Курсовая работа По теме производства лекарственных препаратов
 Скачать 373.1 Kb.
|
|
Курсовая работа По теме ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ФОРМЕ ГЕЛЕЙ Введение Ге́ли (ед.ч. гель, от лат. gelo — «застываю») — дисперсные системы, характеризуются структурой, придающей им механические свойства твёрдых тел. Гель — это когерентная система, состоящая из как минимум двух компонентов, как минимум один из которых непрерывно простирается в растворителе. Гели образуются при коагуляции и последующей коалесценции золей. При высушивании гели необратимо разрушаются. Актуальность использования гелей неизмеримо возросла в последние десятилетия. Это обусловлено тем, что и сегодня мы являемся свидетелями терапевтических неудач и ятрогенных осложнений. Достаточно упомянуть о «талидомидовой трагедии» и появлении новой нозологической формы, впоследствии получившей название «лекарственная болезнь». По данным ВОЗ, 3,7 – 7,5% госпитализированных составляют больные с лекарственными осложнениями. В то же время, в связи с возросшей продолжительностью жизни людей, потенциально увеличивается число пациентов с сочетанной патологией, требующей одновременного назначения многих лекарственных средств. Достижение эффективной и безвредной комбинации синтетических препаратов очень сложно, да ещё такое лечение сопровождается побочными реакциями и осложнениями. В чем преимущества гелей? Они легко и быстро усваиваются; можно употреблять как непосредственно перед тренировкой или соревнованиями, не боясь, что что-то будет булькать в животе или колоть печень, так и во время занятий спортом. Легко помещаются в небольшой карман. Не замерзают в холодную погоду и не плавятся на солнце; не промокают.Также преимуществом гелей является их низкая токсичность, возможность длительного применения без существенных побочных явлений и многогранность фармакологических свойств, позволяющих безопасно воздействовать одновременно на многие системы организма. Сложный комплекс веществ, дозированных в гелях, благотворно действует на организм в целом … В комплексном лечении травм и заболеваний опорно-двигательного аппарата, а также для их профилактики широко используются различные гели. Возникающие при травмах отеки и боль являются следствием поражения мелких сосудов, гипоксии тканей и увеличения проницаемости капилляров. При этом ухудшается кровообращение (нарушен, как правило, кровоток и питание тканей и соответственно регенерация (заживление) тканей). Применение гелей направлено на анальгезию (обезболивание); уменьшение раздражения тканей и снятие воспаления; ускорение резорбции , уменьшение отека и гематомы ; улучшение микроциркуляции (кровотока); стимуляцию регенерации тканей (тканевого роста). Практически все спортивные гели обладают, в большей или меньшей степени, обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Их принято делить на разогревающие (гиперемирующие) и охлаждающие гели. 1. Гели. Общие сведения Гель – мягкая лекарственная форма вязкой консистенции, способная сохранять форму и обладающая упругостью и пластичностью. По типу дисперсных систем различают гидрофильные и гидрофобные гели. Согласно ГФУ: гели – мягкие лекарственные средства для местного применения, которые представляют собой одно-, двух- или многофазовые дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. При этом гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсионных систем: суспензий или эмульсий; такие гели могут назваться соответственно суспензионными гелями или эмульгелями. Гидрофобные гели (олеогели) приготовлены на основах, которые состоят из гидрофобного растворителя (вазелиновое, растительное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэтилен низкомолекулярный, кремния диоксид коллоидный, алюминиевое или цинковое мыло). Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, которые состоят из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, пропиленгликоль, этанол, изопропанол) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант и др.). Гели получают путем суспендирования в воде порошка полимера (являющегося по химической структуре кислотой) и добавлением очень небольшого количества (по сравнению с объёмом воды) нейтрализующего агента (щёлочь, сода, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, аммиак, триэтаноламин и пр.). При перемешивании массы (300-500 об/мин.) смесь загустевает с образованием вязкого геля. Вязкость обычно измеряют в Пуазах (Пз) или сантиПуазах (сПз). Для гелей характерно восстановление гелевой структуры после ее разрушения, так называемой петли гистерезиса. В настоящее время идёт активное изучение свойств гелевых полимеров (российских – Ареспол, мАРС; бельгийских – Ultrez 10; немецких – Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 2020 и Carbopol 2001) с целью внедрения в фармацевтическую практику множества мягких лекарственных форм на гелевой основе. Разогревающие гели Разогревающие гели, за счет входящих в них веществ (например, пчелиный и змеиные яды, которые повышают проницаемость капилляров; экстракт перца; более слабым разогревающим эффектом обладают гели, в состав которых входит метилсалицилат), локально увеличивают кровенаполнение (гиперемия ) ткани, и как следствие увеличивают теплообмен. Непосредственно после получения травмы разогревающие гели применять нельзя, т.к. сразу же после повреждения ткани нужно охлаждать, а не разогревать. Разогревающие гели применяют в ребиалитационный период, спустя несколько дней после острой травмы (в зависимости от тяжести), при таких заболеваниях, как миозит , радикулит , неврит , бурсит , люмбаго , бронхит. А так же при хронических заболеваниях связок, сухожилий и суставов. Разогревающие (гиперемирующие) гели применяют для профилактики травм. Лучше всего они помогают при значительной физической нагрузке, когда опорно-двигательному аппарату предстоит длительная и сложная работа. Например, соревнования или просто занятия в спортивном зале. Многие спортсмены прекрасно знают, как сильно болят мышцы после тренировки. Чтобы предотвратить это, нужно не только хорошо разминаться, но и втирать в мышцы массажными движениями разогревающие гели. А еще лучше провести предтренировочный массаж с гиперемирующей мазью. Учитывая тонкости применения данных средств, возможные аллергические и другие реакции, перед их использованием необходимо изучить аннотацию. И всегда перед основным нанесением нового для вас разогревающего геля следует провести кожный тест: нанести немного средства на локтевой сгиб или в область подколенной ямки. В тоже время не стоит злоупотреблять профилактическим использованием гелей, в состав которых входят нестероидные противовоспалительные средства (метилсалицилат, ибупрофен и др., подробней см. ниже). Доктор Маккей в своей статье "Использование противовоспалительных препаратов здоровыми спортсменами - нет боли, нет результата?" сообщает, что использование этих препаратов в тренировочный период значительно замедляет процесс регенерации мышечной ткани и гипертрофии мышц (Mackey A. L., 2007). Охлаждающие гели Охлаждающие гели не обладают таким раздражающим эффектом, как гиперемирующие, поэтому их можно применять сразу после получения травмы. Охлаждающие гели, за счет входящих в их состав анальгетиков, антикоагулянтов, ментола, эфирных масел, иногда спирта, обезболивают и успокаивают место повреждения. При свежих травмах гель нельзя втирать, чтобы не вызывать гиперемию тканей. Следует просто нанести средство на кожу и ждать, пока оно впитается. Для этого лучше подходят средства в форме геля, которые обладают лучшей всасывающей способностью и охлаждающим действием. При хронических заболеваниях (бурсит, тендовагинит и др.) применяются препараты противовоспалительного действия, в состав которых входят йод и другие ингредиенты. При всем огромном спектре спортивных гелей их действие основано на достаточно небольшом количестве входящих в их состав активных веществ. Для более осознаного выбора спортивных гелей необходимо представлять механизм действия их активных компонентов: метилсалицилат [метиловый эфир салициловой кислоты] - наиболее часто использующееся вещество в спортивных гелях. Является производным салициловой кислоты, больше известной как аспирин. Как и все салицилаты, обладает противовоспалительным и болеутоляющим действием, механизм которого связан с необратимым угнетением работы циклооксигеназы - ключевого фермента синтеза простагландинов, веществ являющихся сигнальными молекулами в процессах воспаления. Другими словами выключение работы (ингиборование) циклооксигеназы приводит к прекращению синтеза веществ, которые запускают процессы воспаления. кетопрофен [2-(3-бензоил-фенил)пропионовая кислота] - производное пропионовой киcлоты (арилкарбоксиловой кислоты). Воздействуя на циклооксигеназное и липооксигеназное звено метаболизма арахидоновой киcлоты, кетопрофен ингибирует синтез простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Т.е. механизм действия точно такой же, как и салицилатов (соответственно и метилсалицилата) - ингибирование синтеза простагландинов, ключевых медиаторов воспаления. ибупрофен [2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота] - также производное пропионовой киcлоты (арилкарбоксиловой кислоты). Обладая схожей природой, ибупрофен также является ингибитором циклооксигеназного пути синтеза простагландинов. индометацин [1-(пара-хлорбензоил)-5 -метокси-2-метилиндол-3 уксусная кислота] - является специфическим, обратимым ингибитором циклооксигеназы (салицилаты ингибируют необратимо). диклофенак [натриевая соль 2-{(2,6 Дихлорфенил)амино}бензолуксусной кислоты] - механизм действия все тот же: ингибирует циклооксигеназу, в результате чего блокируются реакции арахидонового каскада и нарушается синтез ПГE2, ПГF2альфа, тромбоксана A2, простациклина, лейкотриенов и выброс лизосомальных ферментов; подавляет агрегацию тромбоцитов. При ревматизме и болезни Бехтерева эквивалентен преднизолону и индометацину. Итак, рассмотрев, казалось бы 5 разных веществ, входящих в состав спортивных гелей, мы видим, что механизм их действия один и тот же - ингибирование циклооксигеназы. Вероятно они отличаются по эффективности ингибирования. Но информации об этом мало. Известно, что только салицилаты необратимо ингибируют циклооксигеназу, в то время как такие ингибиторы, как индометацин, напроксен, вольтарен, бруфен, бутадион, анальгин, ряд производных циклопентанона, флубипрофен, диклофенак, мефенамовая и меклофенамовая кислота, пироксикам, сулиндак ведут себя по отношению к циклооксигеназе как обратимые ингибиторы. То есть с падением концентрации обратимого ингибитора активность циклооксигеназы возвращается к исходным показателям. Также сообщается, что диклофенак превосходит салицилаты, бутадион и ибупрофен по противовоспалительной активности. Имеются данные о большей выраженности клинического эффекта и лучшей переносимости диклофенака по сравнению с индометацином. Также в состав спортивных гелей входят активые вещества, обладающие другими фармакологическими свойствами: пчелиный яд - апитоксин (от лат. apis — пчела и греч. toxikón — яд), секрет, выделяемый нитевидной железой жалящего аппарата рабочей пчелы. Химический состав точно не установлен. Пчелиный яд содержит биологически активный белок (мелиттин), ферменты (гиалуронидазу, лецитиназу А), свободные аминокислоты, гистамин, муравьиную и др. кислоты, жиры, стероидоподобные вещества, летучие масла, некоторые микроэлементы. К действующим веществам пчелиного яда относят гликозид гистамина, липиды и вещества, близкие к сапонинам животного происхождения. Спект действия очень широк. Меллитин оказывает определенное антибактериальное действие. В концентрации 0,3 мкг/мл он повышает устойчивость белков к тепловой денатурации и уменьшает степень выраженности воспалительной реакции за счет стабилизации лизосомальных мембран. Доза меллитина, обеспечивающая этот эффект, может быть в 100–10 000 раз ниже, чем при использовании других веществ (кортикостероидов и НПВП), оказывающих мембраностабилизирующее действие на лизосомы. Гиалуронидаза - расщепляет основной компонент межуточного вещества соединительной ткани - гиалуроновую кислоту (мукополисахарид, в состав которого входят ацетилглюкозамин и глюкуроновая кислота, является цементирующим веществом соединительной ткани), уменьшает ее вязкость, повышает тканевую и сосудистую проницаемость, облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах; уменьшает отечность ткани, размягчает и уплощает рубцы, увеличивает объем движений в суставах, уменьшает контрактуры и предупреждает их формирование. Пчелиный яд вызывает доказуемое повышение температуры кожи. Продолжающееся длительное время повышение температуры основывается на расширении капиллярных сосудов. Вызванное этим глубокое проникающее кровообращение ведет к лучшему снабжению тканей кислородом и ускоряет тем самым распад вызывающих боль продуктов обмена веществ. змеиный яд - обладает эффектами, сходными с действием пчелиного яда. экстракты перца, горчицы - оказывают раздражающее действие на кожу, увеличивая местный кровоток, тем самым увеличивая температуру обработанного участка кожи. ментол [2-изопропил-5-метилциклогексанол-1] - при втирании в кожу и нанесении на слизистые оболочки ментол вызывает раздражение нервных окончаний, сопровождающееся ощущением холода, легкого жжения и покалывания, оказывает легкое местное обезболивающее действие, главным образом за счет отвлекающего влияния; обладает также слабыми антисептическими свойствами. Болеутоляющее свойство ментола главным образом обусловлено раздражением рецепторов кожи и действует на уровне центральной нервной системы - сигналы от раздраженных рецепторов начинают подавлять и преоблатать над болевыми сигналами. камфара (камфора) [1,7,7-триметилбицикло-[1,2,2]-гептанон-2], кетон терпенового ряда - лекарственное вещество, относящееся к группе стимуляторов нервной деятельности. При наружном применении препараты кафары — камфорное масло, камфорная мазь, камфорный спирт — оказывают раздражающее, отвлекающее (болеутоляющее) и отчасти антисептическое действие. Далее приведен перечень спортивных гелей с их описанием и составом действующих веществ. Названия выстроенны в алфавитном порядке. Гидрофобные гели Гель (лекарственная форма) — мягкая лекарственная форма вязкой консистенции, способная сохранять форму и обладающая упругостью и пластичностью. По типу дисперсных систем различают гидрофильные и гидрофобные гели. Гели получают путем суспендирования в воде порошка полимера (являющегося по химической структуре кислотой) и добавлением очень небольшого количества (по сравнению с объёмом воды) нейтрализующего агента (щёлочь, сода, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, аммиак, триэтаноламин и пр.). При перемешивании массы (300—500 об./мин.) смесь загустевает с образованием вязкого геля. Вязкость обычно измеряют в Пуазах (Пз) или сантиПуазах (сПз). Для гелей характерно восстановление гелевой структуры после ее разрушения, т. н. петли гистерезиса.По сравнению с мазями, гели являются крайне перспективной лекарственной формой, так как имеют pH близкий к pH кожи, быстро изготавливаются, не закупоривают поры кожи, быстро и равномерно распределяются, в гели можно ввести гидрофильные лекарственные вещества, можно изготовить суспензионные гели (например, гель с серой).В настоящее время идёт активное изучение свойств гелевых полимеров (российских — Ареспол, мАРС; бельгийских — Ultrez 10; немецких — Carbopol 940, Carbopol 941, Carbopol 2020 и Carbopol 2001) с целью внедрения в фармацевтическую практику множества мягких лекарственных форм на гелевой основе. гель 2. Физико-химические свойства гелей В коллоидной химии гели – дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой, в которых частицы дисперсной фазы образуют пространственную структурную сетку. Представляют собой твердообразные ("студенистые") тела, способные сохранять форму, обладающие упругостью (эластичностью) и пластичностью. Типичные гели имеют коагуляционную структуру, т.е. частицы дисперсной фазы соединены в местах контакта силами межмолллекулярного взаимодействия непосредственно или через тонкую прослойку дисперсионной среды. Для них характерна тиксотропия, т.е. способность в изотермических условиях самопроизвольно восстанавливать свою структуру после механического разрушения. Такие гели образуются, например, при коагуляции золей (коагели), понижении температурыры или концентрировании мицеллярных растворов мыл, выделении новой дисперсной фазы из пересыщенных растворов (лиогели). Гели могут возникать в виде рыхлых осадков либо образуют структурную сетку во всем объеме первоначально жидкой системы без нарушения ее макрооднородности. Гели с водной дисперсионной средой называются гидрогелями, с углеводородной-органогелями. Гелеобразование (желатинирование, застудневание) возможно при содержании дисперсной фазы в системе в количестве всего лишь нескокльких %, иногда – долей %. Чем более анизометричны частицы и менее лиофильна их поверхность по отношению к дисперсионной среде, тем меньше содержание дисперсной фазы, при котором система теряет текучесть. Распад структуры геля и переход системы в текучее состояние называется пептизацией. Этот процесс происходит при введении лиофилизующих веществ или при повышении температуры. В так называемых мезоморфных гелях структурную сетку образует жидкокристаллическая фаза (мезофаза). Такие гели возникают из растворов дифильных блоксополимеров в термодинамически "плохих" растворителях по отношению к одному из блоков сополимера. Мезоморфная фаза обычно представляет собой мицеллоподобные пластинчатые или цилиндрические ассоциаты из тех блоков, которые менее растворимы в данном растворителе; мезоморфные гели образуются и в концентрированных растворах мылоподобных ПАВ. гель технология загуститель лекарственное Системы, по свойствам подобные гелям, но не обладающие тиксотропией (так называемые псевдогели), образуются при фазовом расслоении растворов полимеров, коагуляции и неполной коалесценции каучуковых латексов и эмульсий некоторых высоковязких нефтепродуктов, жиров, биогенных веществ. Свойствами гелей обладают пены, стабилизованные высокомолекулярные ПАВ, и высококонцентрированные (спумоидные) эмульсии. Большинство гелей термодинамически неустойчиво; при старении вследствие изотермические переконденсации или рекристаллизации обратимая по отношению к механическому воздействию коагуляционная структура перерождается в необратимую конденсационно-кристаллизационную. Кроме того, многие гели подвержены синерезису -сокращению объема с выделением жидкой фазы в результате самопроизвольного уплотнения структурной сетки. Удалением из лиогелей жидкой среды можно получить тонкопористые тела – аэрогели, или ксерогели, в которых слабые коагуляционные контакты между частицами превратились в результате сушки в прочные адгезионные или фазовые (когезионные) контакты. Таковы, например, алюмогель и силикагель – сорбенты, получаемые обезвоживанием гидрогелей соответственно гидроксида алюминия и кремниевых кислот. В химии и технологии полимеров гели – неплавкие и нерастворимые продукты поликонденсации или полимеризации. Момент времени, когда реакционная смесь теряет текучесть вследствие сшивки растущих полимерных цепей, наз. точкой гелеобразования или гель – точкой. Гелями называют также набухшие в растворителях сшитые линейные полимеры и растворы полимеров, потерявшие текучесть вследствие возникновения пространственно-молекулярной сетки, стабилизированные химической или водородной связями либо в результате межмолекулярного взаимодействия. Таковы, например, набухшие в водной среде ионообменные смолы; пространственно-сшитые декстраны (сефадексы) и полиакриламиды, используемые в гельпроникающей хроматографии; набухшие в жидких углеводородах сополимеры стирола и дивинилбензола, а также резины на основе натурального и некоторых синтетических каучуков; гидрогели желатины, агара, поливинилового спирта; органогели некоторых эфиров целлюлозы, акрилонитрила. |