лекции. иммунка лекция. Лекция Общая иммунология. Функциональная организация иммунной системы. Иммунная система имеет сложную организацию, которую можно рассматривать на трех уровнях
 Скачать 115.19 Kb.
|
|
Лекция № 11. Типы аллергических реакций. УЧАСТНИКИ: антитела( IgE, IgG4), Th2, В – лимфоциты, клетки – мишени 1 – ого и 2 – ого порядков( тучные клетки, эозинофилы, базофилы). АЛЛЕРГЕНЫ – антигены, способные формировать сенсибилизацию организма. Mr. = 10 – 70 кДа. Антиген с маленькой молекулярной массой не образует эфирных мостиков между молекулами IgE на тучных клетках, антиген с массой более 70 кДа с трудом проникает через оболочку. По молекулярной массе выделяют: полные антигены( пыльца) и гаптены( лекарственные антигены). Антитела → IgE, IgG4. Гетерогенность IgE: IgE1 и IgE2( с нарушением Fc - фрагмента). IgE синтезируется у лиц с атопическими болезнями, в отличие от здоровых людей. Имеются данные о наличии 4 фракций IgE. Он фиксируется на клетках с помощью рецепторов: 1. Fcε рецепторы 1 типа( FcεR1) – высокоаффинные рецепторы для IgE, имеют высокое сродство к клеткам( на тучных клетках, базофилах, эозинофилах, эпителиальных клетках Лангерганса) 2. FcεR2 – низкоаффинные рецепторы для IgE( CD23) – на В – лимфоцитах, эозинофилах, тромбоцитах. Существует два подтипа CD23: FcR2A – находится на нестимулированных В – лимфоцитах и FcR2B – на В – клетках, стимулированных IL4, эозинофилах, моноцитах. Экспрессию CD23 индуцирует IL4 и подавляет IFNα, IFNγ тормозит экспрессию В – клеток. Экспрессия CD23 повышена при аллергических реакциях и паразитарных инфекциях. Регуляция продукции IgE При нарушении клеточного звена наблюдается повышение концентрации IgE. IL4 запускает синтез IgE, но необходим также непосредственный контакт В – лимфоцита и Т – лимфоцита. IL5: увеличивает синтез IgE, IFNγ – двойственное действие. IFNα: подавляет продукцию IgE. Клетки – мишени 1. тучные клетки. Содержат плотные гранулы. Одна тучная клетка несет несколько рецепторных специфичностей. Находятся в коже по ходу всех кровеносных сосудов и нервных волокон ЖКТ. Плотность тучных клеток возрастает в месте контакта с аллергеном. Выделяют тучные клетки слизистых( ЖКТ) – секретируют мало гистамина и тучные клетки соединительной ткани( в серозных оболочках полостей тела) – секретируют много гистамина, из метаболитов арахидоновой кислоты – простагландины, гепарин, триптофан. 2. базофилы. Являются клетками, циркулирующими в крови и в тканях, мигрируя, таким образом в очаг воспаления. На них экспрессированы FcR1 и рецепторы адгезии(LFA1, CD44 etc.). Тучные клетки и базофилы активируют комплемент антиген + IgE, и активируют компоненты комплемента, анафилотоксины – С3а, С4а, С5а. 3. эозинофилы. Имеют оба типа рецепторов, участвуют в реакциях поздней фазы аллергического воспаления, в развитии аллергического эозинофильного воспаления. Гранулы содержат: главный белок со свойством основания – выбрасывает гистамин, катионный белок – эозин( токсичен для гельминтов и нейронов), пероксидазу эозинофилов, нейротоксин эозинофилов. Эозинофилы могут продуцировать активные формы кислорода, секретировать IL3, 5, GM – CSF, TNFα. Главный белок играет важную роль в неспецифической тканевой активности. Эозинофилы экспрессируют на своей поверхности молекулы адгезии, которые взаимодействуют с ICAM1, 2 на эндотелиальных клетках. Популяция эозинофилов гетерогенна: эозинофилы нормальной плотности и эозинофилы пониженной плотности, которые отличаются от эозинофилов с нормальной плотностью по функциональным свойствам, потребляют больше кислорода и глюкозы, обладают более выраженной хемотаксической активностью. Содержание таких эозинофилов увеличивается в период обострения, при гельминтозах. Переход эозинофила в низкую плотность осуществляется под действием IL3, 5, GM – CSF. Стадии аллергических реакций. 1. иммунологическая 2. патохимическая = синтез медиаторов 3. патофизиологическая = стадия физиологических проявлений. Безвредные аллергены поглощаются местными антиген представляющими клетками, идет их процессинг, представление Th2. Th2 секретируют IL4, 10, 13, которые вызывают пролиферацию В – лимфоцитов, которые в свою очередь нарабатывают IgE, IgG4. Эти иммуноглобулины с помощью высокоаффинных рецепторов связываются с тучными клетками, сенсибилизируя их. При повторном поступлении антигена в организме имеются сенсибилизированные тучные клетки. Антиген соединяется с IgE, это ведет к повышению концентрации кальция внутри клетки, что влечет дегрануляцию тучных клеток, идет выброс медиаторов. Дегранулированные тучные клетки выделяют цитокины, усиливающие воспаление. Последняя стадия обусловлена влиянием медиатора на ткани и органы. Медиаторы воспаления 1. медиаторы ранней фазы воспаления – через 10 – 20 минут и длится всего 1 – 2 часа. Проявления – на коже: гиперемия, зуд, волдыри; на бронхах: быстро купирующийся бронхоспазм. · Предсуществующие, быстро высвобождающиеся при активации клеток. Это гистамин( повышает сосудистую проницаемость, гиперсекреция слизи, сокращение гладких мышц, зуд и т. д.), он опосредован через три рецептора к гистамину: Н1, Н2, Н3.
Также к этим медиаторам относят: эозинофильный хемотаксический фактор, нейтрофильный хемотаксический фактор, серотонин, арилсульфатаза. · Предсуществующие медиаторы прочно связаны с гранулами: гепарин – антикоагулянт, высвобождает фосфолипазу С, липопротеинкиназу, тормозит активность комплемента; химаза – повышает сосудистую проницаемость; триптаза – протеолиз и деградация пениногена; пероксидаза – вызывает инактивацию лейкотриенов. 2. медиаторы поздней фазы воспаления. Поздняя фаза наступает через 6 – 8 часов и длится до 24 – 48 часов. Проявления: кожная реакция – гиперемия, папула, зуд; бронхи – пролонгированный бронхоспазм. Для купирования поздней фазы используют стабилизаторы клеточной мембраны тучных клеток и кортикостероиды. · Медиаторы, которые образуются в ходе активации клеток( лейкотриены С4, D4, F4 – вызывают сокращение гладкой мускулатуры, увеличивают проницаемость, генерация простагландинов). Относят: простагландины Е2 – повышают артериальное давление, сокращают гладкие мышцы; тромбоксан А2 – стимулирует агрегацию тромбоцитов и сокращение гладкой мускулатуры; фактор активации тромбоцитов – повышение сосудистой проницаемости, усиление агрегации тромбоцитов; эозинофильный и нейтрофильный факторы – катионные белки, энзимы и прочее. Примеры аллергических реакций 1 – ого типа 1. аллергический риноконьюктивит 2. атопическая бронхиальная астма 3. атопический бронхит 4. анафилактический шок 5. атония 6. энтеропатия диагностика 1. сбор анамнеза 2. диагностика in vivo. Включает аллерготипирование, кожные тесты – капельный, скарификационный, внутрикожный и т. д. Провокационные тесты – антиген наносят непосредственно на орган – мишень( подъязычно, коньюнктивально). 3. in vitro. Определяют общий IgE методами иммунофлюорисцентного анализа и РАСТ. 4. реакция высвобождения гистамина из базофилов в кровь после обработки специфическим антигеном. Обусловлен взаимодействием IgM и IgG с антигеном, фиксирующимся на мембране собственных клеток. Итог взаимодействия – повреждение клеток, лизис. Повреждения могут быть вызваны: · за счет активации комплемента · фагоцитоз · антиген – зависимая клеточная цитотоксичность клетками – киллерами. УЧАСТНИКИ: 1. антиген( сама клетка приобретает аутоантигенные свойства, например под действием лекарственного препарата изменяется структура мембраны). Образование комплекса антиген + мембрана, в котором химическое вещество играет роль гаптена. На клетки могут влиять бактериальные ферменты, лизосомальные ферменты, вирусы. Антигены могут являться естественными антигенами клеточной поверхности( например при несовместимости групп крови). 2. антитела. Пути повреждения: · иммунологическая стадия · патохимическая · патофизиологическая Ø комплемент опосредованная цитотоксичность за счет активации комплемента. На первой стадии образуются аутоантитела( IgM и IgG), соединяются Fab – фрагменты с антигенами клеток( мембран), далее комплекс антиген + антитело фиксирует комплемент, что вызывает его активацию. При активации комплемента происходит сборка мембранатакующего комплекса, что ведет к лизису клетки. В ходе активации комплемента образуются агрессивные анафилотоксины: С3а, С4а, С5а, вызывающие воспаление. Ø В патохимическую стадию активируется комплемент Ø В патофизиологическую стадию идет повреждение клеток Например, трансфузионные реакции, лекарственные тромбоцитопении. Повреждение клеток осуществляется за счет активации фагоцитоза. Антитела, связанные с антигенной клеткой, способствуют фагоцитозу. Связывание антитела Fc – рецепторами с поверхностью фагоцита активирует мембранный оксидазный комплекс, что приводит к выбросу кислородных радикалов. В патохимическую стадию во время поглощения опсонизированных клеток фагоциты выделяют лизосомальные ферменты, которые являются медиаторами повреждения. Кислородный анионрадикал, который активирует и поддерживает клеточную антителозависимую цитотоксичность, после соединения антитела с клеткой, в области Fc – фрагмента происходят конформационные изменения и Fc – фрагмент присоединяет киллерную клетку, которая осуществляет повреждающее действие на клетки – мишени посредством выброса цитотоксина. В гранулах содержатся сериновые протеазы: перфорин при выбросе из гранул полимеризуется в мембране клетки – мишени и образует в ней поры, через которые в клетку поступают гранулы, приводящие к запуску апоптоза. Антигены являются клетками крови. Например лекарственная аллергия( лейкоцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия): Ø Трансфузионная реакция Ø Гемолитическая болезнь новорожденных( разные резус - факторы) Ø Гипотиреоз, тиреотоксикоз Ø Миастения Диагностика с помощью провокационных тестов. Клетки – мишени нейтрофилы, макрофаги. Факторы, способствующие отложению иммунных комплексов в тканях. Причины образования патогенных иммунных комплексов. Характеристика иммунных комплексов. Лекция № 12. Аллергические реакции 3 – его и 4 – ого типов. План: 1. характеристика иммунных комплексов 2. причины образования патогенных иммунных комплексов 3. факторы, способствующие отложению иммунных комплексов в тканях 4. стадии аллергических реакций 3 – его типа 5. экспериментальные модели иммунокомплексных заболеваний и их диагностика 6. общая характеристика ГЗТ 7. стадии аллергической реакции 4 – ого типа 8. примеры заболеваний Повреждение тканей вызывается иммунными комплексами.
СВОЙСТВА ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ: состав, концентрация, размер, способность связывать иммунные комплексы, электрический заряд, длительность циркуляции в сосудистом русле. Размер: · крупные иммунные комплексы – 19 – 23S(избыток антител) · мелкие иммунные комплексы < 11S · средние иммунные комплексы – 11 – 19S(избыток антигена). Крупные и мелкие иммунные комплексы – малопатогенны, максимально патогенны – средние с избытком антигена. 1. генетические нарушения в системе регуляции, вследствие чего недостаточное количество антител, что ведет к образованию комплексов с избытком антигенов 2. функциональная недостаточность Т – звена( :* дефицит Th, сниженная противоопухолевая защита) 3. снижение фагоцитарной функции клеток, следовательно, снижено представление и элиминация антигенов 4. недостаточность системы комплемента 1. увеличение концентрации иммунных комплексов в крови 2. локальные изменения в микроциркуляции( тубулярные течения крови, многочисленные ветвления сосудов, увеличение вязкости, увеличение проницаемости сосудов) 3. местное состояние ткани( температура, отечность) 4. наличие Fc или C3b рецепторов на поверхности клеток ткани 5. включение других иммунологических механизмов повреждения( :* реакции 1 – ого типа) 1. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ СТАДИЯ. При попадании в организм растворимого антигена начинается образование антител. В образовании иммунных комплексов принимает участие широкий спектр экзо – и эндоантигенов( :* лекарственные препараты, антитоксические сыворотки, γ – глобулины, молоко, яичный белок, ингаляционные аллергены – домашняя пыль, грибы, бактериальные и вирусные антигены, антигены клеточных мембран). Наибольшую роль играют антитела IgG, IgM. Различные антитела по – разному активируют комплемент и фиксируются на фагоцитирующих клетках. 2IgG→IgМ→ иммунный комплекс → активация комплемента. Иммунные комплексы образуются в кровотоке или местно в тканях. 2. ПАТОХИМИЧЕСКАЯ СТАДИЯ. Выделение медиаторов в процессе образования и элиминации иммунных комплексов. · После фиксации иммунных комплексов включается система комплемента: С2а – повышение проницаемости капилляров; С3а, С5а – образование анафилотоксинов С3а, С5а, С7а – активация хемотаксиса нейтрофилов С5б – индукция фактора иммобилизации эозинофилов С3б – агрегация тромбоцитов С6 – активация коагуляции С2б – активация калликреин – кининовой системы · Лизосомальные ферменты, освобождающиеся во время фагоцитоза иммунных комплексов: гидролазы( :* кислая фосфатаза, рибонуклеаза, коллагеназа, эластаза), которые ведут к гидролизу субстратов, вследствие чего повреждаются базальные мембраны, соединительные ткани. · Кинины( :* брадикинин) – нейровазоактивные полипептиды, которые вызывают спазм гладкой мускулатуры, расширяют сосуды, осуществляют хемотаксис лейкоцитов, вызывают болевые ощущения, увеличивают проницаемость микроциркуляторного русла. Все это ведет к развитию воспалительной реакции. Гистамин, серотонин играют незначительную роль в аллергических реакциях 3 – его типа. · Активные формы кислорода( супероксиданион, гидроксильный радикал, перекись) 3. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ СТАДИЯ. Патогенное действие медиаторов на клетки и ткани. Преимущественное отложение иммунных комплексов там, где повышена проницаемость сосудов, чаще в почках. Это приводит к развитию воспаления с альтерацией, экссудацией, пролиферацией, что приводит к гломерулонефритам. В легких процесс ведет к альвеолитам, в коже – дерматиты. В выраженных случаях воспаление может принимать альтерирующий характер( язвы, геморрагии, тромбозы). В процессе иммунные комплексы изменяют клеточный состав в очаге: 1. нейтрофилы выделяют лизосомальные ферменты и факторы хемотаксиса макрофагов 2. макрофаги фагоцитируют 3. пролиферация клеточных элементов Примеры: гломерулонефрит, экзогенный аллергический альвеолит, инфекционный эндокардит, системная красная волчанка, лекарственная и пищевая аллергии. При значительной активации системы комплемента может развиться анафилактический шок или сывороточная болезнь. Экспериментальные модели иммунокомплексных заболеваний. 1. сывороточная болезнь. Изучают на кроликах. Им внутривенно вводят антиген( например бычий сывороточный альбумин). В течение 5 суток после введения длится латентный период( антиген в сыворотке присутствует только в свободной форме). Затем образуются антитела к чужеродным белкам. В сыворотке появляются иммунные комплексы, что приводит к развитию воспаления: нефрит и артериит. Вначале при избытке антигена образуются мелкие растворимые иммунные комплексы. С увеличением титра антител формируются более крупные иммунные комплексы, которые быстрее разрушаются, следовательно, симптомы заболевания исчезают. До открытия антибиотиков сывороточная болезнь осложняла дифтерию( например аллергия на лошадиную сыворотку). 2. реакция Артюса. Развивается локально внутри и вокруг стенок мелких кровеносных сосудов. Животное многократно иммунизируют, пока содержание IgG не достигает определенного уровня, затем вводят антиген, в итоге через 4 – 10 часов пик воспаления( отек, гиперемия). Затем воспаление затухает. В стенках сосудов идет следующая реакция: антиген + антитело + комплемент, тромбоз, нейтрофилы, макрофаги, вследствие чего развивается окклюзия и некроз. Важное значение для реакции Артюса играет комплемент. При отсутствии комплемента макрофаги не привлекаются, и реакция ограничивается лишь отеком. Цитокин TNFα усиливает клеточный иммунный ответ. Антитела к TNFα эффективны при лечении ревматоидного артрита. |