Лекции по медицинской химии. Лекции по медицинской химии
 Скачать 400.78 Kb.
|
31 Агонисты глутамат связывающего сайтаАгонисты глутамат связывающего сайта Из эндогенных соединений агонистом рецепторов NMDA являются не только L‑глутаминовая кислота, но и D- и L‑аспарагиновые кислоты. Эти соединения обладают приблизительно одинаковой агонистической активностью, в то время как D‑глутаминовая кислота менее активна, чем L‑изомер. Указанные соединения не обладают специфичностью, а параллельно участвуют во многих биохимических процессах. Поэтому, с целью получения селективных агонистов, конструировали их аналоги. Удачным явилось варьирование заместителя у атома N‑аминогруппы. N‑метиласпарагиновая кислота определяет прототип рецепторов, а вот N‑этиласпарагиновая кислота обладает схожей активностью. D‑конфигурация хирального центра N‑замещенных аналогов является предпочтительной, а соответствующие L‑изомеры существенно менее активны. Дальнейшее увеличение длины алкильного заместителя приводит к резкому снижению активности. Конструирование агонистов включает в себя синтез биоизостерических аналогов глутаминовой и аспарагиновой кислот. Например, замена карбоксильной группы на фосфоновую  или сульфогруппу приводило к уменьшению активности полученных соединений.Другой тип структурной модификации глутаминовой кислоты заключается в ограничении конформационной подвижности функциональных групп. Этот пример является классическим в медицинской химии, так как во многих случаях позволяет зафиксировать наиболее подходящие для взаимодействия с активным центром конформации. При этом очевидно, что активность структурно жестких аналогов ГАМК (γ‑аминомасляной кислоты) должно существенным образом зависеть от стереохимии. Таким образом для подавляющего большинства агонистов рецепторов NMDA характерны следующие структурные особенности: 1. Наличие одной основной и двух кислотных группировок 2. Короткая, в 1,2‑метиленовой группировке, цепочка, соединяющая терминальные кислотные группировки. 3. D‑конфигурация хирального центра. Исключения составляют активные соединения, в структуре которых нет карбоксильной группы у β‑углеродного атома. К ним относится тетразолилглицин – один из наиболее активных агонистов рецепторов NMDA.  Функциональную роль карбоксила здесь выполняет гетероциклический фрагмент, в частности тетразолильный, который часто используется в медицинской химии для конструирования биоизостеров карбоксила. 32 Антагонисты глутамат связывающего сайтаАнтагонисты глутамат связывающего сайта Изначальные вариации структуры ГАМК (γ‑аминомасляной кислоты) включают в себя удлинение цепи, соединяющей терминальные карбоксильные группировки. Этот прием часто используется в медицинской химии для конструирования антагонистов. Некоторые из удлиненных аналогов глутамата, например, α‑аминопробковая кислота, проявляют умеренную антагонистическую активность по отношению к рецепторам NMDA. Биоизостерическая замена карбоксильной группировки этих аналогов на фосфоновую и сульфоновую группировки показало, что наибольшей антагонистической активностью обладает 2‑аминофосфонокарбоновые кислоты.  В настоящее время они и являются наиболее изученным классом конкурентных антагонистов рецепторов NMDA. Среди удлиненных фосфоновых аналогов глутаминовой кислоты наибольшей антагонистической активностью обладают нечетные члены ряда. Когда n = 3 мы имеем 2‑амино‑5‑фосфоновалериановую кислоту, при n = 5 - 2‑амино‑7‑фосфоноэнантовую кислоту. Кислоты с n = 4 и n = 6 значительно слабее. L‑изомеры всех указанных соединений менее активны. Конструирование структурно жестких аналогов ω‑аминофосфонкарбоновой кислоты привело к созанию новых структурных типов антагонистов, например, циклобутанкарбоновые кислоты – сильные антагонисты рецепторов NMDA.  Из ароматических аналогов аминодикарбоновых кислот (более жесткий цикл) умеренной антагонистической активностью обладает 4‑карбоксифенилглицин, который является соединением лидером для многочисленных структурных модификаций.  Введение карбоксильной группы в положение 3 бензольного кольца приводит к резкому повышению антагонистической активности, но одновременно расширяет спектр действия полученного соединения, которое приобретает свойство слабого агониста AMPA каинатных рецепторов. Еще один структурный класс антагонистов рецепторов NMDA: фосфорилированные производные фенилаланина или дифенилаланина. Производные дифенила являются одними из самых сильных антагонистов описанных на сегодня.  Эффект максимальный, когда R = 2Cl. Суммируя данные о конструировании антагонистов глутаминового сайта рецепторов NMDA можно выделить следующие закономерности: 1) Относительно длинная цепочка (3-6 метиленовых групп), соединяющая терминальные кислотные функции. 2) Предпочтительно замещение одной карбоксильной группы на фосфоновую. 3) Предпочитать D‑конфигурацию хирального центра. |