Лекции по медицинской химии. Лекции по медицинской химии

• Название: Лекции по медицинской химии
• Дата: 03.10.2022
• Размер: 400.78 Kb.
• Имя файла: Лекции по медицинской химии.docx
• Тип: Лекции; #712003
• страница: 10 из 20

25 Ациклические библиотеки

Ациклические библиотеки

Кроме библиотек пептидов и пептидоподобных структур в ряду ациклических соединений в качестве примера можно привести библиотеку на основе четырехкомпонентной реакции Уги. Синтезирована методом ОГОС на смоле Ринка 96-членная библиотека N-ациламиноалкиламидов из четырех компонентов: 32 карбоновых кислот, одного амина, восьми альдегидов и одного изоцианида:



Описана библиотека 12000 триазинов. Избыток цианурхлорида реагирует с иммобилизованнм амином с образованием замещенного хлортриазина. Затем второй атом хлора замещается на аминогруппу, а третий, менее реакционно способный, атом хлора замещается при повышенной температуре.


Гетероциклические библиотеки

В настоящее время наибольший интерес вызывают гетероциклические комбинаторные библиотеки. Одной из первых примеров был синтез 1,4-диазепинов – идеальный синтез путем сборки трех независимых структурных фрагментов. Конечный продукт имел пять варьируемых заместителей, два из которых изменялись в ароматическом кольце.



Впоследствии пиперазиндионы, 2,5-дизамещенные тетрагидрофураны и триазолидины были также синтезированы таким образом. Примеров синтеза гетероциклических библиотек очень много. По-видимому, это происходит оттого, что гетероциклы наиболее перспективные объекты для получения лекарственных средств.

Количество реакций, которые могут быть осуществлены на твердой подложке, постоянно увеличивается. Появились синтезы с участием чувствительных к влаге и металлорганических реакций (реакции Виттига, с участием литийалюмогидрида, реакции Хека, Стилла, Митцунобу).

26 Синтез пирролидинов

Синтез пирролидинов

Нанесенные на полистирольные гранулы аминокислоты конденсируются с ароматическими и гетероароматическими альдегидами в триэтилформиате до соответсвующих полимерносвязанных иминов, которые путем циклоприсоединения с олефиновыми и ацетиленовыми диполярофилами дают производные пирролидина и пирролина:



Таким образом получена библиотека из 500 соединений.

27 Синтез индолов

Синтез индолов

Приведен синтез аналогов индолов через интрамолекулярную реакцию Хека полимерносвязаных арилгалогенидов.



Используются каталитические количества Pd(Ph₃P)₄ c трифенилфосфином в диметилацетамиде при 85^о с последующим снятием индолов с подложки трифторуксусной кислотой.

28 Судьба лекарства в организме

Судьба лекарства в организме

Для проявления эффекта биологически активных веществ критическую роль играют возможность их доставки к месту действия, а также проблемы их накопления, деградации и выведения из организма.

Важнейшим условием для осуществления поступления лекарств к системам, воспринимающих их в качестве экзогенных лигандов, является их способность проникать через различные мембраны, охраняющие клеточное пространство от чужеродных соединений.

Все клетки окружены тонкой липопротеидной мембраной, которая фактически контролирует проникновение в цитоплазму различных веществ, т.е. регулирует обмен между цитоплазмой и окружающей средой.

Перенос вещества через мембрану осуществляется различно, при этом проблемы ионизации и липофильности весьма важны для проникновения веществ через мембрану и не только для неорганических ионов, но и для биологически активных органических соединений.

Степень ионизации органических молекул в растворах определяется их структурой. Четвертичные соли ионизированы полностью вне зависимости от pH среды. Сильные кислоты и щелочи в растворах ионизированы также 100%. Однако это нехарактерно для многих органических соединений.

По пути следования вещества в организме неизбежна частичная потеря его по различным причинам. Поступающие в организм вещества задерживаются в различных местах – депонируются. Место депонирования зависит от структуры соединения, например, нейтральные молекулы депонируются в липидах, катионы в основном в РНК и гликопротеинах, анионы в альбумине. В жировых клетках накапливаются такие высоколипофильные соединения как тиобарбитураты. РНК обладают сродством основаниям и соединениям, имеющим основные центры, накапливаются в РНК.

Способность связывать лекарство характерно для целого ряда белков. Наиболее важный в этом плане альбумин – белок, содержащий 109 катионных и 120 анионных групп.