КР159. Легочная гипертензия, в том числе хроническаятромбоэмболическая легочная гипертензия
 Скачать 1.67 Mb.
|
|
ЕОК нет (УДД5 УУРС) Приверженность терапии Пациенты с ЛАГ III-IV ФК (ВОЗ) обычно нуждаются в приеме большого количества препаратов. Кроме того, побочные эффекты лекарственной терапии, снижение памяти у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью могут влиять на их комплаентность. Кроме того, существенное негативное влияние может иметь коррекция объема и характера терапии как самими пациентами, так и другими врачами, не имеющими опыта ведения пациентов с ЛАГ. Разъяснение целей терапии, механизма действия основных групп лекарственных средств, возможных побочных эффектов непосредственно пациенту может существенно увеличить приверженность терапии. Путешествия Исследования с применением симуляции полета для определения потребности в кислородотерапии во время продолжительных авиаперелетов у пациентов с ЛАГ отсутствуют. Известный физиологический эффект гипоксии предполагает, что применение кислорода во время полета следует предусмотреть для пациентов III и IV ФК ВОЗ и при давлении кислорода в артериальной крови 8 кПа (60 мм рт. ст.) в покое [6, 116]. Скорость потока 2 л/мин поднимает давление кислорода во вдыхаемом воздухе до его содержания при дыхании на уровне моря. Аналогично следует избегать пребывания в высокогорье > 1500–2000 м без кислородной поддержки. Пациентам рекомендуется путешествовать с письменной информацией о ЛАГ и контактной информацией о центре ЛГ, находящемся поблизости к месту путешествия. Рекомендуется проводить ингаляторное введение кислорода при авиаперелетах пациентам III–IV функционального класса с напряжением кислорода в артериальной крови <8 кПа (60 мм рт. ст.) для профилактики развития осложнений [6, 116]. ЕОК IIaC (УДД5 УУРС) 3.2 Медикаментозное лечение Выделяют два компонента лекарственной терапии у пациентов с ЛАГ: поддерживающая терапия (антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К), диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотерапия) и специфическая терапия, включающая блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БКК), антигипертензивные средства для лечения легочной артериальной гипертензии ( C02KX, бозентан**, мацитентан**, амбризентан**) ингаляционный илопрост, фосфодиэстеразы ингибиторы (ИФДЭ-5), риоцигуат** и селексипаг [6, 146, 147]. 3.2.1 Поддерживающая терапия Влияние базовой терапии ЛАГ на выживаемость пациентов менее изучено в связи с отсутствием РКИ. Тем не менее, в повседневной практике врача хорошо известно влияние диуретиков на симптомы правожелудочковой сердечной недостаточности, эффективность применения кислородотерапии при сопутствующей патологии легких или интеркуррентных заболеваниях. Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов Обоснованием для назначения пероральной антикоагулянтной терапии послужило выявление при исследовании аутопсийного материала пациентов с ИЛАГ организованных тромбов мелких артерий в 56–57% случаев [148, 149]. В ряде одноцентровых нерандомизированных неконтролируемых обсервационных исследований продемонстрировано увеличение выживаемости среди пациентов ИЛАГ, получающих антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) (НАК) [150, 151]. Однако в дальнейшем целесообразность широкого назначения НАК для перорального приема пациентам с ЛАГ стала вызывать сомнения ввиду отсутствия РКИ с включением пациентов различных нозологических форм ЛАГ. Данные, полученные из регистров ЛАГ (REVEAL, COMPERA), также не дали однозначного ответа о влиянии НАК на выживаемость у пациентов с ЛАГ; более того, применение НАК у пациентов с ассоциированной ЛАГ (в частности, с системной склеродермией) сопровождалось увеличением риска летальности на фоне более частых кровотечений [150, 151, 152, 153, 154]. У пациентов с ВПС и портопульмональной гипертензией за счет нарушения синтеза/деградации факторов свертывания, а также вследствие тромбоцитопении и тромбастении часто регистрируется гипокоагуляция. Кроме того, у пациентов с циррозом печени источником кровотечения могут быть расширенные вены пищевода, геморроидальные вены, а у пациентов с ЛАГ на фоне ВПС – расширенные бронхиальные артерии. Более того, рутинное назначение НАК у пациентов с синдромом Эйзенменгера не оказывало существенного влияния на их выживаемость [155]. В целом, назначение НАК у пациентов с ЛАГ может рассматриваться только при наличии документированных артериальных или венозных тромбозов, фибрилляции/трепетания предсердий, правожелудочковой сердечной недостаточности [6 , 116, 156]. Эффективность и безопасность совместного назначения пероральных НАК у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ, изучены мало. Рекомендована терапия антикоагулянтами непрямыми (антагонистами витамина К) пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом препаратов для лечения ожирения центрального действия, для профилактики тромбозов и тромбоэмболий [6, 116, 148–156]. ЕОК IIbC (УДД3 УУРВ) Рекомендовано рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) пациентам с ЛАГ, ассоциированной с СЗСТ, в индивидуальном порядке при наличии склонности к тромбофилии [6, 116, 150–154]. EОК IIbC (УДД3 УУРВ) Не рекомендуется рутинное назначение антикоагулянтов непрямых (антагонистов витамина К) и прямых антикоагулянтов для перорального приема антикоагулянтов пациентам с ЛАГ, ассоциированной с портальной гипертензией и ВИЧ-инфекцией [6, 116, 156]. ЕОК IIIC (УДД 3 УУРА) Среди всех нозологий ЛАГ именно у пациентов с синдромом Эйзенменгера наиболее часто обсуждается целесообразность назначения ингибиторов агрегации тромбоцитов. Причиной тому являются эритроцитоз с высоким уровнем гематокрита и цереброваскулярные события, которые встречаются в 14% случаев и носят мультифакториальный характер. По результатам ретроспективного анализа N. Ammash с соавторами (1996) показано, что выраженность вторичного эритроцитоза не являлась фактором риска острого нарушения мозгового кровообращения и транзиторных ишемических событий, тогда как микроцитоз, обусловленный железодефицитным состоянием на фоне повторных флеботомий в анамнезе, служит независимым предиктором развития цереброваскулярных событий, наряду с такими традиционными факторами риска, как артериальная гипертензия и фибрилляция предсердий [155, 157]. Несмотря на отсутствие РКИ, терапия ингибиторами агрегации тромбоцитов пациентам с ЛАГ не рекомендуется в качестве патогенетической, но может применяться при наличии показаний для лечения сопутствующей патологии. Диуретики РКИ по применению диуретиков при ЛАГ отсутствуют, однако клинический опыт показывает отчетливое улучшение симптоматики при использовании петлевых диуретиков у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Выбор, комбинация диуретиков, дозирование и способ введения регулируются врачом, ведущим пациентов с ЛАГ. При использовании диуретиков важно мониторировать уровень системного АД, уровень электролитов, креатинина, мочевины крови и гематокрит, чтобы избежать гипокалиемии, гемоконцентрации и преренальной недостаточности, возникающей при снижении внутрисосудистого объема крови. Недопустима тактика форсированного диуреза. В условиях выраженной системной гипотензии и анасарки целесообразно микроструйное введение фуросемида** под контролем системного АД, центрального венозного давления и почасового диуреза. При наличии показаний может обсуждаться поддержка катехоламинами под контролем гемодинамики в условиях реанимационного отделения. Целесообразно сочетание петлевых диуретиков (фуросемид**, торасемид**) с антагонистами альдостерона (спиронолактон**, эплеренон), а при выраженном застое – с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) . Рекомендована терапия петлевыми диуретиками пациентам с ЛГ для коррекции клинических проявлений отечного синдрома [6, 116]. ЕОК IC (УДД5 УУРС) Ингаляторное введение кислорода Известно, что вдыхание кислорода ведет к снижению ЛСС у пациентов с ЛАГ, однако РКИ, подтверждающие благотворный эффект длительного использования кислорода, отсутствуют . У пациентов с синдромом Эйзенменгера длительные ингаляции кислорода не меняют естественное течение ЛАГ. Существенный вклад в гипоксемию может вносить сопутствующая патология легких, адекватное лечение которой в сочетании с кислородотерапией благоприятно влияет на течение и переносимость физических нагрузок у пациентов с ЛАГ. Рекомендуется проводить ингаляторное введение кислорода пациентам с ЛАГ при стойком снижении парциального давления кислорода в крови менее 8 кПа (менее 60 мм рт. ст.) или при насыщении крови кислородом <91% по данным пульсоксиметрии [6, 116]. ЕОК IC (УДД5 УУРС) Сердечные гликозиды и другие сердечно-сосудистые препараты Рекомендуется назначение дигоксина** пациентам с ЛГ для контроля частоты сердечных сокращений при фибрилляции предсердий [6, 116, 158]. ЕОК IB (УДД5 УУРС Рекомендуется назначение адрено- и допамин-стимуляторов и прочих кардиотонических препаратов (добутамин**/допамин**/норэпинефрин**) у пациентов с декомпенсацией ЛАГ или терминальной стадией ЛАГ в качестве симптоматического средства для улучшения сократительной способности правого желудочка и поддержания адекватного перфузионного давления [6, 159, 160]. ЕОК IB (УДД5 УУРС) Убедительные данные о пользе и безопасности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов или ивабрадина** у пациентов с ЛАГ отсутствуют. Возможно назначение вышеперечисленных классов препаратов по показаниям при наличии сопутствующей патологии, с соотнесением возможной пользы и потенциальных рисков снижения сердечного выброса, развития системной гипотензии и брадикардии. Не рекомендуется назначать пациентам с ЛАГ ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы или ивабрадин** для лечения ЛАГ [6]. ЕОК IIIC (УДД5 УУРС) Анемия и железодефицитное состояние Дефицит железа регистрируется у 43% пациентов с ИЛАГ, 46% пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системной склеродермией, и у 56% пациентов с синдромом Эйзенменгера [161]. Показано, что дефицит железа может привести к ухудшению переносимости физических нагрузок и, вероятно, повышению смертности независимо от тяжести анемии. Рекомендуется проводить коррекцию дефицита железа и лечение анемии у пациентов с ЛГ для профилактики прогрессирования заболевания [6, 116, 161]. ЕОК IIbC (УДД5 УУРС) Нарушения ритма У пациентов с ЛАГ преобладают суправентрикулярные тахикардии и фибрилляция предсердий [162]. Появление фибрилляции/трепетания предсердий сопровождается ухудшением клинического состояния, появлением признаков правожелудочковой сердечной недостаточности и ассоциировано с увеличением риска летальности в 1,75 раза (95% ДИ 1,1– 3,0; p = 0,042). Восстановление синусового ритма приводит не только к улучшению клинического состояния, снижению уровня NT-pro-BNP, но и ведет к снижению летальности [53]. Методы восстановления синусового ритма зависят от характера нарушений ритма и клинического состояния больного. В большинстве случаев пациентам с трепетанием предсердий выполняется катетерная радиочастотная аблация (РЧА) кавотрикуспидального истмуса или модификация атриовентрикулярного соединения при пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии. При нестабильной гемодинамике и необходимости экстренного восстановления синусового ритма может выполняться сверхчастая стимуляция, электрическая и медикаментозная кардиоверсия, особенно в случае фибрилляции предсердий. РЧА легочных вен при фибрилляции предсердий у пациентов с ЛАГ не выполняется. Пациенты после успешно выполненной РЧА обычно не нуждаются в антиаритмической терапии, тогда как при выборе других методов восстановления синусового ритма назначается противорецидивная терапия амиодароном** [53, 116]. При невозможности восстановления синусового ритма назначают ритм-урежающую терапию. Рекомендовано восстановление синусового ритма для профилактики ухудшения клинического состояния пациентам с ЛАГ при развитии трепетания предсердий, в том числе и с помощью катетерной радиочастотной аблации [53, 116]. ЕОК IIaC (УДД4 УУРС) Рекомендована стратегия контроля ритма для профилактики ухудшения клинического состояния пациентам с ЛАГ при развитии фибрилляции предсердий, в том числе с использованием электрической кардиоверсии и последующим назначением терапии амиодароном** [53, 116]. ЕОК нет (УДД4 УУРС) 3.2.2 Специфическая терапия Современная специфическая терапия ЛАГ основана на представлении о роли эндотелиальной дисфункции в ремоделировании легочной артерии. Действие таргетной терапии связано с блокадой рецепторов вазоконстрикторных субстанций и стимуляцией основных путей, опосредованных мощными вазодилататорами, такими как NO и простациклин. В настоящее время специфическая терапия включает 6 основных классов лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность у пациентов с ЛАГ и одобренных к применению. 3.2.2.1 Блокаторы «медленных» кальциевых каналов Терапия БКК продемонстрировала свою эффективность у очень небольшой группы пациентов с ЛАГ без клиники правожелудочковой сердечной недостаточности, а именно, у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющих положительный вазореактивный тест («вазореспондеров») [147, 163]. К сожалению, пациенты, длительно отвечающие на терапию БКК, встречаются крайне редко и требуют пристального наблюдения для своевременного перевода на другие препараты специфической терапии. В ыбор БКК зависит от исходной частоты сердечных сокращений или наличия сопутствующей артериальной гипертензии: при склонности к синусовой тахикардии можно назначить дилтиазем**, а пациентам с сопутствующей артериальной гипертензией – амлодипин** или нифедипин**. Верапамил** не рекомендуется применять у пациентов с ЛАГ в связи с наличием отрицательного инотропного эффекта. Терапию БКК начинают с минимальной дозировки, постепенно увеличивая дозировку до максимально переносимой, учитывая возможную системную гипотензию и отечный синдром (Табл. 10). Через 3–4 месяца от начала терапии БКК пациенты с положительным вазореактивным тестом должны достигнуть показателей низкой зоны риска летальности и практически полной нормализации показателей гемодинамики, верифицированной ЧВКС. При утрате положительного вазореактивного ответа во время пробы с NO, илопростом во время ЧВКС, а также при недостижении I-II ФК ЛАГ (ВОЗ) на фоне терапии высокими дозами БКК показана их отмена и замена их на другие препараты, специфически воздействующие на сосуды МКК, с учетом стратификации риска летальности . Рекомендуется назначать терапию блокаторами «медленных» кальциевых каналов в высоких дозах для лечения пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, только при наличии положительного вазореактивного теста [6, 146, 147, 163]. ЕОК IС (УДД3 УУРB) Не рекомендуется назначать терапию БКК для лечения пациентов с ИЛАГ , наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, при невозможности проведения или отрицательном вазореактивном тесте [6, 147]. ЕОК IIIC (УДД5 УУРС) Не рекомендуется назначать терапию БКК для лечения пациентов с ассоциированными формами ЛАГ при отсутствии системной гипертензии и других показаний к назначению этого класса препаратов [6]. ЕОК IIIC (УДД 5 УУР C) Рекомендовано проводить комплексное обследование, включая ЧВКС, для подтверждения эффективности терапии БКК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющим положительный вазореактивный тест, каждые 3–4 месяца от начала терапии [6] . ЕОК IC (УДД2 УУРА) Рекомендована своевременная замена терапии БКК на другие классы специфических препаратов в случае утраты ее эффективности у пациентов с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов [6, 9, 10, 147]. ЕОК IC (УДД5 УУРС) Рекомендуется продолжить терапию высокими дозами БКК пациентам с ИЛАГ, наследственной ЛАГ и ЛАГ, ассоциированной с приемом лекарственных препаратов, имеющим показатели гемодинамики, по данным ЧВКС, близкие к нормальным значениям при достижении I-II ФК (ВОЗ) [9, 10, 147]. EОК IC (УДД5 УУРС) Рекомендуется начать специфическую терапию препаратами других классов пациентам III-IV ФК (ВОЗ) или пациентам, не имеющих значимого улучшения гемодинамики (т. е при недостижении гемодинамических показателей, близких к норме) на фоне терапии высокими дозами БКК [9, 10, 147]. ЕОК IC (УДД5 УУРС) 3.2.2.2 Илопрост ингаляционный Один из путей патогенеза ЛАГ связан с нарушением синтеза мощной вазодилатирующей субстанции простациклина, который обладает цитопротекторным, антипролиферативным, противовоспалительным и ингибирующим агрегацию тромбоцитов эффектом. Действие простациклина реализуется через специфические рецепторы, которые приводят к увеличению продукции циклического аденозинмонофосфата. В клинической практике для коррекции дефицита простациклина применяются синтетические аналоги простацилина (АТХ- B01AC, антиагреганты, кроме гепарина ). В Российской Федерации из этой группы зарегистрирован только препарат илопрост, который применяется в среднем 6–9 раз в сутки с помощью ультразвукового небулайзера в дозе, эквивалентной содержанию 2,5–5 мкг препарата на уровне альвеол, в рамках комбинированной специфической терапии. Эффективность ингаляционного илопроста оценивалась в краткосрочном РКИ AIR-1 у пациентов с ЛАГ и неоперабельными формами ХТЭЛГ с III-IV ФК (NYHA) [164]. На фоне терапии илопростом отмечалось достоверное улучшение показателей гемодинамики, увеличение толерантности к физической нагрузке и снижение ФК ЛАГ. Однако длительная монотерапия илопростом не привела к улучшению показателей выживаемости и заболеваемости [165]. Поэтому в настоящее время илопрост применяется только в составе комбинированной специфической терапии в дополнение к пероральным препаратам [166, 167, 168, 169]. К побочным эффектам относятся головные боли, приливы и боли в нижней челюсти. Кроме того, у пациентов с бронхообструктивным синдромом на фоне ингаляций илопроста может усилиться реактивность верхних дыхательных путей и появиться кашель. Илопрост обладает выраженным дезагрегантным эффектом, поэтому его применение у пациентов с кровотечением противопоказано. Рекомендуется применять илопрост в ингаляционной форме для лечения пациентов III ФК (ВОЗ) с ИЛАГ, наследственной ЛАГ, ЛАГ вследствие СЗСТ, ЛАГ на фоне приема лекарственных препаратов и неоперабельной ХТЭЛГ [6, 164–169]. |