как различного рода протезов, так и медицинских аппаратов -могут являться компонентами перевязочных и дренирующих материалов, обеспечивающих ускорение заживления и очищения ран. Если фермент служит для лечения местных поражений (опухолей, тромбов) и его присутствие в других органах нежелательно, то создаются биосовместимые и биоразлагаемые производные ферментов в виде микрочастиц, гранул, таблеток. Некоторые иммобилизованные ферменты используются для наружного применения, при включении в состав различных мазей или кремов. 2 .ГЛЮКОЗА КАК ВАЖНЕЙШИЙ МЕТАБОЛИТ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА. ОБЩАЯ СХЕМА ИСТОЧНИКОВ И ПУТЕЙ РАСХОДОВАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В ОРГАНИЗМЕ. ГЛЮКОЗА КАК ВАЖНЕЙШИЙ МЕТАБОЛИТ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА Основным углеводом, участвующим в метаболизме, является глюкоза. Центральная роль молекулы глюкозы в углеводном обмене обусловлена: 1. Высокой растворимостью глюкозы. 2. Наличием реакционно-способной карбонильной группы в молекуле. 3. Оптимальной стабильностью пиранозного кольца. Источники глюкозы для организма: – животная и растительная пища; – собственные резервные полисахариды (гликоген); – другие моносахара (взаимопревращения); – гликонеогенез (синтез глюкозы из неуглеводов). Пути расходования глюкозы: – анаэробное и аэробное окисление в тканях – 60-65%; – превращение в липиды – 30%; – синтез гликогена – 3%; – превращения в другие моносахара – 5-7%. Катаболизм глюкозы: – дихотомический распад – анаэробный гликолиз и аэробное окисление; – апотомическое окисление – пентозофосфатный путь. Поскольку в составе основных углеводов пищи преобладает глюкоза, её можно считать основным продуктом переваривания углеводов. Другие моносахариды, поступающие из кишечника в процессе метаболизма, могут превращаться в глюкозу или продукты её метаболизма. Часть глюкозы в печени депонируется в виде гликогена, а другая часть через общий кровоток доставляется и используется разными тканями и органами. Глюкоза является альдогексозой. Она может существовать в линейной и циклической формах. Циклическая форма глюкозы, предпочтительная в термодинамическом отношении, обусловливает химические свойства глюкозы. Как и все гексозы, глюкоза имеет 4 асимметричных углеродных атома, обусловливающих наличие стереоизомеров. Возможно образование 16 стереоизомеров, наиболее важные из которых D- и L-глюкоза. Эти типы изомеров зеркально отображают друг друга. Расположение Н- и ОН-групп относительно пятого углеродного атома определяет принадлежность глюкозы к D- или L-ряду. В организме млекопитающих моносахариды находятся в D-конфигурации, так как к этой форме глюкозы специфичны ферменты, катализирующие её превращения. В растворе при образовании циклической формы моносахарида образуются ещё 2 изомера (α- и β-изомеры), называемые аномерами, обозначающие определённую конформацию Н- и ОН-групп относительно С, У α-D-глюкозы ОН-группа располагается ниже плоскости кольца, а у β-D-глюкозы, наоборот, над плоскостью кольца. ОБЩАЯ СХЕМА ИСТОЧНИКОВ И ПУТЕЙ РАСХОДОВАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В ОРГАНИЗМЕ КАТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ. Окисление глюкозы до СО2 и Н2О (аэробный распад). Этот процесс включает несколько стадий: Аэробный гликолиз — процесс окисления глюкозы с образованием двух молекул пирувата; Общий путь катаболизма, включающий превращение пирувата в ацетил-КоА и его дальнейшее окисление в цитратном цикле; ЦПЭ на кислород, сопряжённая с реакциями дегидрирования, происходящими в процессе распада глюкозы Обеспечение кислородом тканей может не соответствовать их потребностям. Например, на начальных стадиях интенсивной мышечной работы при стрессе сердечные сокращения могут не достигать нужной частоты, а потребности мышц в кислороде для аэробного распада глюкозы велики. В подобных случаях включается процесс, который протекает без кислорода и заканчивается образованием лактата из пировиноградной кислоты. Анаэробный распад глюкозы энергетически мало эффективен, но именно этот процесс может стать единственным источником энергии для мышечной клетки в описанной ситуации. 4 .НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ДИСАХАРИДОВ: ПОНЯТИЕ О МАЛЬАБСОРБЦИИ. ГЛИКОГЕНОЗЫ И АГЛИКОГЕНОЗЫ. Поступившие с пищей дисахариды в щеточной кайме на поверхности слизистой кишечника подвергаются расщеплению при участии ферментов кишечного сока: мальтазы, расщепляющей мальтозу на две молекулы глюкозы; сахаразы, расщепляющей сахарозу на фруктозу и глюкозу; лактазы, расщепляющей лактозу на глюкозу и галактозу. МАЛЬАБСОРБЦИЯ – синдром, обусловленный расстройством переваривания и всасывания пищевых веществ в тонком кишечнике, сопровождающийся нарушением процессов метаболизма в тканях. В основе мальабсорбции лежат генетически обусловленные или сформировавшиеся при стойком повреждении слизистой тонкой кишки дефекты ферментных систем. Виды: - наследственная как результат генетического дефекта ферментов лактазы, мальтазы или сахаразы; - приобретенная – при нарушении функции тонкого кишечника. Нерасщепленные ферментами тонкой кишки дисахариды спускаются в толстый кишечник и подвергаются сбраживанию ферментами микрофлоры толстого кишечника. Клинически это проявляется чувством переполнения после приема пищи, содержащей дисахариды, вздутием живота, болями, жидким стулом. Недостаточное всасывание моносахаров приводит к гипоэнергетическому состоянию вследствие расстройства метаболизма. АГЛИКОГЕНОЗЫ – генетически обусловленные, врожденные заболевания, связанные с дефектом ферментов синтеза гликогена (чаще всего гликогенсинтаза). Симптомами является резкая гипогликемия натощак, особенно утром, появляется рвота, судороги, потеря сознания. В результате гипогликемии наблюдается задержка психомоторного развития, умственная отсталость. Болезнь несмертельна при адекватном лечении (частое кормление), хотя и опасна. ГЛИКОГЕНОЗЫ – наследственные болезни, в основе которых лежит генетический дефект ферментов, принимающих участие в метаболизме гликогена. Характерный общий признак – чрезмерное отложение гликогена или изменение его структуры в миоцитах, гепатоцитах и других клетках организма. Гликогенозы проявляются симптомами гипогликемии, гепатомегалии, мышечной слабости, печеночной, сердечной, дыхательной и почечной недостаточности. Самая тяжелая болезнь Гирке – печеночная форма (не дает свободную глюкозу крови). Это ведет к превращению глюкозо-6-фосфата в лактат, его накоплению и к ацидозу – закисление pH крови. Мышечные формы не дают распад гликогена Билет 19 (128, 51, 115, 177) 1.ОСНОВНЫЕ СИСТЕМЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ КОММУНИКАЦИИ: ЭНДОКРИННАЯ, ПАРАКРИННАЯ, АУТОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ. РОЛЬ ГОРМОНОВ В СИСТЕМЕ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА. КЛЕТКИМИШЕНИ И КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ГОРМОНОВ. ОСНОВНЫЕ СИСТЕМЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ КОММУНИКАЦИИ Системы регуляции метаболизма: o центральная и периферическая нервные системы через нервные импульсы и нейромедиаторы; o эндокринная система через эндокринные железы и гормоны, секретируемые в кровь; o паракринная и аутокринная системы через соединения, секретируемые в межклеточное пространство (простагландины, биогенные амины); o иммунная система через специфические белки (цитокины, антитела). Системы межклеточной коммуникации аутокринная паракринная эндокринная Аутокринная и паракринная регуляции обеспечиваются посредством различных соединений, которые секретируются клетками в межклеточное пространство, взаимодействуют с рецепторами своих же клеток (аутокринно А) или близлежащих соседних клеток (паракринно В) и оказывают регуляторный эффект. По этому механизму регуляторное действие оказывают: Факторы роста– регуляторные белки, выделяемые той же тканью, к которой они принадлежат (гепатоцитами, лимфоцитами), они взаимодействуют с рецепторами собственных клеток и регулируют рост и дифференцировку этих клеток (фактор роста эпидермиса, фактор роста тромбоцитов и др.). Цитокины – регуляторные белки, участвующие в иммунном ответе и контролирующие степень воспалительной реакции. Они обладают как аутокринным, так и паракринным действием. Лимфокины –цитокины, которые осуществляют передачу сигнала от одних клеток к другим. Это биологически активные молекулы, выделяемые всеми популяциями лимфоцитов и составляющие молекулярную основу воспалительной реакции и иммунного ответа. К ним относятся интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей РОЛЬ ГОРМОНОВ В СИСТЕМЕ РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЗМА (греч. ὁρμάω, hormao – двигаю, побуждаю, привожу в движение) – биологически активные вещества, вырабатываемые в организме специализированными клетками, тканями или органами (железами внутренней секреции, эндокринными железами) и осуществляющие регуляцию деятельности других органов и тканей, метаболических процессов и физиологических функций организма. В настоящее время науке известно более 100 вырабатываемых железами внутренней секреции веществ, для которых характерна гормональная активность и которые регулируют обменные процессы. o дистантность действия; o высокая биологическая активность; o высокая специфичность регулирующего действия; опосредованность действия через ферментные системы; высокая скорость метаболизма (они вырабатываются в ответ на o сигнал, выполняют функцию и тут же подвергаются инактивации); деятельность гормонов контролируется нервной системой. КЛЕТКИ-МИШЕНИ И КЛЕТОЧНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ ГОРМОНОВ. имеет рецепторы к данному гормону, основным компонентом рецептора является рецепторный белок, способный высоко избирательно распознавать и связывать гормон с образованием (по принципу комплементарности) гормон-рецепторного комплекса. Локализация рецепторов: / встроены в цитоплазматическую мембрану / «плавать» по мембране / в цитозоле / в ядре клетки. В соответствии с расположением рецептора к тем или иным гормонам выделяют / гормоны мембранного способа рецепции / цитозольного (внутриклеточного) способа рецепции |