Лекция 23 Противовирусные средства противовирусные химиопрепараты противогерпетические

• Название: Лекция 23 Противовирусные средства противовирусные химиопрепараты противогерпетические
• Дата: 21.02.2020
• Размер: 1.04 Mb.
• Имя файла: 132286.ppt
• Тип: Лекция; #109420

Слайд-лекция №23

Противовирусные средства

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

противогерпетические,
противоцитомегаловирусные,
противогриппозные,
препараты расширенного спектра, антиретровирусные.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относятся четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир..
Для местного применения используются ацикловир, пенцикловир, идоксуридин, фоскарнет и тромантадин.

Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

Системно

ацикловир,
валацикловир,
пенцикловир
фамцикловир.

Местно

ацикловир,
пенцикловир,
идоксуридин,
фоскарнет
тромантадин
полудан

Механизм действия

Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.
Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7–20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Но он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.
В целом, все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамцикловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.
Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Спектр активности

Наиболее чувствительны к ацикловиру ВПГ 1 и 2 типа. Вирус varicella-zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ в 470 раз менее чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1 типа.
Резистентность к противогерпетическим препаратам является редким явлением, особенно у пациентов с нормальным иммунитетом. Следует учитывать, что ацикловирорезистентные штаммы также устойчивы к валацикловиру и фамцикловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет.

Фармакокинетика

Для перорального применения используются три препарата: ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а в/в вводится только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15–20%), но даже суточная доза 0,8–1,0 г достаточна для подавления ВПГ..
Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70–80%. В ЖКТ превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.
Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).
.

Фармакокинетика

Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.
Препараты имеют примерно сходный период полувыведения – 2–3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.
Фармакокинетика фоскарнета при местном применении не исследована

Нежелательные реакции

Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НР развиваются редко.


Местные


Жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;
флебит при в/в введении.

Системные


ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: у 1–4% пациентов при в/в введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства.
Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при в/в введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией.
Факторы риска: детский возраст, быстрое в/в введение, большие дозыМеры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.
Другие: головная боль, головокружение (чаще у пожилых людей).

Показания

Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа:
инфекции кожи и слизистых оболочек;
офтальмогерпес (только ацикловир);
генитальный герпес;
герпетический энцефалит;
неонатальный герпес.
Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:
опоясывающий лишай;
ветряная оспа;
пневмония;
энцефалит.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Местная терапия


Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ.


Противопоказания


Аллергические реакции.

Предупреждения

Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Гериатрия.
Нарушение функции почек.
Нарушение функции печени.
СПИД.

При сочетании ацикловира с аминогликозидами или другими нефротоксичными ЛС возрастает риск неблагоприятного воздействия на почки.
При сочетании ацикловира с зидовудином увеличивается риск развития нейротоксических реакций.
При сочетании валацикловира с циметидином увеличивается концентрация в крови ацикловира.

Идоксуридин

Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ВПГ.

Нежелательные реакции

Раздражение, боль, зуд краснота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.
Аллергические реакции в редких случаях.

Показания

Герпетический кератит, вызванный ВПГ, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма.
Профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату.
Беременность.

Предупреждения

Не применять при глубоких формах кератита.
Соблюдать осторожность при совместном применении с глюкокортикоидами.
Неэффективен при аденовирусных конъюнктивитах.

Тромантадин

Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.
В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).

Нежелательные реакции


Контактный дерматит.

Показания


Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные ВПГ и varicella-zoster.

Противопоказания


Аллергические реакции на препарат.

Предупреждения


Данные о безопасности применения тромантадина при беременности и кормлении грудью отсутствуют.

ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

ганцикловир,
валганцикловир,
фоскарнет
цидофовир.


При ЦМВ ретините ганцикловир применяется в/в, для поддерживающей терапии - внутрь.
Валганцикловир представляет собой пролекарство для перорального приема, которое в организме превращается в ганцикловир. В отличие от последнего имеет значительно более высокую биодоступность (60%).
Фоскарнет* (тринатрия фосфоноформат) является органическим аналогом неорганического пирофосфата. Вводится в/в, обладает высокой нефротоксичностью. Активен в отношении не только ЦМВ, но и против ВПГ, резистентных к ацикловиру (см. Противогерпетические препараты).
Цидофовир является производным цитозина, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Вводится в/в, обладает высокой нефротоксичностью. Применяется при ЦМВ ретините у пациентов со СПИДом.

Ганцикловир

Механизм действия


В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается в активную форму - ганцикловира трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Спектр активности


Главное клиническое значение заключается в действии на ЦМВ.

Фармакокинетика


Ганцикловир как правило вводится только в/в, реже применяется внутрь. Период полувыведения в плазме составляет 3,5 ч, внутриклеточный - 12 ч, по сравнению с 1–2 ч у ацикловира. Ганцикловир для перорального приема имеет более длительный период полувыведения (5 ч), низкую биодоступность (8–9%), поэтому применяется исключительно для поддерживающей (супрессивной) терапии. Ганцикловир практически не метаболизируется и выводится почками.

Нежелательные реакции


НР при приеме противоцитомегаловирусных препаратов отмечаются довольно часто и требуют особого внимания.
Гематологические реакции (до 40%): нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Отмечены случаи тяжелой персистирующей нейтропении, осложненной фатальной инфекцией. Фактор риска: СПИД. ЖКТ: диарея (44%), анорексия, рвота.
Нервная система: нейропатия (9%).
Местные реакции: флебит, катетер-ассоциированные инфекции. Меры профилактики: вводить медленно, не менее чем за 1 ч.
Общие реакции: лихорадка (у 48% пациентов), озноб, потливость, зуд, вторичная бактериальная инфекция
У животных описана мутагенность, тератогенность, нарушения сперматогенеза при приеме больших доз, вплоть до бесплодия.

Показания


ЦМВ ретинит у пациентов с иммунодефицитом, включая СПИД.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации внутренних органов (в/в и внутрь).

Противопоказания.


Аллергические реакции.

Предупреждения


Общие. Эффективность и безопасность ганцикловира не установлена при лечении других форм ЦМВ инфекции (кроме ретинита). Ганцикловир также не применяется у пациентов без нарушения иммунитета.
Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Гериатрия.
Нарушение функции почек.
Нарушение функции печени.

Лекарственные взаимодействия


Повышение концентрации ганцикловира в сыворотке крови вызывают циклоспорин и амфотерицин В. Ганцикловир, в свою очередь, ведет к росту концентрации циклоспорина в крови. Не следует сочетать ганцикловир с имипенемом, ввиду повышения риска развития судорог

ПРОТИВОГРИППОЗНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Существует три группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью:
1. блокаторы М2-каналов - амантадин, римантадин –
2. ингибиторы вирусной нейроаминидазы - занамивир, озельтамивир.
3. в России используется также арбидол, созданный на основе отечественных разработок.
Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких как, дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины.

Блокаторы М2-каналов Механизм действия

Противовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем блокирования особых ионных М2–каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов.
Амантадин оказывает дофаминергическое действие, благодаря которому может применяться при паркинсонизме.

Спектр активности


Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-му дню лечения может достигать 30%.

Фармакокинетика


Оба препарата практически полностью, но относительно медленно, всасываются в ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2–4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина - 67%, римантадина - 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие уровни создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Проходят через ГЭБ, плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75 % метаболизируется в печени, выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов.

Нежелательные реакции


ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота.
ЦНС: при применении амантадина - у 14% пациентов, римантадина - у 3–6%: сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

Показания


Лечение гриппа, вызванного вирусом А.
Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность - 70–90%.

Дополнительно для амантадина


Болезнь Паркинсона, паркинсонизм.

Противопоказания


Гиперчувствительность к амантадину или римантадину.
Кормление грудью.

Предупреждения


Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Гериатрия.
Нарушение функции печени.
Заболевания ЦНС.

Лекарственные взаимодействия


Амантадин и римантадин ослабляют действие противоэпилептических ЛС.
Нейротоксические эффекты амантадина усиливаются при сочетании с антихолинергическими и антигистаминными ЛС, антидепрессантами, производными фенотиазина, алкоголем.
Амантадин усиливает действие леводопы и психостимуляторов.
Гидрохлортиазид, триамтерен, хинин, хинидин и ко-тримоксазол тормозят почечную экскрецию амантадина и могут повышать его токсичность.
Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства уменьшают всасывание римантадина в ЖКТ.
Циметидин ингибирует метаболизм римантадина в печени и может увеличивать его концентрацию в крови.
Амантадин и римантадин не влияют на выработку антител и не понижают эффективность вакцинации.

Ингибиторы нейроаминидазы Механизм действия

Нейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, вследствие чего тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные появления вирусной инфекции (лихорадка и др.).

Спектр активности


Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

Фармакокинетика


Озельтамивир хорошо всасывается в ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (озельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, поэтому используется ингаляционно. При этом 10–20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое - 3–5%. Метаболит озельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции - в слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преимущественно с мочой. Период полувыведения занамивира - 2,5–5 ч, озельтамивира карбоксилата - 7–8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у озельтамивира (до 18 ч).

Нежелательные реакции
Занамивир


Бронхоспазм (у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом).
ЦНС: головная боль, головокружение.
Другие: синусит.

Озельтамивир


ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость.
Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Показания


Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В.
Профилактика гриппа (только озельтамивир).

Противопоказания


Гиперчувствительность к занамивиру или озельтамивиру.
Тяжелая почечная недостаточность (озельтамивир).

Предупреждения


Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Гериатрия.
Нарушение функции почек.
Обструктивные заболевания легких.

Лекарственные взаимодействия


Данные о взаимодействии занамивира и озельтамивира с другими ЛС отсутствуют.
Оба препарата не влияют на выработку антител и не понижают эффективность профилактической вакцинации.

Арбидол

Рандомизированных исследований препарата не проводилось, есть только опыт клинического применения, который свидетельствует о его эффективности и хорошей переносимости.

Механизм действия


Механизм противовирусного действия точно не установлен. Полагают, что препарат препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами.
Обладает также интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами, усиливает фагоцитарную функцию макрофагов.

Спектр активности


Вирусы гриппа А и В.

Фармакокинетика


Арбидол довольно быстро всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1–1,5 ч. Частично метаболизируется в печени. Около 40% препарата выводится из организма в неизмененном виде, преимущественно с калом. Период полувыведения - 17 ч.

Нежелательные реакции


Аллергические реакции: сыпь, крапивница и др.

Показания


Лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусами А и В.

Противопоказания


Аллергическая реакция на арбидол.
Возраст до 2 лет.

Предупреждения


Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Нарушение функции печени и почек.

Лекарственные взаимодействия


Данные о взаимодействии арбидола с другими ЛС отсутствуют.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ РАСШИРЕННОГО СПЕКТРА

Рибавирин


Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью.

Механизм действия


Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагается, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредовано понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Спектр активности


Клиническое значение имеет активность против РСВ, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с альфа-ИФН).

Фармакокинетика


Биодоступность при приеме внутрь - 45%, максимальная концентрация в крови развивается через 1–1,5 ч. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах ДП и значительно более низкие - в плазме. Не связывается с белками плазмы крови. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь однократной дозы - 27–36 ч, при достижении стабильной концентрации - 6 сут. После ингаляционного введения 30–55% выводится с мочой в виде метаболита в течение 72–80 ч.

Нежелательные реакции


Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Методы контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед.
ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность.
Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом, как у пациентов, так и у медперсонала).
Легкие: пневмоторакс, диспноэ, бронхо­спазм, отек легких, синдром гиповентиляции, апноэ (при ингаляционном введении), ателектаз легкого.
Сердце: понижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль.
ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм.
Печень: гипербилирубинемия.

Показания


Инфекции, вызванные РСВ (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии.
Гепатит С (в сочетании с альфа-ИФН).
Лихорадка Ласса.
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания

Абсолютные
Гиперчувствительность к рибавирину.
Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность.
Анемия.
Гемоглобинопатия.
Тяжелая сердечная недостаточность.
Беременность.
Кормление грудью.


Относительные
Неконтролируемая гипертензия.
Пожилой возраст.
Декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза).
Тромбоэмболия легочной артерии.
Сердечная недостаточность.
Заболевания щитовидной железы.
Депрессия, склонность к суициду.
Цирроз печени.
Аутоиммунный гепатит.

Предупреждения


Рибавирин для ингаляционного применения используется только в специализированных ОРИТ. Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его тератогенность.
Применять препарат в виде раствора для ингаляций у грудных детей, находящихся на ИВЛ, должны медицинские работники, хорошо владеющие техникой ингаляционного введения.
В целях защиты медперсонала ингаляционное введение рибавирина допускается только с использованием специального ингалятора (небулайзера).
Беременность. Рибавирин оказывает тератогенное действие, поэтому противопоказан при беременности и представляет опасность в случае беременности у медперсонала.
Кормление грудью. Рибавирин строго противопоказан при кормлении грудью.
Педиатрия. Ингаляционное введение допускается только у детей с серологически подтвержденной РСВ инфекцией.
Нарушения функции почек и печени. Рибавирин противопоказан пациентам с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия


Препараты, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон, уменьшают биодоступность рибавирина при приеме внутрь.
Не следует сочетать рибавирин с зидовудином вследствие антагонизма: рибавирин подавляет фосфорилирование зидовудина до его активной формы - трифосфата.

Ламивудин

Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат. Впоследствии оказалось, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов.

Механизм действия


В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ.

Спектр активности


Клиническое значение имеет активность против ретровирусов (ВИЧ) и вируса гепатита В. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ.

Фармакокинетика


Хорошо и быстро всасывается в ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступность, но увеличивает время достижения пиковой концентрации в крови и несколько понижает ее уровень (это не имеет клинического значения). Время достижения пиковой концентрации - 0,5–2 ч. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое - 36%. Частично метаболизируется, выводится преимущественно почками (около 70%) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых - 2–11 ч, у детей - около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.

Нежелательные реакции


ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий - так называемая митохондриальная цитотоксичность).
Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей).
Кровь: нейтропения, анемия.
Легкие: кашель, инфекции ДП.
Аллергические реакции: сыпь и др.
Другие: панкреатит, алопеция.

Показания


Хронический гепатит В.
Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.

Противопоказания


Гиперчувствительность к ламивудину.
Беременность.
Кормление грудью.

Предостережения


Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Гериатрия.
Нарушение функции почек.
Панкреатит.
Периферические нейропатии.

Лекарственные взаимодействия


Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина и повышает его концентрацию в крови.
Ко-тримоксазол повышает концентрацию ламивудина в плазме крови на 44% за счет ингибирования его почечной экскреции.
Применение ламивудина в сочетании с зидовудином замедляет появление зидовудиноустойчивых штаммов ВИЧ у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.
При одновременном применении ламивудина с диданозином, зальцитабином, пентамидином, сульфаниламидами, этанолом повышается риск развития панкреатита.
Дапсон, диданозин, изониазид, ставудин и зальцитабин повышают риск развития периферической нейропатии при сочетании с ламивудином.

Интерфероны

Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяются на три вида: альфа-ИФН, бета-ИФН и гамма-ИФН. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФН.
В качестве противовирусных препаратов наиболее широко используются рекомбинантные альфа-ИФН. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого aльфа2-ИФН, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют aльфа2а-ИФН и aльфа2b-ИФН, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В последние годы разработаны пегилированные ИФН, получаемые путем присоединения к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. Пегилированные ИНФ обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.
Лейкоцитарные ИФН в настоящее время практически не применяются в связи с недостаточной стабильностью состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирования лейкоцитарных ИФН вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФН неоправданно в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ и гриппе.

Классификация интерферонов


Лимфобластоидные: ИФН-альфа-n1.
Рекомбинантные: ИФН-альфа2а, ИФН-альфа2b.
Пегилированные: пег-ИФН-альфа2а, пег-ИФН-альфа2b.

Механизм действия


Основной механизм противовирусного действия ИФН заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные альфа-ИФН обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.

Спектр активности


Альфа-ИФН не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D.

Фармакокинетика


Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются только парентерально. При в/м и п/к введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации ИФН в секретах ДП, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. Период полувыведения - 2–4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пег-ИФН изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15–44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного альфа-ИФН. Период полувыведения - 40 ч.
Недостаточно изучена фармакокинетика оригинальной отечественной формы альфа-ИФН в виде свечей для ректального введения. Отсутствие данных по биодоступности этой лекарственной формы, а также результатов рандомизированных клинических испытаний, не позволяют рекомендовать этот препарат как противовирусное средство.

Нежелательные реакции


НР на альфа-ИФН являются дозозависимыми. Условно подразделяются на ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2–6-й неделе терапии.


Ранние


Гриппоподобный синдром: лихорадка, миалгия, болезненность глазных яблок. Встречается практически у всех пациентов и обычно не требует отмены препарата. Меры профилактики: прием парацетамола перед введением альфа-ИФН.

Поздние (нередко бывают причиной отмены препарата)


Гематологические реакции: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Меры профилактики: систематический контроль гемограммы.
ЦНС: сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги. Иногда - головокружение, нарушения зрения, ухудшение психического состояния, спутанность сознания, нарушения памяти и поведения (тревога, нервозность), бессонница. Редко - выраженная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция и ишемическая ретинопатия, суицидальное поведение.
Периферическая нервная система: парестезии, онемение кожи конечностей, зуд, тремор.
Сердечно-сосудистая система: аритмия, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда. Меры профилактики: контроль ЭКГ.
Легкие (редко): кашель, одышка, отек легких, пневмония, остановка дыхания.
Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит.
Кожа: сыпь различного характера.
ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, сухость во рту, похудение, диарея, боль в животе. Редко - запор, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение.
Печень: повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубемия. Необходим систематический лабораторный контроль.
Другие: гиперлипидемия, алопеция.

Показания
Лимфобластоидный и рекомбинантный альфа-ИФН


Хронический гепатит В.
Острый гепатит С.
Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином).
Хронический гепатит D.


Пег-ИФН


Хронический гепатит С.

Противопоказания

Абсолютные


Гиперчувствительность к препаратам ИФН.
Психоз (на момент лечения или в анамнезе).
Тяжелая депрессия.
Нейтропения или тромбоцитопения.
Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы.
Декомпенсированный цирроз печени.
Неконтролируемые судороги.
Трансплантация органов (кроме печени).
Беременность.
Цирроз печени (кроме пег-ИФН).


Относительные


Аутоиммунные заболевания.
Неконтролируемый диабет.

Предупреждения


Беременность.
Кормление грудью.
Педиатрия.
Нарушение функции почек.

Лекарственные взаимодействия


Альфа-ИФН ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения НР со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфа-ИФН алкоголь, наркотические, снотворные и седативные препараты. Альфа-ИФН может усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, применявшихся предварительно или одновременно с ним.

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует 3 класса АРВП:
1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.
3. Ингибиторы протеазы ВИЧ.

Общие показания к применению АРВП


Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).
Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).
Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).
Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир