«Кровавая» работа врачей, ученых и природы. Конкурс биомолтекст
 Скачать 1.14 Mb.
|
|
«Кровавая» работа врачей, ученых и природы Вячеслав Алексеев 11 сентября 2019 Статья на конкурс «био/мол/текст»: Никто из нас не застрахован от непредвиденных обстоятельств, когда судьбу может решить каждая минута. Например, в результате серьезной травмы, тяжелых родов или операций человек может потерять слишком много крови. Еще в античные времена люди поняли, что такие кровопотери можно компенсировать вливанием крови других людей, однако долгое время такие процедуры были безуспешны, зачастую ухудшали состояние и так тяжелого больного, а иногда даже приводили к смерти. Лишь с начала XX века переливания крови были поставлены на поток. Это произошло благодаря тому, что австрийский ученый Карл Ландштейнер понял, что кровь разных людей отличается по набору неких молекулярных меток, и чтобы переливания были успешны, эти молекулы у донора и реципиента должны быть совместимы. Что же это за метки и какие у них свойства? Почему кровь людей разная? Ведь неспроста же природа исхитрилась, создавая все это разнообразие. Каково современное состояние трансфузиологии, учения о переливании крови, и как человечество пришло к тому, что мы имеем сейчас в этой области? Давайте же разберемся в иммунологической гематологии и постараемся ответить на все эти вопросы. Конкурс «био/мол/текст»-2019 Биомолекула Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2019 Генеральный спонсор конкурса и партнер номинации «Сколтех» — Центр наук о жизни Сколтеха Спонсор конкурса — компания «Диаэм» : крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств. Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum «Книжный» спонсор конкурса — « Альпина нон-фикшн » У каждой клетки крови есть своеобразный молекулярный «паспорт» — набор меток ( антигенов ), показывающий, что собой представляет клетка и, главное, где она прописана. По тому, какие антигены содержатся на эритроцитах человека, определяют его группу крови . Каждый день, каждую минуту иммунная система проверяет все эти «паспорта»- антигены, и, если хоть у одной клетки набор некоторых, клинически важных, антигенов будет не совпадать с соответствующим набором у остальных клеток, принимаются соответствующие меры. Весь этот процесс очень сложен и регулируется десятками генов. Именно из-за наличия этой многоуровневой защиты долгое время переливания крови были настолько рискованными, что на них даже налагался запрет. Современные достижения учения о переливаниях крови построены буквально на костях сотен жертв медицины прошлого. Давайте же начнем свой рассказ с того, что проследим историю развития учения о переливаниях крови. Становление трансфузиологии Маленькие успехи и большие неудачи Люди с древнейших времен понимали, насколько важна кровь. Древние философы называли ее «вместилищем жизни», а древнегреческий врач Гиппократ, «отец медицины», считал, что кровь даже влияет на характер. Такого же мнения были и жители Древнего Рима, которые, в надежде стать сильными и смелыми, выпивали кровь умирающих гладиаторов. Античные, а затем и средневековые лекари пытались давать кровь своим пациентам внутрь или в качестве мази. Нам, «стоящим на плечах великанов», понятно, что это, разумеется, не помогало, а если и помогало, то исключительно из-за пресловутого эффекта плацебо , но тогда медицина еще не была настолько развита, чтобы врачи это осознавали. Самый абсурдный в этом плане случай произошел в конце XV века, когда напоить кровью пытались смертельно больного Папу Римского Иннокентия VIII . Когда Папа впал в кому, трем десятилетним мальчишкам пообещали дать по монетке в обмен на их кровь. Ребята, конечно же, согласились. После того, как им вскрыли вены, их кровь стали вливать понтифику через рот (рис. 1). Как и следовало ожидать, эта процедура не увенчалась успехом и привела к гибели всех трех мальчиков, а также самого Папы [1] Рисунок 1. Гравюра, изображающая «переливание крови» Папе Иннокентию VIII подпись age fotostock Проблему этого подхода люди поняли лишь в 1628 году, когда англичанин Уильям Гарвей описал замкнутую систему кровообращения. Открытие Гарвея было встречено огромной критикой ученых, придерживающихся консервативных взглядов, согласно которым кровь образуется в печени из пищи и движется по венам, слепо заканчивающимся в органах. Тем не менее открытие кровообращения Гарвеем ученые со временем все же признали [2] , [3] Поняв, что выпитая пациентом кровь не дает ровным счетом ничего, медики начали обдумывать, как бы ввести чужую кровь прямо в вены нуждающегося в ней человека. Первые эксперименты проводили на животных. Так, в 1657 году была проведена первая в истории внутривенная инъекция, когда известный английский медик, математик, физик, архитектор (на этом поприще он знаменит тем, что после пожара 1666 года перестроил весь центр Лондона) и просто хороший человек Кристофер Рен ввел алкоголь в кровоток собаки, и она, как и ожидал исследователь, опьянела [4] Спустя десятки лет тщетных и иногда даже неоправданно жестоких опытов над животными (тогда верили, что наука, как и красота, требует жертв), в 1666 году, когда Рен уже переквалифицировался в архитекторы, его соотечественник Ричард Ловер сделал первое успешное переливание крови от животного к животному. После того как маленькой собачке выпустили кровь, почти доведя ее до смерти, Ловер вскрыл артерию у большого мастифа и перелил от него часть крови той самой собачке. В результате обе собаки выжили. Этот опыт мгновенно стал «популярен», и именно с этого момента принято отсчитывать кровопролитную, во всех смыслах этого слова, историю трансфузиологии [5] Через год, летом 1667 года случилось первое успешное переливание крови от животного к человеку. Этим счастливчиком оказался 15-летний французский мальчик, который выпустил себе много крови из-за желания поправить свое здоровье. Ничем хорошим это, естественно, не кончилось: мальчик не только не излечился от прежних недугов, но и заработал новые из-за серьезной кровопотери (вот до чего может довести самолечение!). Когда доктор Жан-Батист Дени ознакомился с этим случаем, он вспомнил о недавних популярных опытах Ловера на собаках и решил зайти еще дальше — перелить кровь от овцы к человеку (переливания крови от животных к людям (рис. 2) теперь называют ксенотрансфузиями (xen (лат.) — «чужой»). Удивительно, но мальчик выжил. Удачно закончился и второй эксперимент доктора, когда тот переливал кровь строителю. Вероятнее всего, оба пациента выжили из-за того, что крови Дени перелил им не так много, чтобы это вызвало отторжение. Сейчас есть данные, что в принципе в очень небольших количествах кровь от некоторых животных (например свиней) переливать человеку можно. Однако это нерентабельно, так как в современных клиниках имеется достаточно человеческой донорской крови. Третья трансфузия прошла уже не так гладко, как хотелось бы. Не посчастливилось шведскому барону Густаву Бонде, которому медик сделал целых два переливания: почти сразу после второй трансфузии барон скончался. Трагический исход был и у четвертого случая. Тогда чудаковатый парижанин Антуан Моруа, который нагишом бродил по улицам и выкрикивал всякие неприличные вещи, был принужден Дени к прохождению переливания в целях поправить психику. После вливания крови теленка Моруа скончался (по одной из версий, он умер совсем не из-за неудачной трансфузии, а из-за того, что при загадочных обстоятельствах отравился мышьяком), а горе-врача обвинили в убийстве. После долгих тяжб врач чудом был оправдан (тем не менее он решил оставить врачебную практику), но было решено, что во Франции больше никогда не будут проводить переливания крови без одобрения вышестоящих органов. После еще нескольких неудачных процедур трансфузии и вовсе запретили [6] , [7] Рисунок 2. Переливание крови от ягненка к человеку. Гравюра 1705 года. Blood transfusion Носитель характера и молодости Выбор овец и телят в ходе тех опытов был отнюдь не случайным, и не был связан с удобством и доступностью крови скота. В качестве «доноров» крови в XVII веке использовали самых разных животных, при этом выбор «донора» в каждом случае осуществляли по довольно экстравагантным критериям. Считалось, что получение чужой крови меняет душу и наделяет реципиента теми чертами, которые донор проявлял в своей жизни. Поэтому врачи, проводившие такие эксперименты, стремились найти баланс между личностями донора и реципиента, чтобы создать человека с равномерными качествами. Так, если у пациента был бурный нрав, идеальным донором был кроткий ягненок. А если пациент наоборот был слишком застенчив, избиралась кровь более общительных существ, например, собак. В XVII веке неизвестный немецкий врач высказал предположение, что вливание «горячей и крепкой крови молодого человека» может стать источником молодости. Эту идею в 1924 году (уже спустя почти четверть века после открытия групп крови) подхватил и попытался осуществить советский врач, основатель первого в мире учреждения, посвященного переливанию крови (к слову, оно работает до сих пор), по совместительству один из важнейших идеологов социалистического режима — Александр Богданов (рис. 3). Он заложил основы современной трансфузиологии — правила подбора доноров, показания и противопоказания к трансфузии и т. д. Богданов начал вливать «молодую кровь» в свои вены и после каждого переливания утверждал, что его здоровье и мышление улучшаются [8] . Наивная попытка врача стать бессмертным закончилась тем, что на 11-м переливании он случайно влил себе несовместимую по неоткрытому тогда еще резус-фактору кровь, что повлекло за собой смерть из-за посттрансфузионного шока . Самое удивительное в этой истории то, что теория Богданова не слишком далека от истины. В 2018 году были опубликованы результаты исследования, согласно которым кровь молодых мышей, которую вводили старым, обостряла у грызунов мышление и память [9] Рисунок 3. Здание, в котором размещался институт в первые годы своего существования, — бывший особняк купца Игумнова на Якиманке, ныне — резиденция французского посла в Москве (слева). Справа — основатель института Александр Богданов (Малиновский). « Дом купца Игумнова г.Москва » и « Википедия » После оглушительного провала с чудаковатым парижанином, на защиту которого встал весь тогдашний научный мир, исследования возобновились лишь спустя более чем 100 лет. В 1795 году американский врач Филипп Синг Фисик провел первое в истории переливание крови от человека к человеку, но ото всех скрыл это, боясь ареста (рис. 4). Рисунок 4. Рисунок из британского медицинского труда 1873 года, показывающий процедуру переливания крови J. H. Aveling, `Immediate transfusion in England' Рисунок 5. Прибор Бланделла для переливания крови Blundell's blood transfusion apparatus, London, England, 1801–1900 А еще через несколько лет, в 1818 году, лондонский акушер Джеймс Бланделл впервые придал огласке переливание крови между двумя людьми, которое он провел, спасая рожениц от послеродовых кровотечений. Кроме того, Бланделл изобрел удобные инструменты для переливания крови (рис. 5) [10] Последующие годы процедура много раз повторялась и совершенствовалась, но так и не получила должного распространения — она оставалась слишком рискованной. Если на кону не стояла жизнь больного, медики не спешили браться за переливание. Некоторым оно спасало жизнь, у других же во время процедуры или сразу после резко повышалась температура, появлялась желтуха и начиналась тяжелая лихорадка. С чем это было связано, объяснить никто не мог. Объяснение этих загадочных реакций людей на трансфузии появилось совершенно неожиданно... Карл Ландштейнер: революционер в трансфузиологии Многие годы спустя, в 1900 году, работая на кафедре патологической анатомии Венского университета, австрийский ученый Карл Ландштейнер (рис. 6) внезапно столкнулся с любопытным феноменом. Он заметил, что сыворотка крови (плазма, лишенная фибриногена — главного фактора свертывания) одних людей при добавлении эритроцитов других, часто (но не всегда), вызывала их слипание. Карл Ландштейнер знаменит не только своими исследованиями крови. Кроме этого, он, в частности, открыл вирус полиомиелита, вакцина от которого сегодня даже входит в «Национальный календарь профилактических прививок». Подробнее о биографии знаменитого ученого можно прочитать в статье « Тема песни для Цоя: Карл Ландштейнер » на «Биомолекуле» [56] Рисунок 6. Карл Ландштейнер, первооткрыватель групп крови и вируса полиомиелита, в своей лаборатории « Нобелевские лауреаты: Карл Ландштейнер. “Кровавая” премия » Ученый заинтересовался и решил провести более широкую серию опытов. Взяв кровь у себя и пяти своих коллег, он отделил сыворотку от эритроцитов и взялся смешивать полученные образцы. Проанализировав их реакции между собой и применив познания в комбинаторике, Ландштейнер заключил, что в сыворотке могут находиться антитела двух видов (α и β), которые он назвал агглютининами . При смешении крови и сыворотки разных людей антитела связываются с распознаваемыми антигенами на поверхности эритроцитов, склеивая красные клетки друг с другом. Эти антигены ученый назвал агглютиногенами и выделил тоже два их вида — A и B. В норме реакции слипания эритроцитов (агглютинации, лат. agglutinatio — приклеивание) в крови не происходит. Вливание же человеку крови несовместимой группы ведет к тому, что агглютинины распознают «чужие» антигены на эритроцитах и начинают избавляться от этих клеток, склеивая, а затем и разрушая их. Это ведет к так называемому посттрансфузионному шоку , который проявляется в виде гемолитической анемии , почечной недостаточности и может даже привести к смерти. Просуммировав все это, ученый сформулировал главное правило трансфузиологии: «В организме антиген группы крови и антитела к нему никогда не сосуществуют, причем в плазме всегда находятся антитела к отсутствующим на эритроцитах антигенам» (рис. 7) [11] Рисунок 7. Главное правило трансфузиологии: антитела в плазме и соответствующие им антигены на эритроцитах никогда не встречаются вместе в организме. Так, например, у людей группы крови A на эритроцитах есть только антигены A, а в плазме — только антитела β. « Организменный уровень организации генетической информации. Взаимодействие генов » Уже намного позже, в 1938 году, была описана редкая смертельная болезнь, при которой это правило нарушается, и в крови человека встречаются одновременно антигены и антитела к ним, — аутоиммунная гемолитическая анемия (Autoimmune hemolytic anemia, AIHA). Антитела против себя При аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA) у человека возникают те же самые симптомы, что и при неудачных трансфузиях: гемолиз, желтуха из-за повышения в организме уровня билирубина (продукта распада гемоглобина), почечная недостаточность, гипертония и обмороки. Впервые с этой болезнью (которую тогда назвали индуцированной кровью желтухой) столкнулись в 1871 году, но далеко не сразу поняли, в чем дело. Об аутоиммунном характере этой желтухи первым заговорил Карл Ландштейнер, а в 1938 году предположение подтвердили. Причины AIHA изучены не полностью. Предположительно, она возникает, когда в эритроциты встраиваются инфекционные антигены, неудачно пытаясь замаскироваться под человеческие, либо же когда человеческий антиген почему-то изменил свою структуру. Причинами этого могут быть онкологические заболевания, влияние некоторых лекарств (например пенициллина) или ядов, инфекций (например ВИЧ) или других аутоиммунных заболеваний (так, хорошо изучена связь AIHA и системной красной волчанки [57] ). Лечение AIHA разработано уже в наши дни и зависит от причины. Оно может включать применение кортикостероидов , внутривенных иммуноглобулинов , иммуносупрессантов , удаление селезенки (производящей антитела), также требуется отказ от гемотрансфузий, отмена некоторых препаратов и прочее [12] Ландштейнер в 1900 году открыл первые три группы крови — A, В и С. Группу С потом переименуют в 0, так как она связана с отсутствием антигенов на эритроцитах. Через два года коллеги Ландштейнера Альфред де Кастелло и Адриано Стурли описали четвертую группу крови как «не имеющую типа» — AB (потом оказалось, что у людей с этой группой крови на эритроцитах есть как антиген A, так и антиген B). Эту групповую систему, первую из всех открытых, стали впоследствии называть AB0 — по названиям соответствующих антигенов. В странах СНГ принято эти группы крови нумеровать римскими цифрами — так, 0 группа крови у нас называется I, A — II, B — III и AB — IV [13] За свои открытия Ландштейнер получил в 1930 году Нобелевскую премию. Открытие Ландштейнера было настолько тепло воспринято, что все запреты из прошлых веков сразу сняли, выведя трансфузии «на поток» — подбор донора по их совместимости позволил значительно снизить число осложнений при переливании. Открытие Ландштейнера имеет настолько большое значение для медицины, что день рождения ученого, 14 июня, даже решено было отмечать как Всемирный день донора. ...в этот день мы выражаем благодарность людям, которые добровольно и безвозмездно сдают кровь, необходимую для спасения человеческих жизней, и повышаем осведомленность о необходимости регулярного донорства крови для того, чтобы обеспечить всем лицам и сообществам своевременный доступ к приемлемым по стоимости поставкам безопасной крови и продуктов крови гарантированного качества, что является неотъемлемой частью всеобщего охвата услугами здравоохранения и одним из ключевых компонентов эффективных систем здравоохранения. ВОЗ о Всемирном дне донора крови [14] Карл Ландштейнер не остановил на этом изучение крови. В течение следующих пятидесяти лет он плотно исследовал молекулярный состав крови, открыв в ходе этих опытов множество других систем групп крови. Эти системы не так часто сегодня используются в практике и поэтому малоизвестны для широкой аудитории. Всего их существует более 30, и в дальнейшем мы остановимся на них подробнее. Ученый планировал ввести результаты своих исследований в криминалистику в целях использования различных антигенов крови в качестве «молекулярных отпечатков пальцев». Даже после открытия групповой системы AB0 довольно часто случались необъяснимые реакции на переливания крови. Так, в 1939 году американский врач-гематолог русского происхождения Филипп Левин и его коллега Руфус Стетсон столкнулись с довольно интересной пациенткой. Мало того, что у нее наблюдалась необъяснимая реакция на переливание крови той же группы, выражающаяся в агглютинации эритроцитов, так еще и у ее новорожденного ребенка были симптомы, которые приписывались так называемому неонатальному эритробластозу, — его клетки крови агглютинировали и распадались, а цвет его кожи был болезненно желтым. Взяв у этой пациентки кровь на анализ, доктора выяснили, что ее кровь несовместима с кровью примерно 80% людей той же группы. Тогда этот случай (как и еще несколько подобных) перешел в ранг «загадок медицины» [15] Разгадка же произошла всего через год, когда в 1940 году уже знакомый нам Карл Ландштейнер и его коллега доктор Александр Винер в ходе исследований «молекулярных отпечатков пальцев» выявили сыворотку, которая вызывает агглютинацию при сливании примерно с 85% различных эритроцитов человека. Эта сыворотка была получена путем иммунизации кроликов с эритроцитами макаки резуса. Антиген, вызвавший иммунизацию, назвали |