Лекция 1. Клиническая фармакология как предмет и врачебная специальность. Основы клинической фармакокинетки, общие особенности применения лекарственных средств у детей. Вопрос 1. Предмет и задачи клинической фармакологии. Кф
 Скачать 199.5 Kb.
|
|
Выделяют несколько механизмов всасывания (абсорбции): Пассивная диффузия – способ всасывания ЛС, при котором лекарства проникают (диффундируют) через фосфолипидный слой клеточной мембраны (растворяясь в жирах) по градиенту концентраций (без затраты энергии, то есть пассивно, а не активно, от большего количества к меньшему). Из определения понятно, что ЛС тем лучше будет всасываться, чем более липофильным, то есть жирорастворимым оно будет. И, наоборот, более гидрофильное, ионизированное, диссоциированное на ионы, лекарство всасывается гораздо хуже или не всасывается вовсе. Таким образом, необходимо знать, липофильное ЛС или гидрофильное, а это во многом определяется является ли оно слабой кислотой или слабым основанием. У кислот и оснований разный показатель рК. Что такое рК? Это показатель рН среды при котором 50% (1/2) молекул вещества находится в ионизированном состоянии. рК постоянный, заранее врачу известный показатель, характеризующий ЛС. Таким образом, зная рН среды и рК вещества (табличный материал) можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а значит степень его всасывания из ЖКТ и выведения почками при различных значениях рН среды. Рассмотрим примеры. Ацетисалициловая кислота – слабая кислота, ее рК 3,5, попадая в мощное кислое содержимое желудка (рН на высоте секреции 1,5-2,2) плохо диссоциирует на ионы, а значит, лучше всасывается. В 12 п к/ке рН = 5-6, значит степень всасывания уменьшается, а в тонком кишечнике рН вовсе 8. Эфедрин имеет рК 10,6, является слабым основанием, по приведенной формуле степень диссоциации эфедрина в тонком кишечнике минимальна, а значит именно в нем он подвергается более полному всасыванию. Зная свойства лекарственной молекулы и характер изменения рН среды особенно при определенных болезнях можно прогнозировать снижение эффекта или увеличение риска проявления токсичности, менять дозовый режим, способ применения и др. ЛС со свойствами кислот или оснований при рН крови, как правило, находятся в высокоионизированном состоянии, всасываются незначительно, и назначаются парентерально. Помимо липофильности самого ЛС имеет значение и рН среды, которое меняется в зависимости от ряда условий. Так, бактериальное воспаление вызывает сдвиг рН крови в кислую сторону, в очаге гнойного воспаления всегда кислое рН, при повышенной секреции в ЖКТ рН значительно сдвигается в кислую сторону. И, наоборот, при ряде состояний, например, дыхательном алколозе, сдвиг рН меняется в щелочную сторону. На всасывание оказывает влияние и прием пищи, так продукты особенно мясные и молочные – естественные буферы и снижают кислотность. Сами по себе лекарственные препараты могут быть кислотолабильны и в условиях даже незначительного повышения секреции фракция всасывания значительно снижается (ампициллин, эритромицин). Фильтрация, менее значимый способ абсорбции без затраты энергии, при котором через так называемые поры между клетками эпидермиса, эпителия слизистой ЖКТ, эндотелия капилляров размером 0,4-1,0 нм проходят еще более малые молекулы ЛС с массой 100-150 дальтон (вода, литий, этанол, мочевина). Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Данный механизм всасывания ЛС менее значим, так как большинство современных ЛС имеют большой молекулярный вес. Активный транспорт – вид всасывания, при котором проникновение молекул ЛС осуществляется с помощью специальных носителей (белки-ферменты, транспортные белки, трансмиттеры) с затратой энергии. Так, например, происходит проникновение хлористого калия на аспарагинате магния при использовании энергии АТФ, именно по этому препараты калия – аспаркам и панангин содержат и магний. Роль трансмиттера для калия может выполнить и гаммааминомасляная кислота (в условиях реанимации, когда ГОМК назначают как антигипоксант для предотвращения повреждения нейронов ЦНС). Пиноцитоз – еще один вид абсорбции, при котором ЛС с молекулярной массой 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью захвата их пузырьком (вакуолью), образованной из клеточной мембраны. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу. Так всасываются вещества полипептидной структуры, цианокобаламин Вит В12 с внутренним фактором Касла. Не так давно открыт специальный мембранный транспортер – Р-гликопротеин. Он способствует выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их всасыванию. Такой транспортер имеется не только в ЖКТ, но в ГЭБ, почках, печени, плаценте и других тканях, Имеются ЛС, тормозящие действие Р-гликопротеина (ингибиторы) - циклоспоринА, хинидин, верапамил, итраконазол. И есть индукторы (стимуляторы)этого транспортера, например, рифампицин. Чаще всего абсорбция описывается в фармакокинетических моделях с помощью К ab (скорости поступления препарата в кровь из места его введения) и Т ½ ab временем, необходимым для поступления в кровь половины дозы препарата из места введения. После прохождения через стенку ЖКТ ЛС поступают в кровоток портальной системы и печень. Некоторые вещества, поступая в печень, под влиянием ее ферментов подвергаются значительным изменениям. Биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень в процессе всасывания называют пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от особенностей структуры ЛС и скорости печеночного кровотока. Наиболее значимые ЛС с высокой степенью пресистемного метаболизма – антагонисты кальция, липофильные β-блокаторы, нитраты, ингибиторы АПФ. В этой связи существует и понятие биодоступности (F), которое отражает количество неизмененного вещества, достигшего плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. При энтеральном введении величина биодоступности определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печень. Для суждения о биодоступности обычно измеряют площадь под кривой. По оси ординат () откладывают показатели концентрации в сыворотке крови, а по оси абсцисс () время. (AUC). F=AUC per os/AUS в/в х 100% Определяют также максимальную концентрацию вещества и время необходимое для ее достижения, сравнивают с максимальным эффектом, с площадью под кривой при применении этого же вещества, но в другой лекарственной форме или же сравнивают площадь под кривой при применении одного и того же средства, но выпускаемых разными производителями и т.д.. Абсолютной биодоступностью считают биодоступность при введении препарата внутривенно, она равна 100%. Все другие пути введения (пероральный, внутримышечный) имеют определенные потери вещества до поступления в кровоток (резорбции), поэтому говорят об относительной биодоступности. Распределение лекарств в организме. Связывание лекарств с белками плазмы, депонирование. После того, как ЛС всосалось, оно распределяется в организме человека. Распределение – это 2 этап движения ЛС в организме. И, так как человек – это не стакан с водой, распределяется лекарство чаще всего неравномерно, в одних органах и тканях его больше, в других меньше или нет совсем. Попробуем разобраться, от каких параметров зависит характер распределения ЛС, равномерный или неравномерный, в организме. Лекарственное средство может обладать тропностью (или сродством) к определенным органам и тканям, тогда они накапливаются, или депонируют, в этих тканях, создают в них депо. Депонируют в щитовидной железе препараты, содержащие йод, тетрациклин избирательно накапливается, депонируется в костной ткани и эмали зубов. Лекарственное средство может обладать той или иной степенью сродства (аффинитета) к сывороточным белкам. Степень аффинитета к сывороточным белкам очень важный фармакокинетический показатель. Во-первых, лекарство фармакологически активно только в свободном от связи с белком виде, значит, лекарство с высоким аффинитетом начинает действовать медленно и не сразу проникает в органы и ткани. Во-вторых, чем больше аффинитет к сывороточным белкам, тем дольше задерживается ЛС в сыворотке крови. Такое присутствие в плазме крови, случившееся из-за высокого аффинитета к сывороточным белкам, называют кумуляцией ЛС в крови. В-третьих, на величину эффекта влияет собственно количество сывороточного белка, которое меняется при различных заболеваниях и патологических состояниях, голодании, например, или циррозе печени (мало белка, больше свободная фракция ЛС). И, наконец, четвертое, при назначении нескольких ЛС одновременно, между ними может развиться конкуренция за связь с белком и меняться характер конечного фармакологического действия, например, концентрация свободной фракции одного из участников комбинации может достигнуть опасного уровня. Например, если больной получает антикоагулянт фенилин, и ему одновременно назначат аспирин, то последний может вызвать вытеснение фенилина из связи с сывороточным белком, свободная фракция фенилина в крови увеличиться и может возникнуть крововотечение. Липофилильные ЛС создают депо в жировой ткани, их концентрация в жирах может значительно превышать, создаваемую в крови. Для отражения неравномерного характера распределения ЛС в организме введен термин объема распределения. Vd – кажущийся, гипотетический объем жидкости, в котором нужно растворить введенную дозу препарата, чтобы получилась концентрация, созданная в крови. Этот показатель необходим, чтобы более точно дозировать ЛС и достигать большего эффекта при высокой безопасности лечения. Биотрансформация лекарств, ее основные реакции. Биотрансформирующие системы организма, регуляция биотрансформации. Третьим этапом движения ЛС в организме является биотрансформация, или превращение. Под биотрансформацией понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой принятое лекарство не обладало, встречающийся с ним фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма. Как правило, получающийся метаболит, более гидрофильный и легко выводится почками с мочой. Хотя некоторые ЛС, биотрансформируясь, образуют метаболиты, более активные по сравнению с вводимыми в организм веществами, подавляющее большинство ЛС инактивируется, разлагается до более простых, фармакологически менее активных и менее токсичных метаболитов. Биотрансформация осуществляется в основном в печени, но может и в почках, в кишечной стенке, в легких, в мышцах и др. органах. Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных средств: метаболическая трансформация конъюгация Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Это несинтетические реакции метаболизма, которые можно разделить в зависимости от локализации биотрансформирующих систем на: осуществляемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов – микросомальные реакции; и реакции, катализируемые ферментами другой локализации немикросомальные; Микросомальные реакции окисления и восстановления ЛС происходят при участии монооксигеназных систем печени, основными компонентами которых являются цитохром Р-450 и никотинамидаденин-динуклеотидфосфолирированный восстановленный (НАДФН) при участи молекулярного кислорода. Если окисление связано, в основном, с микросомальными ферментами печени, то восстановление и гидролиз связан еще и с немикросомальными ферментами. Немикросомальная биотрансформация меньше значима, но то, что превращения ЛС происходит и в желудке, и в кишечнике, и в легких надо понимать. Такие часто употребляемые лекарственные средства, как аспирин и сульфаниламиды, превращаются в крови под влиянием ацетилхолинэстеразы. Окислению подвергаются эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин. Восстановление, происходящее под влияниемнитро и азоредуктаз, превращает левомицетин, нитразепам и др. Сложные эфиры (новокаин, атропин, АХ, дитилин) и амиды (новокаинамид) подвергаются гидролизу при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфотаз и др. Коньюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединениемк ЛВ или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Присоединение метильной группы, метилирование превращает гистамин, катехоламины, ацетилирование (вхаимодействие с остатком уксусной кислоты) трансформирует сульфаниламиды, глюкуроновая кислота изменяет морфин, оксазепам до более высокополярных, хорошо растворимых в воде и плохо в жирах, плохо проникающих в ткани и, в большинстве случаев, фармакологически неактивных метаболитов. С практической точки зрения важно знать, что среди лекарственных препаратов есть индукторы, стимуляторы микросомальных ферментов печени. К ним относят, например, фенобарбитал, кофеин, никотин, димедрол, кордиамин и др > 200! А есть ингибиторы микросомальных ферментов печени, угнетающие их активность. Их меньше, например, лидокаин, циметидин, пропранолол, верапамил. Логично, что при назначении каких-либо ЛС и индукторов микросомальных ферментов печени метаболизм ЛС ускоряется и клиническая эффективность падает. А при назначении ЛС и ингибиторов микросомальных ферментов печени метаболизм тормозится, концентрация в плазме возрастает, и фармакологическая активность становится выше с риском передозировки! Иногда способность ЛС индуцировать микросомальные ферменты печени используют в медицине, например, фенобаритал ускоряет метаболизм патологического билирубина при желтухе новорожденных. Экскреция лекарств, основные пути экскреции. Элиминация и кумуляция лекарств. Последний этап взаимодействия ЛС с живым организмом является их выведение или экскреция. ЛС могут выводиться почками, печенью, ЖКТ, легкими, кожей, слюнными железами, потовыми железами, молоком матери. Но главнейшее из звеньев – это почки! Выведение ЛС почками определяется 3 процессами, осуществляемыми в нефроне: пассивной клубочковой фильтрацией пассивной диффузией через канальцы или реабсорбцией активной канальцевой секрецией Неионизированные ЛВ, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче. Ионизированные ЛВ, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации, и не реабсорбируются. Пассивная диффузия – двунаправленный процесс, и ЛВ могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от их концентрации и рН среды (например, салицилаты). Значение рН мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро элиминируются при щелочной реакции мочи, например, барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде (фенамин). Поэтому при остром отравлении барбитуратами необходимо подщелачивать мочу, что достигается в/в введением растворов соды, последнее улучшает экскрецию барбитурата. Если же значение рН не соответствует оптимальному для экскреции ЛС значению, действие этих ЛВ может быть пролонгировано. При щелочной реакции мочи канальцевая реабсорбция слабых кислот минимальна, так как основная масса этих веществ находится в ионизированном состоянии в щелочной среде. Аналогичная ситуация в отношении слабых оснований при кислой реакции мочи. Выведение слабых оснований и кислот может быть ускорено, если высокий диурез поддерживается введением маннитола и диуретиков, а также коррегируется значением рН мочи до оптимального применительно к данному препарату. При патологии почек способность их экскретировать ЛВ снижается.В результате, даже при использовании обычных доз препаратов, уровень их в крови повышается и пролонгируется действие. В связи с этим требуется корректировка дозового режима. В литературе часто встречается термин элиминация, нередко как синоним экскреции. Однако под элиминацией ЛС следует понимать весь комплекс биотрансформирующих и экскретирующих реакций, направленных на очищение организма от ЛВ. Процесс элиминации описывают таким показателем как клиренс, говорят о почечном клиренсе, печеночном клиренсе, соотношении их друг к другу. Если имеется патология элиминирующих ЛС органов и систем, может происходить накопление ЛС в организме или его кумуляция (аккумулятор - накопитель). В таких случаях нужно уменьшать вводимую дозу и (или) выбирать прерывистый режим назначения. Заключение Итак, по определению профессора Каркищенко фармакокинетика изучает все то, что организм делает с лекарством, а фармакодинамика все то, что лекарство делает с организмом. Вот именно о том, что обычно лекарства с нами делают мы и поговорим на следующей лекции. Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров. Константы скорости элиминации (Кel) , абсорбции (Ка) и экскреции (Кех) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др. Период полувыведения (Т1/2) - время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2 = 0,693/ Кel). Период полуабсорбции (Т1/2,а) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,а= 0,693/ Ка). Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрация, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2, ) - время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50 % от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (С0) - концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация (Сss) - концентрация препарата, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную(Cssmin) равновесные концентрации. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень его захвата тканями из плазмы крови. Vd (Vd = D/C0) - условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (C0). Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Clr) и внепочечный (Clеr) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренсов. Основными физиологическими параметрами, определяющими клиренс, являются функциональное состояние печени, объем притока крови, скорость печеночного кровотока и функциональная способность соответствующих ферментов. Для определения клиренса используют формулу Cl=Vd x Kel= D/AUC= Vd x 0,693/T1/2 Площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) - площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC= Со / Кel). Прием заключается в том, что по оси ординат откладывают логарифмы концентрации лекарственного вещества (такой график называют полулогарифмическим, так как одна ось графика - логарифмическая, а другая - обычные величины, в данном случае - время). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами - объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина (AUC) пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t ); этот параметр обозначают AUCt , например, площадь под кривой от 0 до 8 ч -AUC8. Наиболее простой фармакокинетической моделью является однокамерная модель, при которой организм представляется в виде единой гомогенной камеры. Данная модель предполагает, что любые изменения концентрации лекарственного средства в плазме отражают изменения его содержания в тканях. Распределение препарата в однокамерной модели происходит быстро, вследствие чего вскоре устанавливается стационарное состояние между поступлением препарата в кровь и выходом из нее. Однако многие лекарственные вещества поступают в ткани и выходят из них очень медленно. Более приемлемы двух- и трехкамерные модели. За центральную (обычно меньшую) камеру принимают плазму крови, составляющие ее элементы и хорошо перфузируемые органы (сердце, легкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую - плохо перфузируемые органы (мышцы, кожа, жир). В этих камерах лекарственное средство распределяется с разной скоростью: быстро - в центральной и медленно - в периферической, после чего частично выводится. В результате концентрация его быстро падает (- фаза, или фаза распределения). Затем происходит интенсивное выведение лекарственного средства и его переход из периферической части в центральную ( - фаза, или фаза выведения). В определенный промежуток времени между этими фазами наступает равновесие. Выводится из организма лекарственное вещество только через центральную камеру, периферическая служит дополнительным резервуаром. Абсолютная биодоступность (f) - часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUCf / AUC)х(D/Df) , после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”. |