Лекции по медицинской химии. Лекции по медицинской химии
 Скачать 400.78 Kb.
|
33 Агонисты и антагонисты глицинового сайтаАгонисты и антагонисты глицинового сайта Для открытия ионного канала, связанного с рецептором NMDA, необходима занятость другого сайта молекулы глицина. Структурные вариации при создании агонистов глицинового сайта достаточно ограничены и заключаются либо в введении заместителей к α‑углеродному атому глицина, либо созданию его конформационно жестких аналогов. Исследование многочисленных α‑замещенных глицина показали, что введение объемных, и в особенности гидрофобных заместителей, приводит к потере агонистической активности. Уже молекула аланина является слабым агонистом рецепторов NMDA. Тем не менее, введение гидрофильных заместителей, способных выступать в роли акцептора при образовании водородной связи, в некоторых случаях оказывается эффективным. Соединения этой группы представляют собой производные и аналоги D‑серина. Сам он обладает меньшей агонистической активностью, чем глицин. Исследование структурно жестких аналогов самого глицина показало, что 1‑аминоциклопропанкарбоновая кислота типичный агонист глицинового сайта.  Дальнейшее расширение цикла приводит к потере агонистической активности и аминоциклобутан и аминоциклопентанкарбоновые кислоты становятся наоборот весьма активными антагонистами глицинового сайта. А подавляющее большинство других антагонистов глицинового сайта являются производными кинуреновой кислоты (R = H).  Сама кислота – слабый антагонист, введение R = Cl приводит к повышению антагонистической активности, а введение двух атомов хлора превратит в сильный антагонист. Введение липофильных заместителей в боковую цепь приводит к повышению антагонистической активности, например, феноксильное производное является одним из самых высоко аффинных и селективных антагонистов глицинового сайта.  Аффинность – способность вещества связываться с биологической мишенью (в данном случае с рецептором). Численным выражением его служит обратная величина равновесной константы диссоциации комплекса лиганд-рецептор. Прочность связывания дифенильного соединения с рецептором объясняется наличием дополнительных гидрофобных взаимодействий с феноксильным заместителем. Таким образом в случае агонистов глицинового сайта все активные соединения содержат α‑аминокислотные группировки, и если α‑углеродный атом хиральный, то предпочтительно D‑конфигурация. Увеличение размеров молекулы либо за счет введения заместителей, либо за счет замыкания глицинового фрагмента в цикл, часто приводит к появлению у соединения антагонистической активности. Подавляющее большинство антагонистов глицинового сайта действуют по принципу «зонтичного эффекта», т.е. взаимодействуют не только с аминокислотными остатками в сайте связывания глицина, но и соседними аминокислотами, часто соединяющими гидрофобные группы. Учет этих взаимодействий и предопределяет тип структуры антагонистов, которые должны создавать в своем составе как α‑аминокислотную группировку, так и липофильные фрагменты, обеспечивающие дополнительное связывание. Антагонисты глицинового сайта рецепторов NMDA во многих случаях более активны в S‑конфигурации в отличие от агонистов. 34 Агонисты фенциклидинового сайтаАгонисты фенциклидинового сайта Существует ряд неконкурентных ингибиторов рецепторов NMDA действующих на фенциклидиновый сайт, расположенный в ионном канале, которые действуют на рецепторы только в присутствии агонистов. Отсюда следует, что механизм их действия заключается в блокаде открытого ионного канала. Фенциклидин является высоко аффинным антагонистом рецепторов NMDA. Модификация молекулы фенциклидина путем введения новых ароматических циклов привела к созданию высоко аффинных антагонистов фенциклидинового сайта.  Важным структурным классом соединений, проявляющих антагонистическую активность по отношению к фенциклидиновому сайту рецепторов NMDA являются производные 1‑аминоадамантана.  Введение небольших алкильных заместителей в положение 3 и 5 усиливают антагонистическую активность, в то время как замещение хотя бы одного водорода при атоме азота приводит к ее резкому снижению. Одним из наиболее ярких соединений этого типа является мемантин, который используется для лечения нейродегенеративных заболеваний. Отсутствие эндогенного агониста по отношению к фенциклидиновому сайту не позволяет однозначно увязать вместе все найденные структурные группы его антагонистов сильно различающихся между собой, поэтому в настоящее время предпринимаются попытки создания комплексных моделей фенциклидинового сайта. Ионотропные глутаматные рецепторы AMPA – каинатный подтип 1) AMPA подтип глутаматных рецепторов, селективным агонистом которых является AMPA. Они содержат как сайт связывающийся с конкурирующими агонистами и антагонистами (глутаматный), так и сайты взаимодействия с неконкурентными (аллостерическими) ингибиторами. 2) Каинатный подтип глутаматных рецепторов, селективным агонистом которых является каиновая кислота. |