КР159. Легочная гипертензия, в том числе хроническаятромбоэмболическая легочная гипертензия
 Скачать 1.67 Mb.
|
|
Клинические рекомендации Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: I27.0, I27.2, I27.8 Год утверждения (частота пересмотра): 2020 Возрастная категория: Взрослые Год окончания действия: 2022 ID: 159 Разработчик клинической рекомендации Российское кардиологическое общество При участии Ассоциации сердечно-сосудистых хирургов России Российского респираторного общества Федерации анестезиологов и реаниматологов Ассоциации ревматологов России Национального конгресса лучевых диагностов Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ Оглавление Ключевые слова Список сокращений Термины и определения 1. Краткая информация 2. Диагностика 3. Лечение 4. Реабилитация 5. Профилактика 6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы Приложение А1. Состав рабочей группы Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций Приложение А3. Связанные документы Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента Приложение В. Информация для пациентов Приложение Г. Ключевые слова Список сокращений АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АПФ – ангиотензин-превращающий фермент АСТ – аспартатаминотрансфераза ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты КИ – клиническое исследование КР – клинические рекомендации МКБ 10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра МНН – Международное непатентованное наименование РГ – рабочая группа РФ – Российская Федерация УДД – уровень достоверности доказательств УУР – уровень убедительности рекомендаций ЭРА – эндотелиновых рецепторов антагонисты (АТХ - C02KX, другие антигипертензивные средства) БАПЛА – баллонная ангиопластика легочной артерии БКК – блокаторы «медленных» кальциевых каналов В/П – планарная вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия ВОБЛ – веноокклюзионная болезнь легких ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВПС – врожденный порок сердца ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии ДЛА – давление в легочной артерии ДМЖП – дефект межжелудочковой перегородки ДМПП – дефект межпредсердной перегородки ДПГ – диастолический пульмональный градиент ИЛАГ – идиопатическая легочная артериальная гипертензия ИФДЭ-5 – фосфодиэстеразы ингибиторы ЛАГ – легочная артериальная гипертензия ЛГ – легочная гипертензия ЛЖ – левый желудочек ЛКГ – гемангиоматоз легочных капилляров ЛСС – легочное сосудистое сопротивление МКК – малый круг кровообращения МСКТ – многосрезовая компьютерная томография НПВ – нижняя полая вена НАК – антикоагулянты непрямые (антагонисты витамина К) ОПСС – общее периферическое сопротивление ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПЖ – правый желудочек пикVO – пиковое потребление кислорода ПАК – прямые антикоагулянты для перорального приема ПП – правое предсердие рГЦ – растворимая гуанилатциклаза РКИ – рандомизированные клинические исследования РЧА – радиочастотная аблация СДЛА – систолическое давление в легочной артерии СЗСТ – системные заболевания соединительной ткани СИ – сердечный индекс СНнФВ – сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса СНсФВ – сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса ССД – системная склеродермия ТПГ – транспульмональный градиент ТШХ – тест с шестиминутной ходьбой ФК – функциональный класс ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких ХСН – хроническая сердечная недостаточность ХТЭБЛ – хроническая тромбоэмболическая болезнь легких цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат ЧВКС – чрезвенозная катетеризация сердца ЭхоКГ – эхокардиография BMPR2 – ген, кодирующий рецептор типа II к белку костного морфогенеза BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2) DLCO – диффузионная способность легких по монооксиду углерода IP-рецептор – простациклиновый рецептор NT-proBNP – N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пропептида NYHA – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация NO – монооксид азота (англ. nitric oxide) 2 Термины и определения Доказательная медицина – надлежащее, последовательное и осмысленное использование современных наилучших доказательств (результатов клинических исследований) в процессе принятия решений о состоянии здоровья и лечении пациента [ 1 ]. Заболевание – возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно- компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма [ 2 ]. Инструментальная диагностика – диагностика с использованием для обследования пациента различных приборов, аппаратов и инструментов. Исход – любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства [ 3 ]. Клиническое исследование – любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность. Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами [ 4 ]. Конфликт интересов – ситуация, при которой у медицинского или фармацевтического работника при осуществлении ими профессиональной деятельности возникает личная заинтересованность в получении лично либо через представителя компании материальной выгоды или иного преимущества, которое влияет или может повлиять на надлежащее исполнение ими профессиональных обязанностей вследствие противоречия между личной заинтересованностью медицинского работника или фармацевтического работника и интересами пациента [ 2 ]. Лабораторная диагностика – совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования. Легочная гипертензия – патофизиологическое состояние, для которого характерно повышение давления в легочной артерии, ассоциированное с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибелью пациентов. Лекарственные препараты – лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности [ 5 ]. Медицинский работник – физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность [ 2 ]. Медицинское вмешательство – выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и/или медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности [ 2 ]. Модификация образа жизни – мероприятия, направленные на нормализацию веса и характера питания, двигательной активности, целью которых является снижение сердечно- сосудистого риска. Пациент – физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния [ 2 ]. Последовательная комбинированная ЛАГ специфическая терапия – это последовательное назначение двух и более разных классов специфических препаратов для лечения легочной гипертензии [6]. Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций – это коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/ актуализации клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы. Синдром – устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом [7]. Состояние – изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и/или физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи [ 2 ]. Стартовая комбинированная ЛАГ специфическая терапия – это одновременное назначение двух и более разных классов специфических препаратов для лечения легочной гипертензии [6]. Тезис-рекомендация – положение, отражающее порядок и правильность выполнения того или иного медицинского вмешательства, имеющего доказанную эффективность и безопасность. Уровень достоверности доказательств (УДД) – степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным [8]. Уровень убедительности рекомендаций (УУР) – степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации [ 8 ]. Цель медикаментозной терапии – стабильное достижение зоны низкого риска летальности [9, 10]. 1. Краткая информация 1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Легочная гипертензия (ЛГ) – гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (ДЛА) ≥ 25 мм рт. ст. в покое, измеренного при чрезвенозной катетеризации сердца [6]. Нормальные значения давления в легочной артерии в покое – среднее ДЛА ≤ 20 мм рт. ст. [12]. Давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) косвенно отражает давление в левом предсердии и конечно-диастолическое давление в левом желудочке. Легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) – показатель, отражающий тяжесть поражения артериального русла малого круга кровообращения (МКК), который рассчитывается по формуле: (среднее ДЛА - ДЗЛА)/сердечный выброс и измеряется в единицах Вуда [13]. Прекапиллярная легочная гипертензия – гемодинамический вариант ЛГ, для которого характерно среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст., ДЗЛА ≤ 15 мм рт. ст. и увеличение ЛСС ≥ 3 ед. Вуда [6]. Посткапиллярная легочная гипертензия – гемодинамический вариант ЛГ, при котором среднее ДЛА ≥ 25 мм рт. ст. и ДЗЛА> 15 мм рт. ст. [6]. 1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) Группа 1. В основе развития ЛАГ лежат структурные изменения артерий и артериол МКК, которые проявляются гиперплазией интимы, гипертрофией и гиперплазией гладкомышечных клеток средней оболочки сосудов, утолщением адвентиции с формированием периваскулярных воспалительных инфильтратов, а на более поздних стадиях – фиброзными изменениями [35]. Устойчивый к апоптозу фенотип эндотелиальных клеток, характерный для ЛАГ, способствует возникновению плексогенной артериопатии, приводящей к субтотальной облитерации просвета сосуда, увеличению ЛСС и, в конечном итоге, гемодинамической нагрузке на правый желудочек. Формирование онкоподобного, пролиферативного фенотипа клеток сосудистой стенки связывают с нарушением митохондриального дыхания и усилением энергетической зависимости от аэробного гликолиза, что приводит к патологической активации факторов транскрипции [36]. Вторая гипотеза развития ЛАГ, получившая название «дегенеративной», связана с повреждением эндотелия, нарушением процессов репарации и ангиогенеза, приводящих к уменьшению плотности сосудов микроциркуляторного русла. Независимо от исходного механизма ключевым звеном в патогенезе ЛГ по-прежнему остается эндотелиальная дисфункция со снижением синтеза основных вазодилатирующих (монооксида азота (NO), простациклина) и гиперпродукцией вазоконстрикторных субстанций (эндотелин-1, тромбоксан А2, серотонин), формированием протромботических условий; развитием воспалительных реакций в сосудистой стенке как за счет утраты эндотелием антиадгезионных свойств, так и вследствие нарушений врожденного и адаптивного иммунитета. Функциональное состояние правого желудочка – основной лимитирующий фактор, определяющий прогноз пациентов с ЛГ и напрямую зависящий от степени фиброзных изменений сосудов МКК и миокарда. Возникновение ЛАГ опосредуется взаимодействием генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Показано, что у пациентов с семейной формой ЛАГ мутации в гене BMPR2 , относящемся к семейству трансформирующего ростового фактора и регулирующем процессы клеточной пролиферации, выявляются в 75% случаев, тогда как у пациентов со спорадическими вариантами идиопатической ЛАГ – только в 25% случаев [37]. Кроме того, у пациентов с ЛАГ, имеющих анамнез, в том числе и семейный, геморрагических телеангиоэктазий, выявляются мутации генов, кодирующих активин- рецептор-подобную киназу-1, эндоглин и белки семейства трансформирующего ростового фактора ( BMPR1B, SMAD9 ). Проведение полногеномного сиквенса у пациентов с ЛАГ выявило дополнительные, более редкие мутации в генах, кодирующих кавеолин-1 и калиевые каналы ( KCNK3 ). Наряду с генетическими детерминантами в развитии ЛАГ активное участие принимают три основных эпигенетических механизма: метилирование ДНК, модификации гистонов и микроРНК. Установлено, что в качестве факторов риска развития ЛАГ могут выступать лекарственные препараты и токсины, информация о которых представлена в Приложении Б1 (Табл.4) [6, 11]. Благодаря накопленным за последние годы данным, дазатиниб и метамфетамины из группы «вероятных» перенесены в группу «определенных» лекарственных препаратов, с приемом которых ассоциировано развитие ЛАГ. Группа 2. Заболевания левых камер сердца, вызывающие повышение давления в легочной артерии, чрезвычайно гетерогенны. Общий механизм, лежащий в основе легочной венозной гипертензии, – пассивная передача повышенного давления наполнения из левых камер сердца на вены малого круга кровообращения. Увеличение левого предсердия может служить ранним маркером систолической или диастолической дисфункции левого желудочка. Повышенное венозное давление в малом круге кровообращения приводит к повреждению эндотелия, что сопровождается увеличением секреции эндотелина-1, уменьшением продукции NO и снижением чувствительности к вазодилатирующему действию натрийуретических пептидов [38]. Сходство гистологической картины комбинированной пре- и посткапиллярной легочной гипертензии с ЛАГ подчеркивает общность патогенетических механизмов их развития. Группа 3. Вазоконстрикция сосудов малого круга кровообращения в ответ на гипоксемию с последующим ремоделированием артерий и артериол – ключевое звено патогенеза ЛГ при патологии легких, что подтверждается наличием корреляционной связи между величиной среднего ДЛА и парциальным давлением кислорода, а также диффузионной способности легких для моноксида углерода (DLCO) [39, 40]. Парадоксальный ответ на гипоксемию сосудов МКК может быть генетически детерминирован. Установлена связь между развитием ЛГ у пациентов с патологией легких и носительством LL-полиморфизма в гене 5HTT переносчика серотонина. Наряду с этим, гиперпродукция эндотелина-1, фактора некроза опухолей альфа, трансформирующего ростового фактора бета, сосудистого ростового фактора, а также повышение уровня С-реактивного белка подтверждают общность патогенетических механизмов развития ЛГ при патологии легких и у пациентов с ЛАГ. Следует помнить, что причиной развития ЛГ у 10–15% пациентов могут быть нарушения дыхания во сне. Как правило, дополнительным фактором риска развития ЛГ у этих пациентов служит метаболический синдром, инсулинорезистентность и ассоциированный с ними оксидативный стресс, приводящий к развитию эндотелиальной дисфункции. Группа 4. Современное понимание патогенеза ХТЭЛГ выходит далеко за рамки хронической обструкции, вызванной нефрагментированными тромботическими массами. И хотя патогенез ХТЭЛГ до конца не изучен, возникновение данного заболевания связывают с нарушением процессов фибринолиза, ангиогенеза, ранним развитием фиброзных изменений и вторичной васкулопатией. ЛГ при этом заболевании может возникать при тромботическом поражении менее 50% артериального русла, что подчеркивает значение нейрогуморальных факторов в ее развитии и сближает данное заболевание с ИЛАГ [31]. 1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) ЛГ отнюдь не редкость, напротив, она затрагивает около 1% населения, в возрасте старше 65 лет встречается у 10% пациентов [17]. Тем не менее, заболеваемость и распространенность различных клинических групп ЛГ существенно различается. Группа 1. ЛАГ относится к числу орфанных заболеваний, поэтому основную информацию о ее распространенности и заболеваемости предоставляют национальные и международные регистры. По данным французского регистра распространенность ЛАГ составляет 15 случаев, а ИЛАГ – 5,9 случая на 1 миллион взрослого населения, тогда как заболеваемость не превышает 2,4 и 1,0 случай на 1 млн взрослого населения в год, соответственно [18]. По данным американского регистра REVEAL среди всех пациентов с ЛГ I группы около 50% пациентов имеют ИЛАГ, наследственную ЛАГ или ЛАГ, связанную с приемом лекарственных препаратов или токсинов. В подгруппе ЛАГ, ассоциированной с другими заболеваниями, основной причиной развития ЛГ являются диффузные болезни соединительной ткани и, в первую очередь, системная склеродермия [19]. По данным Российского национального регистра доля пациентов с ИЛАГ в структуре ЛГ I группы составляет 41,5%, наследственная ЛАГ – 0,4%, ЛАГ, ассоциированная с ВПС и СЗСТ, – 36% и 19,5%, соответственно; портопульмональная ЛГ – 1,9%, ВИЧ-ассоциированная ЛАГ – 0,4%, ЛАГ, индуцированная приемом лекарственных препаратов и токсинов, – 0,4% [20]. ИЛАГ традиционно описывается как заболевание молодых женщин без сопутствующей патологии. Об этом свидетельствуют данные исторического регистра Национального института здоровья США (National Institutes of Health, NIH), в котором средний возраст пациентов с ИЛАГ на момент постановки диагноза составил 35 ± 15 лет, а соотношение женщин и мужчин было 1,7:1 [21]. Аналогичные данные представлены в Российском национальном регистре, в котором средний возраст пациентов с ЛАГ составил 42,7 ± 15,3 лет [20]. Однако за прошедшие 3 десятилетия «портрет» пациентов с ИЛАГ существенно изменился: увеличилась доля пожилых пациентов. В частности, средний возраст пациентов во французском и американском (REVEAL) регистрах составил 52 ± 15 лет и 53 ± 15 лет, соответственно [22, 23]. В европейском регистре COMPERA доля пациентов с ИЛАГ старше 65 лет превысила 64%, хотя соотношение женщин и мужчин осталось прежним – 2,3:1 [24]. С ростом популяции пожилых пациентов увеличивается и доля пациентов, имеющих традиционные сердечно-сосудистые заболевания: системную гипертензию (27–42%), ожирение (30–38%), сахарный диабет 2 типа (14%) и ишемическую болезнь сердца (10–12%), что затрудняет своевременную диагностику заболевания [23, 25] . |