Гемостаз. Обновка гемостаза. Лекция35гемостаз pdf До настоящего времени для понимания механизмов гемостаза использовали каскадную
 Скачать 1.65 Mb.
|
|
21. Вводное про гемостаз http://sobmk.ru/assets/лекция-35-гемостаз.pdf  До настоящего времени для понимания механизмов гемостаза использовали «каскадную» модель (водопада) процесса свертывания крови. процесс свертывания крови подразделяется на первичный, или сосудисто-тромбоцитарный, гемостаз и вторичный, или коагуляционный, гемостаз, с выделением в последнем «внешнего», «внутреннего» путей активации тромбина и «общего пути» (см. рис. 1). Своего рода третьим этапом свертывания крови является процесс лизиса кровяного сгустка (фибринового тромба) – фибринолиз [1]. Эта модель сохраняет свое значение только как отражение процессов свертывания крови in vitro. Ставшее классическим словосочетание «коагуляционный каскад» не совсем верно отражает суть функционирования системы гемостаза. «Каскад» подразумевает простую однонаправленную цепочку событий, в то время как в процессе коагуляции имеется множество перекрёстных реакций. С одной стороны, действуют силы самоусиления, в результате чего каждый предшествующий фактор вовлекает в процесс активации не такое же, а значительно большее количество молекул последующих факторов, а с другой стороны, механизм самоторможения [2]. «Каскадная» модель свертывания крови, объясняющая этапность процесса свертывания крови in vitro, не объясняет остановку кровотечения in vivo. Прежде всего, она не отвечает на вопрос, почему возможность образования протромбиназы (активатора тромбина) по одному пути не компенсирует поломку в другом. В последнее время получены убедительные данные о том, что в организме человека оба пути тесно связаны между собой и с тромбоцитами. На основе этих знаний разработана «клеточная» модель свёртывания крови (cell-based model of coagulation), призванная описать процессы гемокаогуляции in vivo и объяснить ограничения, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов лабораторных коагуляционных тестов. Эта теория была предложена Н.Hoffman в 2001 г.[4]. Основные идеи современной концепции свертывания крови in vivo: 1. In vivo процесс свертывания крови является единым и связан с гемостатическими реакциями тромбоцитов. Тромбоциты не только участвуют в активации коагуляционных факторов, но и выполняют функцию регуляции всего процесса свертывания крови. 2. Коагуляционный процесс в физиологических условиях локализован зоной дефекта сосуда. Его нераспространению способствуют противосвертывающая система и нормально функционирующие эндотелиоциты. 3. Избыток тромбина в организме человека инактивируется антитромбином III, который также активен в отношении факторов XIIa, XIa, IXa, Xa. 4. Поддержанию крови в жидком состоянии способствуют ретикулоэндотелиальная система и гепатоциты посредством специфического удаления активированных факторов свертывания крови и фибриногена без какого-либо влияния на предшественники, путем ограничения распространения коагуляции при участии ингибитора пути тканевого фактора (tissue factor path way inhibitor, TFPI), тромбомодулина, гепариноподобных гликозаминогликанов поверхности эндотелиоцитов. Современная модель вторичного гемостаза включает три фазы (см. рис. 2): • инициации, или стартового сигнала (образуется комплекс «тканевой фактор (ТФ)/фактор VIIа» на поверхности субэндотелия в месте повреждения, что сопровождается продукцией тромбина); • усиление процесса (под воздействием тромбина активируется целый ряд коагуляционных факторов); • распространение процесса (формируются теназный (VIIIа/IXа) и протромбиназный (Vа/Xа/кальций/фактор III тромбоцитов) комплексы, что провоцирует так называемый тромбиновый взрыв и образование стабильного сгустка фибрина) [4]. Рассмотрим более подробно каждую фазу клеточной модели: I. Инициация: в первую фазу (инициации) на поверхности клеток, содержащих ТФ, происходит активация ФVII (в физиологических условиях ТФ содержат фибробласты, гладкомышечные клетки сосудов; при воспалении ТФ-несущими становятся эндотелиальные клетки, моноциты; при ряде патологических состояний, включая антифосфолипидный синдром – нейтрофилы). При повреждении сосудистой стенки клетки, несущие ТФ, начинают контактировать с плазмой. Одновременно обнажаются субэндотелиальные структуры (коллаген), что приводит к скоплению в этой области тромбоцитов (адгезия). ТФ связывается с ФVII с образованием комплекса ТФ/ФVIIa. Этот комплекс локально на поверхности ТФ – несущих клеток активирует ФX и ФIX. Фактор IXa мигрирует и связывается с поверхностью тромбоцитов, в то время как фактор Xa остаётся на поверхности клеток, несущих ТФ (его переносу на поверхность тромбоцитов препятствуют плазменные ингибиторы (ИПТФ), АТ III, которые мгновенно инактивируют ФXa; на ФIXa ИПТФ не влияет, а АТ III – значительно слабее, чем на ФXa). Согласно клеточной модели, фактор IXa не играет существенной роли в первую фазу коагуляции. Фактор Xa активирует ФV. В результате, образовавшийся на поверхности ТФ-несущих клеток комплекс ФXa/ФVa расщепляет протромбин (ФII) с образованием небольшого количества тромбина (ФIIa) – ключевого фактора последующего усиления активации системы свёртывания. II. Усиление: реакции фазы усиления (амплификации) происходят на поверхности тромбоцитов. Пространственное разделение процессов коагуляции (фаза инициации – на поверхности ТФ-несущих клеток, фаза усиления – на поверхности тромбоцитов) – один из механизмов ограничения их выраженности при отсутствии необходимости в свёртывании крови. Небольшое количество тромбина, образовавшегося в фазу инициации, активирует тромбоциты, факторы V, VIII и XI. Тромбин способствует высвобождению ФVIII из комплекса с фактором Виллебранда, в результате образуется ФVIIIa. Активированный ФXI (ФXIa) приобретает способность связываться с поверхностью тромбоцитов. Активированные небольшим количеством образовавшегося в фазу инциации тромбина факторы в следующую фазу (фазу распространения) обеспечивают формирование на тромбоцитарной матрице огромного количества тромбина, которое способно перевести фибриноген в фибрин. Таким образом, вышедший из фазы инциации тромбин выступает в качестве мощного усилителя коагуляции. III. Распространение: в фазу распространения на поверхности активированных тромбоцитов формируются теназный (ФVIIIa/ФIXa) и протромбиназный (ФVa/ФXa) комплексы. ФVIII активируется в фазу усиления и фиксируется на тромбоцитах. ФIXa переносится на поверхность тромбоцитов с места активации (поверхность ТФ-несущих клеток) ещё в фазу инициации; дополнительное его количество образуется на тромбоцитах под действием образованного в фазу усиления ФXIa. Теназный комплекс на поверхности тромбоцитов активирует ФX, связанный со своим кофактором ФVa (пришедшим из фазы усиления). Образовавшийся протромбиназный комплекс обеспечивает лавинообразное нарастание уровня тромбина. Тромбин переводит фибриноген (ФI) в фибрин (ФIa), а также активирует ФXIII, обеспечивающий стабилизацию фибриновых нитей и образование множества ковалентных перекрёстных связей между ними [2]. Таким образом, ставшее классическим словосочетание «коагуляционный каскад» не совсем верно отражает суть функционирования системы гемостаза. «Каскад» подразумевает простую однонаправленную цепочку событий, в то время как в процессе коагуляции имеется множество перекрёстных реакций, что необходимо учитывать в диагностике и лечении патологии гемостаза. Вопрос 22. Плазменные факторы свёртывания. Фибриноген (фактор I) Протромбин (фактор II) Протромбин (фактор II) Протромбин (фактор II) В естественных условиях при свертывании крови под действием тромбопластина и ионов кальция, а также при участии факторов V и Xа (активированного фактора X), объединяемых общим термином «протромбиназа», протромбин превращается в тромбин. Образующийся тромбин C - основной продукт реакции – способствует свертыванию фибриногена. Тканевой тромбопластин (фактор III) Тканевой тромбопластин (фактор III) Тканевой тромбопластин (фактор III) Тканевой тромбопластин при взаимодействии с плазменными факторами (VII, IV) способен активировать фактор X, участвует во внешнем пути формирования протромбиназы – комплекса факторов, превращающих протромбин в тромбин. Ионы кальция (фактор IV) Ионы кальция (фактор IV)протромбиназы (I фаза), превращении протромбина в тромбин (II фаза) и фибриногена в фибрин (III фаза). Ионы кальция (фактор IV) Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. Ионы кальция ингибируют фибринолиз. Проакцелерин (фактор V) Проакцелерин (фактор V) (активирует фактор X) и для превращения протромбина в тромбин. Проакцелерин (фактор V) (активирует фактор X) и для превращения протромбина в тромбин. Проакцелерин (фактор V) (активирует фактор X) и для превращения протромбина в тромбин. Акцелерин (фактор VI) Акцелерин (фактор VI или сывороточный AC-глобулин) – активная форма фактора V. Исключен из номенклатуры факторов свертывания, признается лишь неактивная форма фермента – фактор V (проакцелерин), который при появлении следов тромбина переходит в активную форму. Проконвертин, конвертин (фактор VII). (активированного фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором Виллебранда. Антигемофильный глобулин А участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, усиливая активирующее действие фактора IXа (активированного фактора IX) на фактор X. Антигемофильный глобулин А участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, усиливая активирующее действие фактора IXа (активированного фактора IX) на фактор X. Фактор VIII циркулирует в крови, будучи связанным с фактором Виллебранда. Фактор Кристмаса, фактор IX Антигемофильный глобулин B участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя в комплексе с фактором VIII, ионами кальция и фактором 3 тромбоцитов фактор X. Фактор Стюарта-Прауэра (фактор X) В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы). В активную форму фактор X превращается под действием факторов VII и III (внешний, тканевой, путь образования протромбиназы) или фактора IXа вместе с VIIIа и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной, путь образования протромбиназы). Фактор Розенталя, антигемофильный фактор C(11) Плазменный предшественник тромбопластина (фактор XI)XIIа, Флетчера и Фитцджеральда. Форма XIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IXа. Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакта) Фактор Хагемана (фактор XII, фактор контакта) Активируется при соприкосновении с поверхностью кварца, стекла, целлита, асбеста, карбоната бария, а в организме – при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот. Активаторами фактора XII являются также фактор Флетчера, калликреин, фактор XIа, плазмин. Фактор Хагемана участвует во «внутреннем» пути формирования протромбиназы, активируя фактор XI.. Фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII Фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII) Фибринстабилизирующий фактор (фактор XIII) и агрегацию кровяных пластинок. Фактор Виллебранда (антигеморрагический сосудистый фактор) Фактор Виллебранда (антигеморрагический сосудистый фактор)Фактор Виллебранда. Биосинтез и структура. Фактор Виллебранда. Функции Фактор Виллебранда служит внутрисосудистым белком-носителем для фактора VIII. Фактор Флетчера (плазменный прекалликреин)полусуществования внутри сосуда и способствует ее транспорту к месту повреждения. Участвует в активации факторов XII и IX, плазминогена, переводит кининоген в кинин. Фактор Фитцджеральда (плазменный кининоген, фактор Фложека, фактор Вильямса) Фактор Фитцджеральда (плазменный кининоген, фактор Фложека, фактор Вильямса) синтезируется в печени. Содержание фактора в плазме составляет около 0,06 г/л. Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%). Участвует в активации фактора XII и плазминогена. Вопрос 23. Тромбоциты, их количество и основные функции, регуляця их образования. Факторы свертывания тромбоцитов. Тромбоциты (кровяные пластинки) – плоские клетки неправильной округлой формы диаметром 2-5 мкм. Тромбоциты человека не имеют ядер. Образуются в костном мозге из гигантских клеток мегакариоцитов. После выхода в кровь они в течение 7-10 суток циркулируют в кровотоке и частично депонируются в селезенке, а затем утилизируются ретикулоэндотелиальной системой. Как и другие клетки крови, тромбоциты окружены бислойной фосфолипидной мембраной со значительной асимметрией слоев, в которой имеются многочисленные инвагинации. Тромбоцит обладает способностью значительно изменять форму и увеличивать свою площадь при активации. Количество тромбоцитов в крови человека составляет (250-400)*10^9 кл/л. Имеют место суточные колебания: днем тромбоцитов больше, чем ночью. Увеличение содержания тромбоцитов в периферической крови называется тромбоцитозом, уменьшение - тромбоцитопенией. Физиологический тромбоцитоз наблюдается при боли, физической нагрузке, стрессе. Относительная тромбоцитопения может наблюдаться у некоторых женщин в период менструации. Томбоцитопения сопровождается повышенной кровоточивостью, или геморрагическим диатезом. В некоторых случаях возникают мелкие точечные кровоизлияния, или петехии, из капилляров всех органов. период менструации. Томбоцитопения сопровождается повышенной кровоточивостью, или геморрагическим диатезом. В некоторых случаях возникают мелкие точечные кровоизлияния, или петехии, из капилляров всех органов. Функции тромбоцитов связаны как с их свойствами, так и с содержанием в гранулах многих биологически активных веществ и тромбоцитарных факторов свертывания крови: 1) участвуют в гемостазе - продуцируют и выделяют факторы, участвующие во всех этапах свертывания крови; 2) адгезивная и агрегационная функция; 3) поддерживают тонус сосудов и их спазм при повреждении; 4) участвуют в фибринолизе; 5) способны к передвижению за счет образования псевдоподий и фагоцитозу инородных тел, вирусов, тем самым выполняют защитную функцию; 7) регуляторную - содержат большое количество серотонина и гистамина, которые оказывают влияние на величину просвета кровеносных сосудов и их проницаемость. В тромбоцитах находится тромбоцитарный ростовой фактор, под влиянием которого усиливается пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, фибробластов. Тромбоциты образуются в красном костном мозге из гигантских клеток мегакариоцитов; из каждой такой клетки может возникнуть до 1000 тромбоцитов. Образование тромбоцитов регулируется тромбоцитопоэтинами. Тромбоцитопоэтины образуются в костном мозге, селезенке, печени. Различают тромбоцитопоэтины кратковременного и длительного действия. Первые усиливают отщепление тромбоцитов от мегакариоцитов и ускоряют их поступление в кровь. Вторые способствуют дифференцировке и созреванию мегакариоцитов. Активность тромбоцитопоэтинов регулируется интерлейкинами (ИЛ-6, ИЛ-11). Количество тромбоцитопоэтинов повышается при воспалении, необратимой агрегации тромбоцитов. Продолжительность жизни тромбоцитов от 5 до 11 дней. Разрушаются кровяные пластинки в клетках системы макрофагов. Тромбоцитарные, или пластиночные, факторы гемокоагуляции (обозначаются арабскими цифрами): Фактор 1 тромбоцитов участвует в образовании протромбиназы и ускоряет образование тромбина из протромбина, подобно фактору V плазмы. Находится в неактивном состоянии. Для его перевода в активное состояние необходимы следы тромбина. Фактор 2 тромбоцитов - акцелератор тромбина,фибринопластический фактор - ускоряет превращение фибриногена в фибрин. Фактор 3 тромбоцитов - тромбоцитарный тромбопластин. Служит матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, образования их активных комплексов. По своим свойствам этот фактор идентичен кефалину и мембранному фактору эритроцитов - эритроцитину, эритрофосфатиду. Необходим для эндогенного образования протромбиназы, способствующей превращению протромбина в тромбин. Фактор 3 выделяется при агрегации тромбоцитов. Фактор 4 тромбоцитов - антигепариновый - обладает выраженной антигепариновой активностью, нейтрализуя гепариновую активность плазмы. Освобождению фактора 4 из тромбоцитов способствует тромбин, а отчасти - и фактор Хагемана. Снижение количества тромбоцитов повышает чувствительность крови к гепарину. Фактор 5 тромбоцитов - агглютинабельный, или свертываемый - по своим свойствам сходен с фибриногеном плазмы. Интенсивно выделяется из тромбоцитов под влиянием тромбина. Фактор 5 тромбоцитов принимает участие в агрегации тромбоцитов и тем самым способствует созданию прочного тромба. Фактор 6 тромбоцитов - антифибринолитический. Задерживает фибринолиз. Фактор 7 тромбоцитов - антитромбопластический. Препятствует образованию активной протромбиназы, а также замедляет перевод протромбина в тромбин. В присутствии гепарина его антикоагулянтное действие усиливается. Вопрос 24. Факторы свёртывания крови эритроцитов, лейкоцитов и тканей. В гемостазе участвуют эритроциты. Их форма удобна для прикрепления нитей фибрина, а их очень пористая поверхность катализирует процесс гемокоагуляции. В эритроцитах найдены почти все факторы, которые содержатся в тромбоцитах (вопр.23), за исключением тромбостенина. Лейкоциты имеют в своем составе тромбопластический и антигепариновый факторы, естественные антикоагулянты (гепарин базофилов), активаторы фибринолиза. Число лейкоцитов по сравнению с эритроцитами невелико, поэтому их роль в гемостазе у здоровых людей незначительная. Вокруг всех форменных элементов крови имеется «плазматическая атмосфера», из адсорбированных плазменных факторов свертывания, что способствует процессу гемокоагуляции. Все ткани и органы содержат очень активный тромбопластин (фосфолипиды клеточных мембран), антигепариновый фактор, естественные антикоагулянты, соединения, подобные плазменным факторам Y, YII, Х и XIII, вещества, вызывающие адгезию и агрегацию тромбоцитов, активаторы и ингибиторы фибринолиза. При повреждении сосудов и прилежащих тканей все эти вещества контактируют с кровью и активно участвуют в ее свертывании и последующем фибринолизе. Наибольшей активностью среди факторов свертывания крови, находящихся в тканях, обладает тромбопластин. При проникновении в кровоток тканевой жидкости под влиянием тканевого тромбопластина всегда развивается внутрисосудистое свертывание крови с последующими кровотечениями — тромбогеморрагический синдром (ТГС). Наибольшей активностью среди факторов свертывания крови, находящихся в тканях, обладает тромбопластин. Он сохраняет свое действие после разведения экстрактов в 5000—500 000 раз. Активаторы фибринолиза прекращают свое влияние после разведения экстрактов тканей в 10—100 раз. Поэтому при проникновении в кровоток тканевой жидкости под влиянием тканевого тромбопластина всегда развивается внутрисосудистое свертывание крови с последующими кровотечениями — тромбогеморрагический синдром (ТГС). |