Лекция 1. Клиническая фармакология как предмет и врачебная специальность. Основы клинической фармакокинетки, общие особенности применения лекарственных средств у детей. Вопрос 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Кф
 Скачать 199.5 Kb.
|
|
Вопрос №3. Лекарственные средства и беременность. Понятие об эмбриотоксичности лекарств, фетотоксичности, тератогенном действии лекарственных средств. Возрастные ограничения в применении лекарственных препаратов. Широкое использование ЛС для фармакотерапии беременных стало объективной реальностью, определяемой как ухудшением здоровья женщин репродуктивного возраста, так и все большим «старением» первородящих. Многие лекарственные средства неблагоприятно воздействуют на развивающийся плод. В настоящее время около 60-80% беременных принимают те или иные ЛС по поводу различных нарушений соматического или психического состояния (анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие, противорвотные ЛС). В ряде случаев из-за полипрагмазии – в среднем беременная принимает 4 ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа – не представляется возможным определить виновника пороков развития. Кроме того, выявление этих осложнений фармакотерапии затруднено естественным фоном аномалий развития плода, связанных с другими причинами (вирусные инфекции, экология, алкаголизм и др.). Выделяют следующие периоды развития организма – внутриутробный (пренатальный) и внеутробный (постнатальный). Внутриутробный этап развития продолжается в среднем 40 нед и складывется из начального (ранний эмбрион), зародышевого (эмбрионального) и плодного (фетального) периодов. - Начальный период (первые 2 нед после оплодотворения до образования первичной полоски). В первую неделю лекарственные и прочие неблагоприятные воздействия осуществляются по принципу «все или ничего», то есть или гибель, или отсутствие последствий благодаря высокой способности клеток к регенерации и низкой дифференцировке. Затем начинается дифференцировка клеток и их чувствительность к лекарствам резко повышается (первый) критический период. - Эмбриональный период (3-8 нед). Начинается активная закладка органов – органогенез. Эмбрион в периоде органогенеза наиболее чувствителен к действию повреждающих факторов, большинство врожденных пороков возникает именно в этот период (второй критический период). - Фетальный период (с 9-1 недели и до конца беременности). Продолжаются процесс роста, структурная перестройка и становление функций основных систем и органов. В этот период особенное внимание уделяют 18-22 неделям (третий критический период), когда интенсивно созревают головной мозг, эндокринная и кроветворная системы. Внеутробный этап развития складывается из периода новорожденности (неонатального) и грудного периода. - Неонатальный период (с момента рождения ребенка до 4 нед). Ранний неонатальный период – основной период в развитии адаптации ребенка к новым условиям жизни – продолжается от момента перевязки пуповины до окончания 7-х суток жизни. Организм подвергается тяжелым стрессогенным воздействиям, механизмы адаптации только начинают работать, и чувствительность ко многим препаратам очень высока (4 критический период). - Грудной период продолжается от 29-30-го дня до конца 1-го года жизни. При назначении лекарств необходимо учитывать особенности их фармакокинетики и фармакодинамики у детей первого года жизни, в том числе у недоношенных детей, состояние органов и систем, участвующих в метаболизме лекарственных средств и выведении. ФД и ФК ЛС при беременности имеют свои характерные особенности. Вступая в контакт с рецепторами матери и вызывая у нее соответствующие ФЭ, препараты могут путем прямого или косвенного (изменяя маточно-плацентраный кровоток) воздействия обусловливать определенные, чаще негативные, реакции и со стороны плода. Таким образом, при назначении ЛС при беременности следует предусматривать их фармакологическое воздействие на три объекта – мать, плаценту, плод. Биологический ответ беременной женщины на введение (пероральное, парентеральное)медицинских препаратов существенно отличается от такового у небеременных. Прежде всего, у беременных на 2-4 л увеличивается водный бассейн, в результате чего концентрация вводимого препарата, естественно, уменьшается. Во-вторых, материнская плацента в силу присущего ей более интенсивного, чем в других органах, кровотока, способствует доставке ЛВ к плоду. В-третьих, изменение гормонального фона, а также функциональная напряженность органов (прежде всего печени и почек) и систем существенно влияют на ФК препаратов в организме беременной женщины и способствуют длительному пребыванию в ее крови химического агента в более или менее высокой концентрации. При беременности клетки печени испытывают состояние функциональной напряженности, а патология беременности (ранние и поздние токсикозы) приводят к нарушению энзимных систем печени. Это, в свою очередь, ухудшает процессы метаболизма химических соединений, попавших в организм матери, увеличивает и трансплацентарный переход и отрицательным образом влияет на эмбриогенез. Важное место в реализации тех или иных фармакологических эффектов принадлежит плаценте. Плацента все-таки имеет ограниченную проницаемость и способна защищать организм плода от патогенного влияния многих токсических продуктов, попавших в материнский организм. Трансплацентарный перенос ЛС осуществляется с помощью активного и пассивного транспорта, простой и облегченной диффузии, пиноцитоза и ультрафильтрации. Плацентарный барьер регулирует переход веществ не только веществ не только от матери к плоду, но и от плода к матери. Плацента, таким образом, осуществляет обмен между двумя самостоятельными организмами, и ее барьерная функция имеет значение как для развивающегося плода, так и для матери. Плацентарная проходимость – величина непостоянная. Среди факторов, ее определяющих, существенное значение имеет связь с белком, путь введения, растворимость в липидах. Считается, что интенсивность проникновения ЛС через плаценту обычно пропорциональна количеству вещества, свободного от связи с белками сыворотки материнской крови. Поэтому угнетение процесса связывания лекарств в крови, обусловленное введением другого вещества или воздейтсвием иных факторов, может повысить скорость и интенсивность преодоления плацентарного барьера ЛВ. Трансплацентарный перенос облегчается при быстром повышении концентрации препарата в крови матери, что бывает при в/в введении ЛС, также легко проникают через плаценту молекулы липофильных веществ. Важнейшее значение имеет срок беременности, трансплацентарная проходимость растет вплоть до 32-35 недели. Необходимо указать на роль патогенных факторов, воздействующих на функциональное состояние плаценты, таких, как микробы, вирусы, алкоголь, курение, окись углерода, поздние токсикозы, экстрагенитальная патология (болезни почек, печени, ССС и др.), стрессовые ситуации, гормональные воздействия фармакокинетические особенности лекарственных веществ и др. ЛВ, проникающие к плоду, распределяются в его теле, оболочках и околоплодной жидкости. Причем последняя может служить своеобразным депо ЛС. Печень плода хоть и метаболизирует активно чужеродные вещества, все же характеризуется несовершенством ферментных систем. Способность выведения ЛС и других веществ у плода также ограничена из-за функциональной незрелости почек и выделительной системы кишечника. В связи с этим в тканях плода могут накапливаться высокие концентрации введенных беременной женщине медикаментов, в то время как из материнского организма они уже удалены. ЛС могут неблагоприятно влиять на процессы формирования и функционирования половых клеток, (то есть на стадии прогенеза, вызывая хромосомные абберации или мутации генов), так и на сам многоступенчатый процесс формирования плода. Вероятность повреждения мужских половых клеток значительно меньше, чем женских, так как сперматогенез длится около 64 дней (включая оба мейоза), а овогенез начинается еще внутриутробно у плода женского пола; второй же мейоз – с образованием зрелой половой клетки – может произойти в любое время от полового созревания до начала менопаузы. Хромосомные аномалии особенно характерны для цитостатиков и антимитотических препаратов, антибиотиков, тормозящих синтез белка (левомицетин, тетрациклины, макролиды, аминогликозиды). Доказано мутагенное действие фенобарбитала, некоторых фенотиазинов (тиопроперазин или мажептил), лекарств, нарушающих действие или усвоение фолиевой кислоты (триметоприм, дифенин, гексамидин). Показано отрицательное влияние на гаметы стимулятора овуляции кломифена, метадона (группа морфина). ЛС, принимаемые беременной женщиной, могут вызвать 3 варианта воздействия на будущего ребенка: эмбриотокическое, тератогенное и фетотоксическое. Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 недели после оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации) и питающиеся маточным секретом. Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодаацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, фторсодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и др.), никотин. Тератогенное действие может развиться от начала 4-й до конца 8-й недели беременности и приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению аномалий внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности (от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются в период приема лекарственного средства). Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной женщине препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 лет и старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования элиминирующих ЛС органов и систем, дозы препарата длительности его применения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока. Очень многие препараты потенциально опасны с точки зрения тератогенеза, и их действие может проявляться при наличии определенных факторов. В связи с этим важно очень серьезно отнестись к соотношению пользы и риска при назначении каждого препарата в период беременности. Не менее важно исключить беременность при назначении препарата с тератеогенными свойствами. На основании данных, полученных на людях и в большей степени на животных, ЛС классифицируют по степени риска для плода на категории от А до D.
ЛС, абсолютно противопоказанные при беременности (категория Х)
ЛС, оказывающие тератогенное действие (категория D)
Тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных. Например, талидомид, снотворное средство, которое очень широко назначалось беременным во всем мире, оказалось истинным тератогеном. В исследованиях на животных не было выявлено тератогенных свойств препарата. Возрастные ограничения в применении лекарственных препаратов. Физиологические особенности детского организма, приводящие к изменениям фармакокинетики ЛС, могут оказывать существенное влияние на выбор и дозирование фармакологических средств. Использование некоторых из них в педиатрии запрещено или ограничено в связи с риском тяжелых, часто специфических для возраста, НБР. Особенного внимания заслуживают средства, действующие на возбудителей заболеваний. У новорожденных детей, особенно у недоношенных, ферментативные системы печени характеризуются выраженной незрелостью, как и механизмы клубочковой фильтрации почек, мы об этом говорили на прошлой лекции. Распределение ЛС также отличается от такового у взрослых из-за большего объема внеклеточной жидкости. При назначении противомикробных средств (ПМС), имеющих высокое сродство к белкам плазмы крови (сульфаниламиды, цефтриаксон), большое значение имеют более низкие концентрации альбуминов в сыворотке у новорожденных и связанный с этим высокий риск ядерной желтухи. Остановимся на отдельных группах ПМС. Аминогликозиды – объем распределения в организме новорожденных больше, чем у взрослых, поэтому доза препаратов в расчете на кг массы тела у новорожденных выше. Период полувыведения увеличен за счет снижения скорости клубочковой фильтрации, что требует коррекции интервалов между введениями. Хлорамфеникол – замедлена инактивация препарата вследствие незрелости ферментов печени у новорожденных, создаются высокие концентрации в плазме крови. С целью профилактики «серого синдрома» (рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз, в дальнейшем – вазомоторный коллапс, гипотермия, ацидоз) и тяжелых поражений кроветворения необходим мониторинг концентраций в крови и гематологических параметров. Хлорамфеникол не следует назначать детям, особенно новорожденным, если есть более безопасная альтернатива. Сульфаниламиды и ко-тримаксозол – повышен риск ядерной желтухи, вследствие конкурентного вытеснения билирубина из связи с белками плазмы крови, и гемолитической анемии, обусловленной дефицитом гл-6-фосфатдегидрогеназы. Противопоказаны новорожденным, за исключением терапии врожденного токсоплазмоза и пнемоцистной пневмонии. Цефтриаксон - повышенный риск ядерной желтухи у новорожденных и осложнений со стороны желчевыводящих путей в детском возрасте. Следует избегать назначения препарата в детском возрасте, в случае необходимости предпочитать цефотаксим. С осторожностью следует назначать в высоких дозах детям с заболеваниями желчного пузыря и протоков и поджелудочной железы. Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы - увеличен период полувыведения из организма вследствие сниженной секреции клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Может потребоваться коррекция доз или интервалов между введениями. Тетрациклины – риск нежелательного влияния на костную ткань и зубы. Противопоказаны детям до 8 лет (за исключением отсутствия более безопасной альтернативы). Нитрофураны – риск гемолитической анемии при дефиците гл-6-фосфатдегидрогеназы. Противопоказаны новорожденным. Хинолоны и фторхинолоны - риск нарушения формирования костно-суставной системы (на основании экспериментальных данных) и гемолитической анемии при дефиците гл-6-фосфатдегидрогеназы.Применение хинолонов детям до 3 –х лет нежелательно. Фторхинолоны официально не разрешены при применении у детей однако, по мнению, международных экспертов, их можно назначать при тяжелых инфекциях при отсутствии альтернативы. Противогрибковые препараты – адекватные исследования безопасности итраконазола у детей до 16 лет не проводились, поэтому его не рекомендуется использовать в данной возрастной группе. У детей риск гепатотоксичности кетоконазола выше, чем у взрослых. Тербенафин противопоказан детям до 2 лет, аморлофин и циклопирокс – до 6 лет. Противовирусные препараты – из группы противогерпетических препаратов ЛС основным препаратом для применения у детей является ацикловир, так как он наиболее хорошо изучен в педиатрии. Ингаляционное введение рибавирина допускается только у детей с серологически подтвержденной РСВ (респираторно-синциатиальный вирус) -инфекцией. Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены, поэтому альфа-интерферон не рекомендуется назначать детям до 1 года. Пегинтерфероны у детей не применяются. Токсичность АРВП (антиретровирусных препаратов) у детей, как правило, выше чем у взрослых. В частности ламивудин чаще вызывает панкреатит и парестезии, невирапин – гранулоцитопению, ифавиренц – кожные высыпания, включая тяжелые формы. Эффективность и безопасность многих АВРП не исследована, поэтому фосфазид, саквинавир и индинавир у детей не применяются, зальцитабин противопоказан до 12 л, ампренарвин – до 4 л, ифавиренц – до 3 л, ритонавир и нелфинавир – до 2 л, зидовудин, ставудин и абакавир – до 3 мес. При ХГВ (хронический гепатит В) ламивудин ращрешен для применения у детей старше 2 л. Противопротозойные препараты – у детей, включая новорожденных, отмечается повышенный риск токсического действия хлорохина, особенно при парентеральном введении. При лечении хинидином тяжелой тропической малярии чаще развивается гипогликемия. Мефлохин нельзя назначать детям до 3 л, дилоксанида фуроат и меглимина антимонат – до 2 лет, галофантрин до 1 г. Эметин и дегидроэметрин не рекомендуется назначать детям раннего возраста, а в других возрастных группах с особой осторожностью. Противогельминтные препараты – существуют возрастные ограничения для применения ряда препаратов у детей, связанных с отсутствием адекватных данных о безопасности. Мебендазол и албендазол противопоказаны до 2-х л, празиквантель и ивермектин – до 4 л, диэтилкарбамазин – до 6 л. Учитывая высокую токсичность последнего, в других возрастных группах его надо использовать с осторожностью, сопоставляя пользу и риск .Средства, используемые при патологии органов дыхания: акривастин – до 12 л безопасность не установлена мехитазин – Н1гистаминоблокатор феноиазиновый – до 6 л нельзя аминофиллин – нельзя вместе с эфедрином у детей, нельзя в ректальных суппозиториях беклометазон до 4 лет противопоказан, коделак – до 2 л противопоказан кромоглициевая кислота до 2 л противопоказана Недокромил – до 12 л не желателен, эхинацея до 12 л нельзя, нафазолин до 1 г нельзя, сальбутамол до 2 л нельзя, теофиллин до 3 л нельзя. Инфликсимаб (иммунодепрессант)– до 17 л нельзя Нейротропные средства, включая анальгетики Ацетилсалициловая кислота – до 2–х л нельзя Бензобарбитал до 3 л нельзя, Бромазепам до 18 л нельзя, Целекоксиб нет сведений о безопасности до 18 л, Хлордиазепоксид – до 4-х л безопасность не установлена, новорожденным не рекомендован, Клозапин до 5 л нельзя, Доксиламин (Н1-гистаминоблокатор с седативным и снотворным эффектом) – до 15 л нельхя. Индометацин до 14 л нельзя, Ибупрофен до 2 л нельзя, Нимесулид – до 2 л нельзя, Медазепам до 10 л нельзя Метамизол с осторожностью в первые 3 мес Мизопростол детям нельзя, Морфин до 2 –х л противопоказан, Оксазепам до 6 л противопоказан Темазепам – до 18 л противопоказан Амитриптилин – до 6 лет нельзя внутрь, до 12 – парентерально противопоказан Средства, влияющие на органы пищеварения Н2 – гистаминоблокаторы 3-х поколений противопоказаны в детском возрасте, ИПП – противопоказаны в детском возрасте. |