Фармакокинетика и фармакодинамика. 1. План лекции. Лекции Разработка новых препаратов, этапы клинических исследований, оригинальные препараты и генерики Основные разделы инструкции на лекарственный препарат
 Скачать 26.56 Kb.
|
|
План лекции 1. Разработка новых препаратов, этапы клинических исследований, оригинальные препараты и генерики 2. Основные разделы инструкции на лекарственный препарат 3. Клиническое применение показателей фармакокинетики и фармакодинамики 4. Особенности режима дозирования препаратов при нарушении функции почек. 5. Безопасное назначение препаратов при нарушении функции печени 6. Виды побочного действия лекарственных препаратов 7. Назначение препаратов при беременности и лактации 8. Основы безопасной фармакотерапии у лиц пожилого возраста 9. Лекарственное взаимодействие 10. Лекарственный формуляр медицинской организации Фазы клинических исследований I ФАЗА - оценка безопасности и переносимости проводится на здоровых добровольцах, участвуют от 20 до 100 человек II ФАЗА - установить, что препарат имеет терапевтический эффект участвуют от 100 до 600 пациентов наличие опытной (основной) и контрольной групп пациентов III ФАЗА - доказательство терапевтического преимущества препарата, подготовить инструкцию по использованию препарата. Многоцентровые рандомизированные плацебоконтролируемые исследования, от 1 до 10 тысяч пациентов IV ФАЗА – пострегистрационные исследования Основные характеристики: проводится после вывода препарата на фармацевтический рынок, участвуют сотни тысяч пациентов Цель: •выявление ранее неизвестных побочных реакций; •получение данных о влиянии препарата на качество жизни; •изучение применения препарата у пациентов с сопутствующими заболеваниями; •отработка схем, режимов и длительности лечения; •изучение влияния отдаленного эффекта препарата на выживаемость, •фармакоэкономика (расчет стоимости фармакотерапии) Международное непатентованное название (МНН) препарата утверждается международными органами. Оригинальный препарат - впервые созданный препарат, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований защищенный патентом По истечении срока патента возможно воспроизведение препарата любой фармацевтической компанией, то есть создание препарата - генерика. Фирменное (торговое) название – коммерческая собственность фармацевтической фирмы. ДОКАЗАННАЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ Когда можно быть уверенным в качестве дженерика? Когда он производится в соответствии со стандартом GMP. Когда компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. ФАРМАКОКИНЕТИКА – всасывание лекарственных препаратов, распределение, метаболизм и выведение из организма. Биодоступность (F) - часть дозы препарата (в %), достигшая системного кровотока, по отношению к введенной дозе I. Распределение в организме Универсальная особенность – неравномерность распределения Препараты могут накапливаться: В костной ткани Фторхинолоны, тетрациклины В желчи Цефоперазон В легких Азитромицин Т ½ - период полувыведения – время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50 % Выведение препарата один Т1/2 – 50% два Т1/2 – 75% три Т1/2 – 90% пять Т1/2 – 100% III. Метаболизм Факторы, влияющие на метаболизм ЛС: 1. Пол - у женщин активность ферментов метаболизма в 2 – 2,5 раза ниже, чем у мужчин 2. Возраст у людей пожилого возраста снижается скорость метаболизма препаратов: - уменьшается масса печени на 17-35% - снижается печеночный кровоток на 20-50% 3. Одновременное использование в пищу продуктов индукторы ферментов печени - зверобой, ингибиторы ферментов печени - сок грейпфрута, клюква 4. Прием лекарственных препаратов индукторы ферментов печени - рифампицин, дексаметазон ингибиторы ферментов печени – флуконазол, метронидазол, эритромицин Влияние на активность цитохрома Р450 Индукция ферментов Ингибирование ферментов метаболизма метаболизма Активация ферментов Угнетение ферментов цитохрома Р450 цитохрома Р450 Ускорение метаболизма Замедление метаболизма препаратов препаратов Снижение концентрации Увеличение концентрации препарата, препарата, увеличение количества Снижение количества метаболитов метаболитов Повышение эффекта Снижение эффекта пролекарств за счет пролекарств за счет образования активных уменьшения образования метаболитов активных метаболитов Генотипы в зависимости от скорости метаболизма ЛС: 1. «Медленные» метаболизаторы – лица со сниженной скоростью метаболизма определенных ЛС, что создает повышенный риск возникновения побочных эффектов 2. «Быстрые» метаболизаторы – лица с повышенной скоростью метаболизма определенных ЛС, для которых необходимы большие разовые и курсовые дозы препаратов для достижения терапевтического эффекта. 3. «Экстенсивные» метаболизаторы - лица с «нормальной» скоростью метаболизма препаратов Фармакогенетика – раздел клинической фармакологии, изучающий особенности генетически детерминированных реакций метаболизма Медленные ацетиляторы Межэтнические различия активности фермента NAT2, изменение скорости метаболизма препарата изониазид, Клиренс (Cl) – объем плазмы, освобождающийся от лекарственного препарата за единицу времени, определяется в мл/мин Клиренс почечный Клиренс печеночный – выведение препарата биотрасформация (или активных препарата печенью, метаболитов) почками Общий клиренс = клиренс почечный + клиренс печеночный IV. Выведение (элиминация) препаратов Пути выведения: 1. Выведение почками Механизмы: - фильтрация ( М< 60000 Да) - активная секреция в проксимальных канальцах почек Факторы, влияющие на почечный клиренс: - степень гидрофильности молекул ЛС, молекулярная масса частиц - степень ионизации молекул, рН мочи - функциональное состояние почек -на фоне почечной недостаточности необходимо проводить коррекцию дозы с учетом клиренса креатинина Формула Кокрофта – расчет клиренса креатинина (мл/мин) 88 х (140-возраст) х масса тела (кг) Cl = ----------------------------------------------------------- 72 х креатинин сыворотки (мкмоль/л) Для женщин результат умножают на 0,85 2. Экскреция с желчью - необратимая экскреция (выделение метаболитов с калом) - энтерогепатическая циркуляция (может способствовать длительной циркуляции препарата в организме) – дигоксин 3. Выведение через легкие – ингаляционные анестетики 4. Экскреция с грудным молоком - эуфиллин, 5. Экскреция со слюной Препараты с двойным путем выведения более безопасны для применения на фоне недостаточности функции печени и почек На фоне печеночной недостаточности для препаратов с преимущественно печеночным путем выведения необходимо проводить коррекцию дозы При циррозе печени для оценки функционального состояния используется шкала Чайлда-Пью Признак баллы 1 2 3 Билирубин мкМоль/л < 34 34 - 51 > 51 Альбумин, г/л > 35 35-28 < 28 Протромбиновое время > 60 60-40 < 40 Асцит нет умеренный тяжелый Энцефалопатия нет умеренный тяжелый Класс А (5-6 баллов) – компенсированный цирроз, коррекции дозы не требуется Класс В (7-9 баллов) – рекомендуется снижение дозы на 25% для препаратов с выраженным эффектом первого прохождения Класс С (10-15 баллов) – декомпенсация, необходимо снижение дозы: - для препаратов с выраженным эффектом 1-го прохождения - на 75% -для препаратов без эффекта 1-прохождения, но подвергающихся -метаболизму в печени - на 50% Виды фармакотерапии Этиотропная - направлена на устранение причины заболевания Патогенетическая - направлена на подавление механизмов развития болезни Симптоматическая - направлена на устранение или уменьшение отдельных симптомов заболевания Профилактическая - проводится для предупреждения заболеваний Заместительная - используется при недостаточности естественных биологически активных веществ (гормональная терапия) ФАРМАКОДИНАМИКА – раздел фармакологии, изучающий механизм действия, фармакологические эффекты, неблагоприятные побочные реакции, режим дозирования Разовая доза – количество вещества, предназначенное на один приём Пороговая (минимальная действующая доза) – доза, при которой препарат вызывает начальный биологический эффект Курсовая доза – доза препарата на курс лечения Токсическая доза – доза, при которой препарат вызывает опасные для организма токсические эффекты Летальная доза – доза, которая смертельная доза вызывает смертельный исход Типы рецепторов Агонист (ЛС) Р – рецептор G – G-белки Ф - ферменты I тип – рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов II тип – рецепторы, сопряженные с эффектом через «G-бепки – вторичные передатчики» или «G-белки – ионные каналы» III тип – рецепторы, осуществляющие прямой контроль функций эффекторного фермента (рецепторы инсулина) IV тип – рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК (стероидные и тиреоидные гормоны) Нежелательная побочная реакция (НПР) - это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает при использовании лекарственного препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики Классификация по частоте возникновения: 1. Очень частые – возникают более чем у 10% пациентов, принимавших ЛС 2. Частые – возникают у 1 – 10% пациент, 3. Редкие – возникают в 0,01 – 0,1% случаев 5. Очень редкие – частота развития составляет менее 0,01% случаев Перед началом фармакотерапии необходимо собрать лекарственный анамнез ! Частота и тяжесть развития побочных реакций зависит от следующих факторов Пол (у женщин развитие НПР наблюдается намного чаще) Возраст (у больных пожилого, старческого возраста, новорожденных возможно замедление периода полувыведения ЛС) Генетические факторы (генетически детерминированная скорость метаболизма – медленный, тип) Наличие сопутствующей патологии заболевание Классификация побочного действия ЛП (ВОЗ) тип А Неблагоприятные побочные реакции, зависимые от дозы Избыточный терапевтический эффект тип В Неблагоприятные побочные реакции, независимые от дозы Иммуноаллергические тип С Неблагоприятные побочные реакции вследствие длительной терапии Толерантность Лекарственная зависимость Синдром отмены Кумулятивные эффекты Подавление выработки гормонов тип D Отсроченные реакции Мутагенность, канцерогенность, тератогенность Тип Е Отсутствие эффекта препарата Фармакологический эффект не выявлен Поражение печени Определение типа поражения печени: R = АЛТ / ЩФ R < 2 – холестатический тип поражения R > 5 – гепатоцеллюлярный тип поражения 2 < R > 5 – комбинированный тип поражения Появление желтухи при гепатоцеллюлярном типе поражения свидетельствует об угрозе жизни. При снижении ПТИ < 50% и появлении печеночной энцефалопатии, состояние пациента оценивается как тяжелое. Клинические проявления побочного действия препаратов (тип В) Лекарственная аллергия – специфическая повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, обусловленная вторичными иммунными реакциями гуморального или клеточного типа Клинические проявления лекарственной аллергии Любой медикамент может вызвать самые различные аллергические и псевдоаллергические реакции Одинаковые симптомы могут быть вызваны разными медикаментами Реакция повторяется при повторном введении препарата Симптомы не зависят от медикамента Клинические проявления не зависят от вводимой дозы Реакции не напоминают фармакологическое действие препарата Ангионевротический отёк (отек Квинке) Лекарственная крапивница Различают четыре типа аллергических реакций гиперчувствительности: I тип – немедленный (бронхиальная астма, вазомоторный ринит, крапивница, анафилактический шок). II тип – цитотоксический (лекарственная аллергия с развитием лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии, агранулоцитоз). III тип – иммунокомплексный (при гломерулонефрите, аллергических дерматитах, сывороточной болезни, отдельных видах лекарственной и пищевой аллергии, ревматоидном артрите) IV тип – замедленный, клеточно–опосредованные реакции с участием Т-лимфоцитов (лекарственная лихорадка, экзантемы) Реакции с неуточненным механизмом (узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, угреподобные высыпания) Синдром Лайела Анафилактический шок – угрожающее жизни остро развивающееся состояние, сопровождающееся нарушением гемодинамики, приводящее к недостаточности кровообращения и гипоксии органов Особенности назначения препаратов при лактации Препарат совместим с лактацией препараты железа Препарата совместим с лактацией, но необходимо наблюдать за проявлением у ребенка возможных побочных эффектов эуфиллин Препарат применять не рекомендовано. Назначать только по жизненным показаниям морфин Препарат не совместим с лактацией, так как может оказывать опасные для жизни ребенка побочные эффекты. Если назначение данных лекарств необходимо для матери, нужно прекратить кормление грудью до завершения лечения цитостатики Препарат не совместим с лактацией, так как подавляет лактацию бромкриптин, атропин, адреналин Побочное действие лекарственных средств у ребенка при приеме их кормящей матерью Аминогликозиды Ототоксический эффект у детей Теофиллин Повышение возбудимости, бессоница, судороги Наркотические анальгетики Угнетение дыхания, формирование у ребенка наркотической зависимости Глюкокортикоиды Гипоплазия надпочечников, нарушение обмена веществ Противоопухолевые средства Угнетение кроветворения, нарушение функции желудочно-кишечного тракта Серьезная НПР – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, повлекшая: смерть пациента угрожающие жизни состояния необходимость экстренной госпитализации развитие инвалидности развитие генетических нарушений, дефектов развития, врожденных уродств невынашивание беременности, досрочное прерывание беременности При выявлении НПР должна быть заполнена карта – извещение ФАРМАКОНАДЗОР Демографическая ситуация в мире, свидетельствует о нарастании удельного веса пожилых и старых людей в общей численности населения. Пациенты пожилого и старческого возраста составляют основной контингент больных, нуждающихся в медикаментозном лечении, потребность в котором увеличивается с возрастом. Особенности назначения лекарственных средств у лиц пожилого возраста 1. Использовать лекарственные средства с многоцелевым достижением результатов фармакотерапии. 2. Оценка фоновой патологии (полиморбидность) для определения риска побочного действия препаратов 3. По возможности назначать препараты, имеющие два пути выведения (почечный и печеночный клиренс) 4. Начинать лечение с 1/2 рекомендуемой дозы с титрованием дозы лекарственного препарата для больного. 5. Исключать сыпучие формы в связи со сложностью приема для пожилого больного (тремор, снижение остроты зрения). 6. Избегать подкожный путь введения препарата в связи с низкой всасываемостью препаратов и риском создания депо препарата. 7. Определять состояние элиминирующей функции печени и почек для уменьшения риска кумулятивного эффекта. 8. Мониторировать побочное действие препаратов Лекарственное взаимодействие - изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных препаратов при одновременном или последовательном их применении. Виды лекарственного взаимодействия: 1 фармацевтическое взаимодействие до введения ЛС в организм 2 фармакокинетическое взаимодействие на различных уровнях движения лекарственного препарата в организме (всасывание, метаболизм в печени, связь с белками, распределение, выведение) 3 фармакодинамическое взаимодействие на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами -конкуренция за рецептор -изменение чувствительности, -влияние на нейромедиаторы Потенциально опасные комбинации ЛС Препарат 1 Препарат 2 Реакция взаимодействия НПВС Варфарин Геморрагический синдром НПВС Кортикостероиды Ульцерогенный эффект Бетаадреноблокаторы Верапамил Брадикардия, атриовентрикулярная блокада Аминогликозиды Фуросемид Ототоксичность Цефалоспорины Аминогликозиды Нефротоксичность Фторхинолоны Амиодарон Нарушения ритма (удлинение Q-T) Гипотиазид Сердечные гликозиды Нарушения ритма на фоне гипокалиемии |