Лекарственные средства, применяемые для лечения бронхиальной астмы
 Скачать 95.5 Kb.
|
|
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. Бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием, протекающим по крайней мере по восьми клинико-патогенетическим вариантам, что требует строго дифференцированного, индивидуализированного подхода к ее лечению. Основу ее, как и астматического бронхита составляет бронхо-обструктивный синдром, характерный также и для многих других бронхо-легочных заболеваний. В основе этого синдрома лежит бронхоспазм, отечно-воспалительные изменения бронхов, а также гипер- и дискриния со скоплением в просвете бронхов патологического содержимого. Количество групп препаратов, применяемых при астме, постоянно увеличивается в связи с появлением новых данных о патогенезе заболевания - это традиционно используемые бронходилататоры нейро- и миотропного действия; лекарственные средства, уменьшающие воспалительные реакции и блокирующие образование и выход из депо биологически активных бронхоспастических факторов; препараты, улучшающие дренажную функцию бронхов и др. Наиболее часто применяются нейро- и миотропные спазмолитики, воздействующие на общие для всех форм бронхиальной астмы звенья патогенеза и реализующие эффект на конечных, клинически проявляющихся этапах бронхиальной обструкции. Классификация бронхолитических средств по механизму действия.
Вполне естественно, что наибольшее значение для лечения бронхиальной астмы имеют средства, вызывающие расширение просвета и устраняющие спазм бронхов за счет расслабления их гладкой мускулатуры. В качестве бронходилататоров наиболее часто используются -А-миметики и миотропные спазмолитики типа теофиллина. Для расслабления гладких мышц можно использовать также М-АХ-литики. Еще два класса препаратов применяемых при астме это ингибиторы дегрануляции тучных клеток (кромолин-натрий, кетотифен) и кортикостероиды (преднизолон, бекламетазон, триамцинолон). Н е й р о т р о п н ы е б р о н х о д и л а т а т о р ы. Адреномиметические средства.В качестве одного из ведущих механизмов возникновения и прогрессирования бронхоспазма рассматривается блокада 2-А-рецепторов стенки бронхов. Адреномиметики активируют аденилатциклазу, приводя к накоплению цАМФ и соответственно к снижению уровня Са2+ в миоцитах, что сопровождается бронходилатацией. Они также уменьшают синтез и выход из депо медиаторов аллергического бронхоспазма, способствуют стабилизации стенки бронхолегочных сосудов и стимулируют дыхательный центр, в результате чего нормализуются показатели внешнего дыхания. Уменьшение этими препаратами патологической гиперчувствительности и реактивности бронхов способствует нормализации бронхиальной проводимости при астме физического усилия. Важным компонентом действия А-миметиков является нормализация мукоцилиарного транспорта и облегчение отхождения мокроты. Клиническая значимость А-миметиков определяется их сродством к различным типам А-рецепторов, от которого зависит не только выраженность фармакотерапевтического действия, но и нежелательных, прежде все-го сердечно-сосудистых, эффектов препаратов. Сравнительно селективными 2-А-миметиками с маловыраженным кардиостимулирующим действием являются препараты для ингаляций сальбутамол и фенотерол (беротек). Они обеспечивают быструю, в течение нескольких минут и эффективную бронходилатацию, улучшая бронхиальную проводимость на 150 - 200%, что делает их средствами неотложной помощи для купирования приступов удушья. Длительное действие сальбутамола (4 - 6 ч) и особенно фенотерола (6 - 8 ч) может быть использовано для превентивной терапии, например, перед физической нагрузкой, при действии контрастных температур воздуха, эмоциональном напряжении. Оба препарата целесообразно назначать перед ингаляцией интала, стероидсодержащих аэрозольных средств. Такое комбинирование приводит к потенцированию эффекта противовоспалительных средств и повышению эффективности лечения. Терапевтическая ценность А-миметиков увеличивается также при их совместном назначении с метилксантинами, антагонистами кальция, холинолитиками и отхаркивающими средствами. Ингаляционное применение А-миметиков обеспечивает их доставку непосредственно к органу-мишени, замедляет развитие привыкания к препаратам и в определенной мере уменьшает их побочные реакции. После ингаляции в системе бронхиального дерева действует не более 20% вещества, а большая его часть поступает в системный кровоток. Показано, что первый вдох препарата обеспечивает примерно 50% эффекта, второй - 80%, тогда как при последующих вдохах усиления эффекта практически не происходит, но увеличивается суммарная доза препарата в организме. Поэтому для минимизации резорбтивных побочных реакций А-миметиков не следует более 2 раз нажимать на клапан дозированного аэрозольного баллона, содержащего лекарственное средство. Нежелательными эффектами, проявляющимися практически после каждой ингаляции, являются кратковременный тремор и тахикардии, связанные с вовлечением в процесс небольшого количества -рецепторов миокарда и сосудов. При астматическом состоянии бронхорасширяющее действие А-миметиков прогрессивно снижается, а кардиотоксичность возрастает. Эти препараты следует с осторожностью назначать при сопутствующей ИБС, тяжелых формах гипертензий, гипертрофическом субаортальном стенозе и тиреотоксикозе. При длительной терапии А-миметиками возможно развитие синдрома «рикошета», клинически проявляющегося вначале уменьшением времени эффективной бронходилатации, а в последующем - появлением бронхоспазма при ингаляции препаратов. Связано это, по-видимому, с десенситизацией -А-рецепторов бронхов и повышением активности -А-рецепторов. С целью профилактики этого синдрома количество ингаляций сальбутамола и фенотерола не должно превышать 6 - 8 раз в сутки. Необходимость большего числа ингаляций требует пересмотра тактики лечения в пользу комбинированной терапии, назначения в дополнение немедикаментозных методов лечения. Особую осторожность следует соблюдать при назначении -А-миметиков перед родами, так как они угнетают родовую деятельность, вызывая расслабление миометрия и нарушая синхронизацию схваток. Изадрин и орципреналина сульфат (астмопент, алупент) неизбирательно взаимодействуют с -А-рецепторами бронхов и сердца, поэтому наряду с бронходилатирующим действием им присущ отчетливый кардиостимулирующий эффект. Применяются они по тем же показаниям, что и селективные 2-А-миметики. Другие А-миметики (адреналин, эфедрин) неселективно активируют все типы А-рецепторов и соответственно вызывают довольно много побочных реакций, связанных главным образом с кардиостимуляцией, психоэмоциональным возбуждением (характерно для эфедрина) и тахифилаксией. Поэтому применение адреналина и эфедрина при бронхиальной обструкции ограничено, и выбор нейротропных спазмолитиков должен быть сделан в пользу 2-А-миметиков. Установлено, что бронхоспазм обусловлен не только снижением функциональной активности 2-А-рецепторов, но и повышением тонуса -А-рецепторов бронхов. В связи с этим предпринимаются попытки терапии бронхиальной обструкции -А-литиками и достигнуты определенные успехи при использовании пирроксана, тропафена и фентоламина. Сведения о влиянии селективного 1-А-блокатора празозина на тонус бронхов противоречивы. Эффект -А-литиков выражен значительно слабее, чем у -А-миметиков, поэтому пирроксан и другие -А-блокаторы целесообразно использовать у больных бронхиальной астмой с сопутствующей артериальной гипертензией, а также при гиперчувствительности больных к треморогенному эффекту -А-миметиков. Холинолитики. Среди неиммунологических факторов бронхоспазма определенное место принадлежит повышению тонуса парасимпатической системы. Больные с бронхиальной обструкцией нуждаются в назначении М-АХ-литиков при сопутствующих заболеваниях сердца и сосудов, язвенной болезни, а также при индивидуальной непереносимости А-миметиков. Системное введение холинолитиков может спровоцировать нарастание дискринии и как следствие усиливать бронхообструкцию. Применение этих препаратов в виде аэрозолей не вызывает сгущения бронхиального секрета. Ипратропиума бромид (атровент) и тровентол в дозе 40 - 80 мкг у больных астмой с АХ-ергическим вариантом обеспечивает снижение тонуса бронхов на 30 - 40% при длительности эффекта 4 - 6 ч. В последние годы широкое распространение получил комбинированный препарат беродуал (состоит из 75% фенотерола и 25% ипратропиума бромида). Он предназначен для устранения бронхоспазма, а также для подготовки бронхов к последующей аэрозольтерапии инталом, глюкокортикоидами. Эффект беродуала развивается через 5 - 10 минут, что сопровождается значительным увеличением ЖЕЛ, уменьшением остаточного объема и улучшением легочной вентиляции. Продолжительность эффекта до 5 - 7 ч. М и о т р о п н ы е б р о н х о д и л а т а т о р ы. Наиболее распространенными миотропными бронхолитиками, источником которых служат чай, какао и кофе, являются метилксантины. Основными тремя метилксантинами являются теофиллин, теобромин и кофеин. В качестве средства для лечения бронхиальной астмы используют теофиллин и эуфиллин (состоящий на 80% из теофиллина и на 20% - из этилендиамина). Эти препараты, хотя и довольно распространены, снижают тонус бронхов по сравнению с -А-миметиками всего на 30 - 60%. По сравнению с А-миметиками метилксантины имеют маленькую терапевтическую широту, а зависимость их фармакокинетики от многих факторов существенно затрудняет индивидуальный подбор доз теофиллина или эуфиллина. Вместе с тем при регулярном прямом или косвенном (по эффектам) контроле их концентрации в организме метилксантины являются полезным дополнением -А-миметиков, поскольку действуют на иные механизмы регуляции тонуса бронхов. Важно также, что метилксантины рассматриваются как препараты выбора при нечувствительности к А-миметикам, в частности при астматическом статусе. Механизм действия. Предполагается, что в основе их действия лежит блокада рецепторов аденозина и блокада ФДЭ. За счет угнетения ФДЭ, которая гидролизует циклические нуклеотиды, метилксантины повышают уровень внутриклеточного цАМФ с последующим снижением содержания Са2+ в цитозоле. Этот эффект объясняет стимуляцию сердечной деятельности и расслабление гладких мышц, вызываемое этими препаратами. Другим предполагаемым механизмом действия считают блокаду аденозиновых рецепторов, модулирующих аденилатциклазную активность. Показано, что аденозин вызывает сокращение гладких мышц и высвобождение гистамина из клеток легких, а теофиллин, считающийся универсальным антагонистом поверхностных аденозиновых рецепторов клеток, блокирует этот эффект. Помимо этого, метилксантины тормозят высвобождение медиаторов аллергии, обладают антиПГ эффектом, стимулируют выброс эндогенных КА, активируют мукоцилиарный транспорт. Улучшая проходимость дыхательных путей, они нормализуют альвеолярную вентиляцию и устраняют гипоксемию, снижают давление в легочной артерии. Возможно, теофиллин активирует клеточное звено иммунитета и уменьшает продукцию реагинов. Фармакодинамика. Основное влияние метилксантины оказывают на ЦНС, почки, поперечнополосатую и гладкую мускулатуру, а также на миокард. Теофиллин обладает более избирательным воздействием на гладкие мышцы, в то время как кофеин наиболее сильно влияет на ЦНС. Влияние на ЦНС. В низких и умеренных дозах метилксантины, особенно кофеин, вызывают тревожность, повышенную нервную возбудимость и бессонницу. В высоких дозах оказывают влияние на продолговатый мозг и могут вызвать судороги. Нервозность и тремор - основные побочные эффекты у больных, принимающих высокие дозы аминофиллина при астме. Влияние на ССС. Метилксантины оказывают прямое хронотропное и инотропное влияние на сердце. В низких концентрациях эти эффекты, по-видимому, развиваются из-за повышенного притока кальция в клетку, что опосредовано повышением уровня цАМФ. При высоких концентрациях захват Са2+ СПР ухудшается. У чувствительных индивидуумов несколько чашек кофе может вызвать тахикардию, однако у большинства людей парентеральное введение высоких доз метилксантинов приводит только к синусовой тахикардии и возрастанию УОК. Метилксантины иногда используются для лечения отека легких, вызванного сердечной недостаточностью. Эти средства также расслабляют гладкие мышцы сосудов, за исключением сосудов мозга, которые они сужают. Влияние на ЖКТ. Метилксантины стимулируют секрецию желудочного сока и ферментов ЖКТ. Однако, даже лишенный кофеина кофе стимулирует секрецию, что наводит на мысль о том, что в кофе, помимо кофеина, присутствуют и другие секретогенные вещества. Влияние на гладкие мышцы. Основной эффект метилксантинов расширение бронхов. Толерантность к ним не развивается, однако могут иметь место побочные эффекты на ЦНС, что ограничивает величину принимаемой дозы. Кроме непосредственного влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, эти средства угнетают индуцированное антигенами высвобождение гистамина из тканей легких. Влияние на скелетные мышцы. Метилксантины усиливают сокращения скелетной мускулатуры и улучшают активность мышц диафрагмы у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Эуфиллин Фармакодинамика. Оказывает спазмолитический, сосудорасширяющий, диуретический и кардиостимулирующий эффект. Усиливает сократимость сердца, не повышая коронарного кровотока, повышает ЧСС, понижает давление в легочной артерии. Кардиостимулирующий эффект обусловлен торможением ФДЭ и накоплением цАМФ в миокарде, что усиливает процессы гликогенолиза и стимулирует обмен веществ. Расслабляет гладкие мышцы бронхов и внепеченочных желчевыводящих путей. Уменьшает отек мозга, возбуждает дыхательный центр. Диуретическое действие связано в усилением клубочковой фильтрации из-за возрастания почечного кровотока и снижения реабсорбции натрия и хлора в почечных канальцах. Фармакокинетика. Метилксантины имеют высокую биодоступность (до 90%), хорошо всасывается в ЖКТ, однако их всасываемость существенно варьирует в зависимости от времени суток, повышаясь в 1-й половине дня. На всасывание препаратов оказывает влияние и пищевой режим - наибольшее всасывание теофиллина наблюдается при его приеме натощак, наименьшее - после еды, особенно пряной и острой. Биодоступность метилксантинов ниже у больных, находящихся на постельном режиме. Метилксантины почти полностью метаболизируются ксантиноксидазой печени до неактивных соединений и лишь около 10% препаратов выводится в неизмененном виде. Т1/2 теофиллина составляет в среднем 8 ч, но значительно укорачивается у мужчин, курящих и стариков. У больных же с пневмониями, заболеваниями печени, при вирусных инфекциях и сердечной недостаточности он, наоборот, возрастает в несколько раз. Фармакокинетику метилксантинов замедляют совместно применяемые -А-блокаторы, фуросемид, гормональные противозачаточные средства, вакцины против гриппа, антибиотикимакролиды, цистенал. В этих случаях следует на 25% снижать дозу теофиллина. Т1/2 теофиллина укорачивается при его одновременном введении с барбитуратами, карбамазепином и изониазидом. Выделяется с мочой (до 10% в неизмененном виде, остальная часть в форме метаболитов) и в небольшой степени с фекалиями. Терапевтический эффект эуфиллина развивается при концентрациях образовавшегося из него теофиллина 5 - 15 мкг/мл. Побочные эффекты. Метилксантины нередко вызывают гиперемию, покраснение лица, аллергические реакции, причем частота и выраженность большинства побочных реакций прямо зависят от концентрации препарата в крови. ЖКТ: боль в эпигастрии, тошнота, рвота, понос. При ректальном введении может возникнуть раздражение слизистой оболочки прямой кишки. ЦНС: возбуждение, головная боль, чувство жара, беспокойство, раздражительность, бессонница, эпилептиформные судороги, остановка дыхания. ССС: коллапс, пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия, трепетание и мерцательная аритмия. Применение. Метилксантины используют для купирования и профилактики приступов экспираторного удушья. Эуфиллин для лечения бронхообструкции не следует применять в/м и п/к из-за медленного появления эффекта и выраженной болезненности в месте инъекции. Основными противопоказаниями к применению метилксантинов являются гипотензия, коронаросклероз, аритмии, склонность к судорожным реакциям, прогрессирующие заболевания печени. Повышенного внимания врача требует назначение метилксантинов пациентам с сопутствующими заболеваниями почек, гастритом и язвенной болезнью. P.S. Метилксантины несовместимы в одном шприце с бензилпенициллином, дибазолом, СаСl2, витамином С. При соединении в порошках с амидопирином, анестезином, барбитуратами и димедролом образуются отсыревающие смеси с потерей активности всех составляющих их компонентов. Бронхолитическое действие эуфиллина усиливается при сочетании с А-миметиками (теофедрин, антастман), что используется для купирования нетяжелых приступов удушья и профилактики бронхоспазма при физической нагрузке, в ночное время и при контакте с аллергеном. Течение и прогноз астмы существенно улучшаются в случае сочетанного применения метилксантинов с -А-миметиками или инталом. Комплексное лечение теофиллином и А-миметиками позволяет в большинстве случаев преодолеть сниженную чувствительность к -А-стимуляторам бронхов и снизить их дозу. Рационально также комбинирование метилксантинов с глюкокортикоидами, позволяющее активировать систему аденилатциклазы - цАМФ и повысить чувствительность бронхиальной мускулатуры к эндогенным КА. При таком комбинировании удается снизить дозу глюкокортикоидов, используемых как системно, так и ингаляционно. Теофиллин Фармакодинамика. Теофиллин угнетает ФДЭ, увеличивает уровень цАМФ в клетках, является антагонистом аденозиновых рецепторов в бронхах, вследствие чего бронхи расширяются. Отличается более выраженным мочегонным действием, чем эуфиллин, стимулирует сократительную деятельность миокарда, возбуждает ЦНС, расширяет венечные сосуды, снимает бронхоспазм, снижает тонус желчного пузыря, увеличивает скорость коронарного кровотока. Фармакокинетика. Из группы ксантинов теофиллин является наиболее эффективным бронходилататором. Биодоступность теофиллина составляет около 96%, Т1/2 = примерно 8 часам. Диапазон терапевтических концентраций в плазме крови 10 - 20 мкг/мл, токсические эффекты могут развиться при превышении концентрации 20 мкг/мл. С мочой выводится около 13 % введенного препарата. При введении внутрь назначают по 3 - 4 мг/кг теофиллина каждые 6 часов. Побочные эффекты обычно появляются при концентрациях теофиллина в плазме крови, превышающих 20 мкг/мл. При этом примерно у 75% больных могут развиться тошнота, рвота, диарея, головная боль, бессонница, психическое возбуждение. При концентрациях выше 35 мкг/мл - гипергликемия, гипотензия, сердечные аритмии, тахикардия, лихорадка, беспокойство, тремор, задержка мочи, эпиприпадки, нарушения функций ЦНС, смерть. Теофиллин улучшает КФ и почечный кровоток, вследствие чего увеличивается диурез. Поэтому препарат следует с осторожностью применять у больных с аденомой простаты. Применение. Метилксантины используют для купирования и профилактики приступов экспираторного удушья. В начале лечения теофиллин назначают в дозе 5 - 6 мг/кг, затем - по 3 мг/кг каждые 6 ч. Суточная поддерживающая доза в среднем 10 - 13 мг/кг, но с учетом особенностей элиминации у курящих - 18 мг/кг, при сердечной и печеночной недостаточности - всего 2 мг/кг. Терапевтическая концентрация в крови (10 - 20 мкг/мл) создается после в/в струйного введения препарата через 10 - 15 мин и сохраняется в течение 30 мин, после капельного введения - в течение 2 ч. Энтеральное применение пролонгирует эффект теофиллина до 4 - 6 ч. В последние годы получают распространение препараты теофиллина пролонгированного действия. В нашей стране с успехом применяется тео-пэк, эффективный при бронхиальной астме с разными клинико-патогенетическими вариантами. Полимерная матрица, содержащая теофиллин, обеспечивает его постепенное высвобождение из теопэка и постоянную терапевтическую концентраци. В крови в течение 12 - 24 ч. Рекомендуется начинать лечение теопэком с дозы 150 мг 2 раза в день с интервалом 12 ч, через 2 -3 дня следует увеличить дозу до 600 мг в сутки (в 2 приема). С помощью теопэка в значительной степени удается решить проблему предупреждения ночных и утренних приступов бронхиальной астмы и, кроме того, достичь стабильного бронходилатирующего эффекта при монотерапии метилксантинами разных категорий больных. Проходит клинические испытания новый препарат теофиллина пролонгированного действия конофиллин, фармакокинетические параметры которого близки к таковым теопэка. Дипрофиллин Вызывает коронарорасширяющее действие, но менее активен, чем теофиллин и эуфиллин, однако и менее токсичен. Не оказывает стимулирующего влияния на миокард, не возбуждает ЦНС, диуретическое действие также отсутствует. Побочные эффекты аналогичны таковым у теофиллина. Кромолин-натрий Кромолин-натрий отличается от большинства антиастматических препаратов тем, что среди них он является единственным профилактическим средством. Однократная доза (20 - 40 мг при вдыхании) эффективно угнетает приступ астмы, вызванный как антигенными реакциями, так и повышенной нагрузкой на легкие. При хроническом использовании (20 - 40 мг 4 раза в день может снизить общий уровень реактивности бронхов, однако не оказывает влияния на тонус бронхов и неэффективен при бронхоспазме. Сравнительная характеристика бронхолитических средств.
Механизм действия. Кромолин препятствует антигениндуцированному высвобождению гистамина и других медиаторов анафилаксии из сенсибилизированных тучных клеток и тканей легких, вероятно, блокируя трансмембранный приток Са2+ в клетки, вызванный взаимодействием IgE с рецепторами тучных клеток. Препарат оказывает слабое влияние на высвобождение медиаторов из человеческих базофилов или на контролируемую IgG дегрануляцию тучных клеток, препятствует развитию анафилаксии в легких у человека и приматов. Кромолин также может угнетать ФДЭ, повышая содержание внутриклеточного цАМФ, что, в свою очередь, изменяет тонус гладких мышц дыхательных путей. Фармакокинетика. Кромолин-натрий плохо всасывается в ЖКТ (менее 1%). При лечении астмы обычно применяется местно либо в виде пудры (порошка) для вдыхания, либо аэрозольного раствора. При вдыхании или приеме внутрь всасывается менее 10% препарата, большая часть попавшего в организм вещества экскретируется в неизмененном виде с мочой (от 0,25 до 0,5% от введенной дозы вечение 24 часов) и с желчью. Побочные эффекты. Возможно слезотечение, дизурия, изменение частоты мочеиспускания, головная боль, головокружение, сыпь, крапивница, отеки, чихание, сухость и раздражение в глотке. Могут быть артралгии, диспноэ, полицитемия, нейтропения, дизурия, слабость в ногах. Кетотифен (задитен) Антигистаминное действие кетотифена проявляется в стабилизации тучных клеток (эффект схож с действием кромолина-натрия). Кроме антигистаминного действия угнетает ФДЭ, блокирует кальциевые каналы, обладает 2-А-миметической активностью, что также вносит вклад в эффективность его противоастматического действия. Побочные эффекты. ЦНС: седативное действие, усталость, головокружение, головная боль. ЖКТ: сухость во рту, тошнота. Разное: повышенный аппетит и рост веса, обострение астмы, бронхоспазм. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||