Токсикология курс лекций. Тема 4 Лекция Токсичные химические вещества общеядовитого действ. Лекция 4 "токсичные химические вещества общеядовитого действия" план
 Скачать 136.5 Kb.
|
|
ЛЕКЦИЯ № 4 "ТОКСИЧНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА ОБЩЕЯДОВИТОГО ДЕЙСТВИЯ" ПЛАН: 1. Перечень и классификация веществ, нарушающих биоэнергетические процессы в организме. 2. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении химическими веществами, нарушающими кислородно-транспортную функцию крови (оксид углерода, карбонилы металлов, нитро- и аминосоединения ароматического ряда, мышьяковистый водород). Антидотная и симптоматическая терапия. 3. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении химическими веществами, нарушающими тканевые процессы биоэнергетики (фторацетат, цианиды, нитрил акриловой кислоты, динитро-орто-крезол). Медицинские средства защиты. 1. Перечень и классификация веществ, нарушающих биоэнергетические процессы в организме. Общеядовитым называется действие химических веществ на организм, сопровождающееся повреждением биологических механизмов энергетического обеспечения процессов жизнедеятельности. Токсиканты, основным (первичным) механизмом повреждающего действия которых на организм является нарушение биоэнергетики, могут быть объединены в группу веществ общеядовитого действия. Особенностями токсического процесса, развивающегося при отравлении такими веществами, являются: Быстрота развития острой интоксикации (короткий скрытый период, бурное течение токсического процесса); Функциональный характер нарушений со стороны вовлеченных в токсический процесс органов и систем, отсутствие грубых структурно-морфологических изменений в тканях отравленных; Вовлечение в патологический процесс преимущественно органови систем с интенсивным энергообменом и, прежде всего, ЦНС; Закономерный характер развития нарушений со стороны ЦНС возбуждение, переходящее в состояние гиперактивации, а затем глубокого угнетения (изменение сознания, судороги, кома). Классификация ОВТВ общеядовитого действия по механизму их токсического действия: I. ОВТВ, нарушающие кислородтранспортные функции крови: 1. Нарушающие функции гемоглобина: 1.1. Образующие карбоксигемоглобин (монооксид углерода, карбонилы металлов). 1.2. Образующие метгемоглобин (оксиды азота, ароматические нитро- и аминосоединения, нитриты). 2. Разрушающие эритроциты (мышьяковистый водород). II. ОВТВ, нарушающие тканевые процессы биоэнергетики: 2.1. Ингибиторы ферментов цикла Кребса (производные фторкарбоновых кислот). 2.2. Ингибиторы цепи дыхательных ферментов (синильная кислота и ее соединения). 2.3. Разобщители тканевого дыхания и фосфорилирования (динитро-орто-крезол, динитрофенол). 2. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении химическими веществами, нарушающими кислородно-транспортную функцию крови (оксид углерода, карбонилы металлов, нитро- и аминосоединения ароматического ряда, мышьяковистый водород). Антидотная и симптоматическая терапия. ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА, ОБРАЗУЮЩИЕ КАРБОКСИГЕМОГЛОБИН Карбонилы металлов Соединения металлов с СО (оксидом углерода) называются карбонилами металлов. Их применяют в химической промышленности. Основные представители: пентакарбонил железа и карбонил никеля - это бесцветные летучие жидкости, пары которых примерно в 6 раз тяжелее воздуха. Плохо растворяются в воде; хорошо - в липидах. Действуют ингаляционно и через неповрежденную кожу, в крови разрушаются с образованием СО. В зонах заражения возможны два варианта поражения - собственно веществами и продуктами их разложения. Собственно вещества обладают свойствами пульмонотоксикантов. Тяжелое поражение сопровождается развитием (в течение 10-15 ч) ТОЛ. Токсичным продуктом разложения веществ является СО. Оксид углерода (СО) Оксид углерода является продуктом неполного сгорания углерода. Он образуется в качестве примеси при горении углеродсодержащего топлива (топка печей, эксплуатация двигателей внутреннего сгорания и т. д.). Массовые поражение угарным газом возможны в очагах пожаров и при накоплении вещества в плохо вентилируемых пространствах - помещениях, туннелях, шахтах. Физико-химические свойства СО - бесцветный газ, без запаха, чуть легче воздуха (0,97). Темп. кип.- - 191,5° С. Плохо растворим в воде, лучше в спирте и органических растоврителях. Смесь СО с воздухом способна взрываться. Плохо сорбируется активированным углем, фильтрующие противогазы не защищают от интоксикации. Оксид углерода горит синим пламенем с образованием диоксида углерода. Зоны нестойкого химического заражения на открытом пространстве могут формироваться лишь в очагах обширных пожаров. Чувствительность людей к оксиду углерода зависит от: длительности экспозиции, степени физической нагрузки в момент действия яда, от температуры внешней среды и состояния организма, возраста. Отравление наступает быстрее и протекает тяжелее при анемиях, авитаминозах, у истощенных людей. Концентрация оксида углерода 5 мг/л при экспозиции 5-10 мин смертельна. Механизм токсического действия и патогенез при интоксикации СО Путь поступления газа в организм - ингаляционный. Оксид углерода легко преодолевает легочно-капиллярную мембрану альвеол и проникает в кровь. Выделение оксида углерода из организма происходит в неизмененном состоянии через легкие. Период полувыведения составляет 2-4 ч. В механизме действия СО можно выделить 3 основных момента: 1. СО в крови вступает во взаимодействие с гемоглобином (Нb) эритроцитов, образуя карбоксигемоглобин (НbСО), неспособный к транспорту кислорода. Развивается гемический тип гипоксии. Оксид углерода может взаимодействовать как с восстановленной, так и с окисленной (НbО) формой гемоглобина, поскольку в обеих формах железо двухвалентно. Наличие в крови карбоксигемоглобина замедляет диссоциацию оксигемоглобина, и это в значительной степени увеличивает кислородную недостаточность (эффект Холдена). Эффект еще более усиливается по мере развития интоксикации и понижения парциального давления СО2 в крови и тканях (эффект Бора). 2. СО взаимодействует с цитохромоксидазной системой (цитохромом «а», цитохромом «С», цитохромом Р-450), угнетая биоэнергетические процессы в тканях. Развивается гистотоксический тип гипоксии. 3. СО активно взаимодействует с миоглобином, пероксидазой, железо- и медь- содержащими ферментами (тирозиназа) тканей. Взаимодействие оксида углерода с миоглобином приводит к образованию карбоксимиоглобина. Нарушается обеспечение работающих мышц кислородом. Этим объясняют развитие у отравленных выраженной мышечной слабости. Клиника поражений оксидом углерода В зависимости от концентрации оксида углерода во вдыхаемом воздухе может развиться молниеносная или замедленная форма интоксикации. Молниеносная форма отравления развивается при воздействии оксида углерода в очень высоких концентрациях (десятки миллиграммов на литр воздуха). В таких случаях пораженный быстро теряет сознание. Перед наступлением комы или смерти могут наблюдаться приступы судорог. В течении замедленной формы отравления выделяют три степени тяжести: легкая, средняя и тяжелая. Отравление легкой степени тяжести развивается при воздействии СО в относительно невысоких концентрациях (0,2 мг/л). Появляется сильная головная боль, головокружение, шум в ушах, потемнение в глазах, понижение слуха, ощущение пульсации височных артерий, отмечается слабость, тахикардия, аритмия, одышка, тошнота, шаткая походка. В результате одышки увеличивается количество выдыхаемого СО2 и развивается газовый алкалоз. Повышается АД и расширяются зрачки. Пораженные теряют ориентировку во времени и пространстве. При кратковременном нахождении в зараженной атмосфере все перечисленные симптомы отравления проходят в течение нескольких часов без каких-либо последствий. Отравление средней степени тяжести развивается при продолжительном поступлении СО в организм или при действии его в более высоких концентрациях. При этом отмечают сонливость, сознание затемняется, развивается выраженная мышечная слабость, особенно в нижних конечностях. Одышка усиливается, пульс учащается, АД падает. Слизистые оболочки и кожа приобретают розовую окраску. Развиваются фибриллярные подергивания мышц лица, тонические и клонические судороги. Прогрессирующая гипоксия активирует процессы анаэробного гликолиза, что способствует развитию метаболического ацидоза. После перенесенного отравления иногда в течение длительного срока сохраняются головная боль, сонливость, склонность к головокружению, шаткая походка. Тяжелая степень отравления характеризуется быстрой потерей сознания, появлением признаков гипертонуса мышц туловища, конечностей, шеи и лица, могут развиться судороги клонико-тонического характера. Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают ярко-розовый цвет (признак высокого содержания НbСО в крови). Если в этот период пострадавший не погибает развивается кома: утрачиваются рефлексы, мышцы расслабляются. Дыхание становится поверхностным, неправильным. Зрачки расширены, на свет не реагируют. Пульс частый, слабого наполнения, АД снижено. В таком состоянии отравленный может пребывать несколько часов, и при нарастающем угнетении дыхания с прогрессирующим падением сердечной деятельности наступает смерть. При благоприятном течении отравления и своевременном оказании медицинской помощи симптомы интоксикации исчезают, и через 3-5 дней состояние пострадавшего нормализуется. Атипичные формы острой интоксикации СО. Синкопальная форма (составляет 10-20% всех случаев отравления, развивается у лиц с нарушенными механизмами регуляции гемодинамики). При этом наблюдается резкое снижение АД. Слизистые оболочки и кожные покровы становятся бледными («белая асфиксия», приобретают серо-пепельный цвет). Сознание утрачивается. Коллаптоидное состояние может продолжаться несколько часов. Возможен смертельный исход от паралича дыхательного центра. Эйфорическая форма возникает при длительном воздействии СО в относительно невысоких концентрациях. Пострадавшие возбуждены и могут совершать немотивированные поступки. В дальнейшем утрачивается сознание, появляется расстройство дыхания и сердечной деятельности. К осложнениям острой интоксикации относятся деструктивные процессы в ткани мозга, приводящие к формированию стойких нарушений функций центральной и периферической нервной системы. Антидотная и симптоматическая терапия при отравлениях СО В атмосфере, заражённой угарным газом, необходимо применять фильтрующий противогаз с гопкалитовым патроном либо изолирующий противогаз. Сразу после удаления пораженного из зараженной атмосферы начинается процесс спонтанного выведения СО из организма, постепенно восстанавливаются свойства гемоглобина и тканевых ферментов. Специфическими противоядиями при отравлении СО являются: кислород и ацизол. Кислород. Увеличение парциального давления кислорода во вдыхаемой смеси (вдыхание чистого кислорода) способствует ускорению диссоциации образовавшегося карбоксигемоглобина и усиленному выведению яда из организма отравленного (скорость элиминации возрастает в 3-4 раза). Ингаляция О2 под повышенным давлением (0,5-2 атмосферы) также способствует устранению явлений кислородного голодания, нормализации энергетического обмена. Ингаляцию кислорода (или кислородо-воздушных смесей) с помощью имеющихся на снабжении технических средств (кислородные ингаляторы) следует начинать как можно раньше. В первые минуты рекомендуют вдыхать 100% кислород, затем в течение 1-3 ч — 80-90% кислородо-воздушную смесь, затем - 40-50% смесь кислорода с воздухом. Продолжительность мероприятия определяется степенью тяжести пострадавшего. Бессознательное состояние, признаки ишемии миокарда, уровень карбооксигемоглобина в крови выше 60%, дыхательная недостаточность - показания к проведению гипербарической оксигенации (при наличии технических средств). Ацизол- комплексное соединение цинка, которое при действии на гемоглобин уменьшает его сродство к оксиду углерода. Препарат применяют в/м в форме 6% р-ра на 0,5% р-ре новокаина в объеме 1,0 мл/чел в более ранние сроки после воздействия СО. Допускается повторное введение ацизола в той же дозе не ранее чем через 1 ч после первой инъекции. Симптоматические средства. При легкой и средней степени тяжести: ингаляция кислорода; средства, возбуждающие дыхание и сердечную деятельность: кордиамин - 1 мл (п/к), кофеин 10%р-р - 1-2мл (п/к), вдыхание паров нашатырного спирта. Применение таких средств у тяжелопораженных без одновременно проводимой кислородотерапии - противопоказано. При поражении карбонилами металлов, кроме указанного выше, при угрозе развития ТОЛ используют средства, применяемые при отравлениях ОВТВ удушающего действия. ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА, ОБРАЗУЮЩИЕ МЕТГЕМОГЛОБИН Наиболее токсичные метгемоглобинообразователи относятся к одной из следующих групп: 1. Соли азотистой кислоты (нитрит натрия) 2. Алифатические нитриты (амилнитрит, изопропилнитрит, бутилнитрит) 3. Ароматические амины (анилин, аминофенол) 4. Ароматические нитраты (динитробензол, хлорнитробензол) 5. Производные гидроксиламина (фенилгидроксиламин) 6. Производные гидразина (фенилгидразин). Известно, что железо, входящее в структуру гемоглобина, - двухвалентно, только в таком состоянии (Fе+2), железо обладает необходимым для осуществления транспортных функций сродством к кислороду. Под влиянием различных патогенных факторов двухвалентное железо гемоглобина окисляется, переходя в трехвалентную форму - образуется метгемоглобин (МetHb). Метгемоглобин не участвует в переносе кислорода от легких к тканям, поэтому значительное повышение его содержания в крови представляет опасность. Выраженность симптомов отравления метгемоглобинообразователями определяется глубиной формирующейся гипоксии гемического типа, которая, зависит от содержания МetHb в крови. Ранним проявлением интоксикации является цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Цвет кожи - от синеватого до шоколадного. Цианоз при отравлении метгемоглобинообразователями называют «центральным», поскольку развиваясь, он сразу и относительно равномерно охватывает все участки кожных покровов, так как вся циркулирующая в организме отравленного кровь изменяет цвет. Симптомы, развивающиеся на фоне метгемоглобинообразования. При концентрациях метгемоглобина 15-20% отмечают цианоз, возбуждение, головную боль, при концентрациях 20-45% МetHb – беспокойство, тахикардию, слабость, утомляемость, состояние оглушенности, одышку; при концентрации МetHb 45% - 55% - угнетение сознания, ступор, 55-70% - судороги, аритмию, брадикардию, кому, более 70% - сердечную недостаточность, смерть. Типичные представители метгемоглобинообразователей – нитробензол и анилин. Нитробензол - бесцветная или слегка желтоватая жидкость с характерным запахом горького миндаля, плохо растворимая в воде, хорошо - в органических растворителях, спирте, жирах. Нитробензол медленно испаряется, смесь нитробензола с воздухом взрывоопасна. При авариях нитробензол образует зоны стойкого химического заражения. Ингаляция паров в концентрации 0,5 г/м3 в течение часа может привести к развитию острой интоксикации. При нанесении на кожу смертельная доза – менее 0,5 г/кг. Несколько капель нитробензола, принятого внутрь, могут привести к смерти. Анилин (механизм токсическ. действия соотв. нитробензолу). Анилин представляет собой вязкую, бесцветную, маслянистую жидкость, темнеющую на воздухе и на свету. Плохо растворим в воде, хорошо- в органических растворителях, спирте, жирах; летуч. Взрывоопасен при температуре выше 40° С. Анилин применяется в производстве лекарственных веществ, антиоксидантов, фотоматериалов, красителей и т. д. Ряд продуктов на основе анилина используют в качестве ракетных топлив. При авариях анилин образует зоны стойкого химического заражения. Концентрация паров в воздухе более 0,6 г/м3 приводит к отравлению. При приеме через рот анилина в количестве 1 г может развиться смертельное отравление. При поступлении через кожу вещество еще более опасно. В жидком виде всасывается через кожу в 1000 раз быстрее, чем в парообразном состоянии, при этом в организм проникает более 90% апплицированного вещества. Механизм токсического действия: 1. Метгемоглобинообразование. Образование МetHb является следствием активации свободнорадикальных процессов в эритроцитах, «запускаемых» метаболитами нитро- и аминосоединений, включающимися в клетках-мишенях в окислительно-восстановительный цикл. Свободные радикалы, (такие как АrNO*, АrNНOН*), возникающие при окислении аминофенолов, могут активировать молекулярный кислород путем одновалентного восстановления последнего до супероксид-аниона (О2*). Супероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н2О2). Действие супероксидного радикала и перекиси водорода на железо гемоглобина приводит к его окислению (метгемоглобинообразование). Если действие ксенобиотика продолжается в течение длительного времени, механизмы антирадикальной защиты истощаются и происходит значительное повреждение гемоглобина. 2. Гемолиз, вследствие снижения уровня восстановленного глутатиона в эритроцитах. Метаболиты анилина и нитробензола обладают мутагенным, тератогенным и канцерогенным действием. Клиника поражений Местное действие ароматических аминов проявляется слабо. Резорбтивное действие характеризуется образованием метгемоглобина в крови, что приводит к гемической гипоксии и резкому цианозу, гемолитической желтухе, поражению паренхиматозных органов и нервной системы. При отравлениях лёгкой степени отмечается небольшой цианоз, слабость, головная боль, головокружение; при средней степени тяжести – цианоз, одышка, тошнота, шаткая походка, часто увеличение и болезненность печени, повышение сухожильных рефлексов; при тяжёлых отравлениях – резкий цианоз, одышка, тахикардия, нервно-психическое возбуждение, нарушение сознания, рвота, похолодание конечностей, расширение зрачков, исчезновение зрачковых и сухожильных рефлексов. Затем может наступить коматозное состояние, токсический гепатит и нефрит. Цианоз после отравления держится длительно. Антидотная и симптоматическая терапия. Антидотом метгемоглобинообразователей является метиленовый синий. Препарат назначают лицам с уровнем метгемоглобинемии более 30%. Метиленовый синий вводят внутривенно в количестве 0,1-0,2 мл/кг 1% раствора (1-2 мг/кг). Если симптомы интоксикации не устраняются, через час следует повторить введение. У больных, получавших антидот, в течение некоторого времени после исчезновения симптоматики может сохраняться цианоз, что обусловлено способностью препарата окрашивать кожу. Токсичными дозами метиленовой сини являются 7-15 мг/кг. Непосредственно взаимодействовать с токсикантами-окислителями в эритроцитах способна аскорбиновая кислота. Ее вводят внутрь в количестве 1-2 г или в/в- 50 мл 5% р-ра. Эффективность данного препарата невелика. ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА, РАЗРУШАЮЩИЕ ЭРИТРОЦИТЫ (гемолитики) Мышьяковистый водород (Арсин - АsН3) Арсин (AsH3) - бесцветный газ, практически без запаха. Темп. кип.- -62,5°; темп. разрушения 280°. При хранении это вещество не стабильное. Имеет слабый чесночный запах. Летальная доза для человека – 2 мг/кг. Средняя непереносимая доза -2,5 г•мин/м3 . Проявления интоксикации: гемолиз эритроцитов с последующим поражением почек и других органов-мишеней. Скорость развития интоксикации – от 2 до 11 сут. Арсин используется в химическом синтезе при производстве анилиновых красителей, инсектицидов. Выделяется как побочный продукт при взаимодействии кислот с металлами (свинец, цинк, железо), содержащими в качестве примеси мышьяк (получение водорода, зарядка аккумуляторных батарей). Механизм токсического действия и клиника поражений. Поступает в организм ингаляционно. Контакт с токсикантом может пройти незамеченным. Поступив в кровь, вещество проникает в эритроциты и клетки других органов и тканей (печени, почек, нервной системы, др.). Гемолитический эффект арсина обусловлен снижением содержания глутатиона в эритроцитах. Глутатион необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. В зависимости от концентрации токсиканта во вдыхаемом воздухе и продолжительности действия выделяют легкую, среднюю и тяжелую форму интоксикации. Появлению симптомов предшествует скрытый период, продолжительность которого при легких формах поражения составляет до 24 ч, а при тяжелых - 30-60 мин. Ранними признаками отравления являются жалобы на сильную головную боль, слабость, головокружение, беспокойство, тошноту, чувство жажды, озноб. Позже (при отравлении средней степени тяжести через 6-24 ч после воздействия) кожные покровы приобретают желтушный оттенок. Желтуха достигает наибольшей выраженности к 3-4-му дню заболевания, а затем начинает исчезать. При крайне тяжелых формах отравления наряду с желтухой развивается цианоз слизистых оболочек, кожа приобретает своеобразный бронзовый цвет. Одновременно с желтухой выявляется гемоглобинурия. Моча приобретает цвет от ярко-красного до черно-красного. Уже в ближайшие часы после воздействия яда отмечается уменьшение количества эритроцитов в крови. Явления анемии продолжают нарастать в течение 5-10 дней. В этот период в периферической крови появляются патологические клеточные элементы (эритробласты, микробласты, возрастает число ретикулоцитов, отмечается анизоцитоз клеток, нейтрофильный лейкоцитоз и умеренная лимфопения). В результате разрушения протеолитическими энзимами гемоглобина, выходящего в плазму крови при гемолизе, количество его в крови уменьшается и нарушается кислородтранспортная функция крови. Кислородная емкость крови понижается (в зависимости от тяжести отравления) на 15-80%. Формируется гемический тип гипоксии. В периоде выраженной анемии в патологический процесс вовлекаются почки. В тяжелых случаях на 4-6-й день отравления развивается олигурия, а затем и анурия. Появляются признаки уремии: запах мочи изо рта, рвота, расстройства сознания, судороги. Могут появляться признаки печеночной недостаточности. При средней степени тяжести признаки отравления исчезают через 2-4 нед, при благоприятном течении тяжелой интоксикации полное восстановление трудоспособности наблюдается через 2-3 мес. Медицинские средства защиты Специфические противоядия токсиканта отсутствуют. Применяют симптоматические средства борьбы с развивающимися анемией, кислородным голоданием и поражением почек: обильное питье, кровопускание (300-400 мл), внутривенное введение 40% раствора глюкозы, физиологического раствора, других кровезаменяющих жидкостей, ингаляцию кислорода. 3. Особенности механизма действия, патогенеза и проявлений токсического процесса при поражении химическими веществами, нарушающими тканевые процессы биоэнергетики (фторацетат, цианиды, нитрил акриловой кислоты, динитро-орто-крезол). Медицинские средства защиты. ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТОВ ЦИКЛА КРЕБСА (ЦТК) Фторуксусная кислота - кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде; стойкое при кипячении. Средняя смертельная доза для человека- 2-5 мг/кг массы тела. Фторуксусная кислота сильно ядовита, устойчива в водных растворах, органолептически не обнаруживается, действие проявляется после скрытого периода. Фторацетат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро распределяется в организме. Механизм токсического действия В основе механизма токсического действия фторацетата лежит его способность в форме FАцКоА проникать в митохондрии и вступать в метаболические превращения в цикле Кребса. Продукт превращения фторацетата - фторцитрат связывается с ферментом транслоказой внутренней мембраны митохондрий, участвующим в процессе переноса цитрата через митохондриальную мембрану, и нарушает этот процесс. Кофактором транслоказы является глутатион, который также связывается с фторцитратом. Блокада транслоказы угнетает превращение ацетата в цикле Кребса. Кроме того, блок ЦТК развивается на этапе превращения цитрата в цисаконитат в результате ингибирования образующимся фторцитратом фермента аконитатгидратазы. В результате повреждаются митохондриальные процессы, лежащие в основе образования субстратов аэробной фазы дыхания - нарушается синтез макроэргов. Клиника поражений фторацетатом У человека, в зависимости от принятой дозы, действие на организм проявляется спустя 0,5-6 ч. Симптомы: тошнота, боли в животе, оглушенность, спутанность сознания, чувство страха, выраженная одышка. Затем- потеря сознания, приступы клонико-тонических судорог. Смерть наступает от остановки дыхания и нарушения сердечной деятельности, сопровождающейся фибрилляцией желудочков. Если на высоте интоксикации пострадавший не погибает, формируется затяжная кома, в которой пострадавший может оставаться до 6 сут. Медицинские средства защиты Экспериментально (на лабораторных животных) показано, что раннее введение ацетата натрия (2-3 г/кг) снижает тяжесть интоксикации фторуксусной кислотой. При одновременном введении этанола (5% раствор на 5% глюкозе: из расчета - 1 мл 96° спирта на 1 кг массы) защитная эффективность препарата увеличивается более чем в два раза. Антидотными свойствами обладают вещества, содержащие SН-группы, в частности ацетилцистеин. ИНГИБИТОРЫ ЦЕПИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ В МИТОХОНДРИЯХ (цианиды, азиды, нитрил акриловой кислоты). Наиболее токсичный агент из этой группы веществ - синильная кислота. Высокой токсичностью отличаются также соли синильной кислоты, хлорциан, бромциан, пропионитрил. Синильная кислота и ее соединения Синильная кислота (цианистоводородная кислота) впервые синтезирована шведским ученым Карлом Шееле в 1782 г., в качестве отравляющего вещества впервые применена 1 июля 1916 г. на р. Сомме французскими войсками против немецких войск. Синильная кислота и ее соли получили широкое применение в сельском хозяйстве (в качестве средств борьбы с вредителями плодовых деревьев), в промышленности (для извлечения золота и серебра из руд), в химическом синтезе нитрильного каучука, синтетических волокон, пластмасс. Синильная кислота встречается в семенах горького миндаля, косточках персиков, абрикосов, слив, вишни. Физико-химические свойства. Синильная кислота - бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощущается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Темп. кип. +26°С, пары легче воздуха. Пары синильной кислоты плохо поглощаются актированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми материалами. При взаимодействии со щелочами НСN образует соли (цианистый калий, цианистый натрий и т. д.), которые по токсичности мало уступают синильной кислоте. В водных растворах кислота и ее соли диссоциируют с образованием иона СN ̄. Синильная кислота является слабой кислотой и может быть вытеснена из своих солей другими, даже самыми слабыми, кислотами (например, угольной). Поэтому соли синильной кислоты необходимо хранить в герметически закрытой посуде. Отравление синильной кислотой возможно при ингаляции ее паров (основной путь), при проникновении ее в организм с зараженной водой или пищей, при высокой концентрации паров в атмосфере – через кожу. При пероральном поступлении смертельными дозами для человека являются: НСN - 1 мг/кг; КСN - 2,5 мг/кг; NаСN - 1,8 мг/кг. Токсикокинетика синильной кислоты При приеме внутрь всасывание начинается уже в ротовой полости и завершается в желудке. Попав в кровь, вещество быстро диссоциирует и СN ̄ион распределяется в организме, легко преодолевая ГЭБ. Некоторая часть синильной кислоты выделяется из организма с выдыхаемым воздухом (поэтому от отравленного пахнет горьким миндалем). Большая часть яда подвергается метаболическим превращениям: частично окисляется через циановую кислоту (НСNО) до СО2 и аммиака, но в основном вступает в реакцию конъюгации с эндогенными содержащими серу веществами с образованием малотоксичных роданистых соединений (СNS ̄), выделяющихся через почки и со слюной. Максимум выделения роданистых соединений из организма отравленного отмечается на вторые сутки. Взаимодействуя с альдегидами и кетонами, синильная кислота и ее соли образуют малотоксичные циангидрины. Основные проявления интоксикации Различают: молниеносную и замедленную формы отравления. Молниеносная формаотравления (протекает 3-5 минут) развивается при действии сверхвысоких доз токсиканта. Пострадавший через несколько секунд после воздействия теряет сознание, развиваются судороги. Кровяное давление после кратковременного подъема падает. Через несколько минут останавливаются дыхание и сердечная деятельность. При замедленном течении (протекает 20-30 минут)в развитии интоксикации можно выделить несколько периодов. Период начальных явленийхарактеризуется легким раздражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей и конъюнктивы глаз, неприятным жгуче горьким вкусом и жжением во рту. Ощущается запах горького миндаля. Наблюдаются слюнотечение, тошнота, иногда рвота, головокружение, головная боль, боль в области сердца, тахикардия (иногда брадикардия), учащение дыхания, слабость. Нарушается координация движений, возникает чувство страха. Слизистые оболочки приобретают ярко-розовую окраску. Типичны царапающая боль в горле, металлический привкус, онемение языка, сокращение жевательных мышц. Характерны глазные симптомы: покраснение конъюнктивы, расширение зрачков сочетается с симптомом ныряющего глазного яблока: происходит чередование экзофтальма и анофтальма. Эти признаки являются показанием к немедленному применению антидота. Диспноэтический периодхарактеризуется развитием мучительной одышки (следствие гипоксии). В период одышки возникают запрокидывание головы, тризм жевательной мускулатуры, повышается тонус мышц-разгибателей. Первоначальное возбуждение дыхания по мере развития интоксикации сменяется его угнетением. Дыхание становится неправильным - с коротким вдохом и длительным выдохом. Нарастают боль и чувство стеснения в груди. Сознание угнетено. Наблюдаются выраженная брадикардия, расширение зрачков, экзофтальм, рвота. Кожные покровы и слизистые оболочки приобретают розовую окраску. Период развития судорог.Судороги носят клонико-тонический характер с преобладанием тонического компонента. Сознание утрачивается. Дыхание редкое, затрудненное, признаков цианоза нет. Кожные покровы и слизистые оболочки розовые. Первоначально наблюдавшиеся замедление сердечного ритма, повышение артериального давления и увеличение минутного объема сердца сменяются падением АД, учащением пульса, его аритмичностью. Развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность. Возможна остановка сердца. Корнеальный, зрачковый и другие рефлексы снижены. Паралитический период. Он характеризуется полной потерей чувствительности, исчезновением рефлексов, расслаблением мышц, непроизвольной дефекацией и мочеиспусканием. Дыхание становится редким, поверхностным, АД падает. Пульс частый, слабого наполнения, аритмичный. Развивается кома, в которой пострадавший может находиться несколько часов, а иногда и суток. Температура тела в паралитическом периоде понижена. Окраска кожи и слизистых остается розовой. Угнетение тканевого дыхания приводит к изменению клеточного, газового и биохимического составов крови. Содержание в крови эритроцитов увеличивается вследствие рефлекторного сокращения селезенки и выхода клеток из депо. Парциальное давление кислорода в венозной крови возрастает. Цвет венозной крови становится ярко-алым за счет избыточного содержания оксигемоглобина (НbО). Артерио-венозная разница по кислороду резко уменьшается. Содержание СО2 в крови снижается вследствие меньшего образования и усиленного выделения при гипервентиляции легких. Такая динамика газового состава первоначально приводит к газовому алкалозу, который затем сменяется метаболическим ацидозом. В крови накапливаются недоокисленные продукты обмена: увеличивается содержание молочной кислоты, нарастает содержание ацетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и (β-оксимасляная кислоты), повышается содержание сахара (гипергликемия). Последствия интоксикации. После перенесения острого отравления в течение нескольких недель наблюдаются головные боли, повышенная утомляемость, нарушение координации движений. Речь затруднена. Иногда развиваются параличи и парезы отдельных групп мышц. Возможны нарушения психики. Наблюдаются нарушения функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Механизм токсического действия Цианиды угнетают окислительно-восстановительные процессы в тканях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов цепью дыхательных ферментов от окисляемых субстратов на кислород. Циан-ионы (СN-), растворенные в крови, достигают тканей, где вступают во взаимодействие с трехвалентной формой железа цитохрома а3 цитохромоксидазы (с Fе2+ цианиды не взаимодействуют). Соединившись с цианидом, цитохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на молекулярный кислород. Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блокируется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия (блокируется аэробное дыхание на тканевом уровне). Кислород с артериальной кровью доставляется к тканям в достаточном количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде в венозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т. е. обмен с аэробного перестраивается на анаэробный. В организме формируется тканевая (гистотоксическая) гипоксия. Медицинские средства защиты Оказание неотложной помощи целесообразно начинать с метгемоглобинообразователей, а затем переходить на введение других препаратов. Метгемоглобинообразователиокисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния. Попав в организм, с железом гемоглобина, находящимся в двухвалентном состоянии, цианиды не взаимодействуют, и, проникнув в ткани, связываются с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится, и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с цитохромоксидазой. К числу метгемоглобинообразователей - антидотов цианидов, относят: азотистокислый натрий (нитрит натрия), амилнитрит, 4-метиламинофенол, антициан, метиленовый синий. Нитрит натрия(NаNО2). Водные растворы препарата готовятся ех tетроrе, так как при хранении они нестойки. При оказании помощи отравленным вводят в/в (медленно) в виде 1-2% р-ра в объеме 10-20 мл. Амилнитрит. При оказании первой медицинской помощи ампулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой обертке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходимости его можно применять повторно. Антициан(диэтиламинофенол). В его состав входят метгемоглобинобразователь, серусодержащее вещество и дыхательный аналептик. При отравлении синильной кислотой первое введение антициана проводят в/м в виде 20% р-ра - 1,0 мл или 0,75 мл в/в. При в/в введении препарат разводят в 10 мл 25-40% р-ра глюкозы или 0,85% р-ре NаС1. Скорость введения 3 мл в минуту. При необходимости через 30 мин антидот может быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только в/м. Еще через 30 мин по показаниям можно провести третье введение в той же дозе. Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиленовый синий. Основное же действие этого препарата заключается в его способности активировать тканевое дыхание. Вводят в/в в виде 1% раствора в 25% р-ре глюкозы (хромосмон) по 50 мл. Натрия тиосульфат(Nа2S2О3).Цианиды, взаимодействуя с содержащими серу веществами, образуют роданистые соединения, которые в 300 раз менее токсичны, чем цианиды. Натрия тиосульфат вводят в/в в виде 30% р-ра по 50 мл. Глюкоза, содержащая альдегидную группу в молекуле, способна образовывать с синильной кислотой стойкие малотоксичные соединения – циангидрины. Вещество вводят в/в в количестве 20-25 мл 25-40% р-ра. Препараты, содержащие кобальт образуют прочные связи с циан-ионом, но обладают высокой токсичностью и малой терапевтической широтой, что делает их применение нецелесообразным. НИТРИЛ АКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ или акрилонитрил, (СН2СНСN) бесцветная жидкость. Темп. кип. 78,5 °С, летуч, пары в 1,9 раз тяжелее воздуха. Легко воспламеняется. Умеренно растворим в воде. Гидролиз приводит к образованию малотоксичных соединений. Агрегатное состояние в очаге: капельно-жидкое, аэрозоль, пар. Обладает местным и резорбтивным действием. Резорбция происходит при поступлении в желудочно-кишечный тракт, через неповрежденную кожу, через легкие. Запах ощущается при содержании паров в воздухе 0,008 — 0,04 г/м3. При концентрации 0,3 – 0,5 г/м3 наступает раздражение глаз, верхних дыхательных путей, кожи. Ингаляция паров при концентрации 0,04 – 0,25 г/м3 в течение 20 – 45 мин опасна для жизни. Клиника поражений: появляются головная боль, слабость, головокружение, одышка, тошнота, рвота, понос. Состояние постепенно в течение 1 – 4 ч ухудшается. Усиливается одышка, развивается тахикардия, понижается температура тела, сознание утрачивается, появляются судороги, затем расслабление мускулатуры. Возможна смерть от остановки дыхания, сердечной деятельности. Последствия перенесенной интоксикации: боли в ногах, отсутствие пульса на артериях конечностей, стойкая гипотония, астенизация, эмоциональная неустойчивость, снижение памяти. Механизм действия: угнетение тканевого дыхания отщепляющимся в ходе биопревращения акрилонитрила цианионом и цитотоксические эффекты, связанные с воздействием целой молекулы яда на клеточные тиолы. Медицинская защита при отравлениях акрилонитрилом Из средств антидотной терапии поражений синильной кислотой для лечения отравлений акрилонитрилом целесообразно использовать вдыхание амилнитрита и в/в медленные введения тиосульфата натрия по 50 мл 30% раствора. Для естественной детоксикации акрилонитрила применяют тиоловый препарат «ацетилцистеин». Его вводят в/в до 500 мг на 1 кг тела человека в сутки: первое введение 100 мл 5% р-ра, затем через 3 ч по 40 - 60 мл. ОТРАВЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА, РАЗОБЩАЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ БИОЛОГИЧЕСКОГО ОКИСЛЕНИЯ И ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ Динитро-орто-крезол - кристаллическое вещество, относительно легко диспергирующееся в воздухе. Растворяется в органических растворителях (бензоле, спирте), хуже - в воде. Вещество применяется для борьбы с вредителями сельского хозяйства (входит в состав инсектицидов). При пероральном приеме 3-5 мг/кг массы тела развиваются признаки острого отравления. При ингаляционном поражении смертельной для человека может стать концентрация 3 г/м3. Пути поступления в организм – ингаляционный, пероральный, через неповрежденную кожу. Попав в кровь, распределяется в организме, легко преодолевая гистогематические барьеры. Механизм токсического действия «Разобщители», будучи липофильными соединениями, накапливаются в митохондриальной мембране и за счет относительно легко диссоциирующей группы -ОН облегчают трансмембранный перенос протонов в соответствии с градиентом их концентрации. Вследствие такого повреждения мембраны и увеличения ее проницаемости для протонов, протоны Н+ устремляются во внутренние среды митохондрий, градиент протонов исчезает, синтез макроэргов прекращается. При этом вся энергия, запасенная в субстратах, при их биологическом окислении рассеивается в форме тепла. Основные проявления интоксикации При контакте вызывает легкое раздражение кожи, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, глаз или дыхательных путей. Выделяют легкую, средней степени тяжести и тяжелую формы отравления. При легкой форме интоксикации через час после воздействия развиваются признаки общего недомогания: головная боль, вялость, понижение работоспособности, головокружение, тошнота, потливость и повышение температуры тела до 38° С. Эти нарушения сохраняются в течение суток. При интоксикации средней степени тяжести к описанным явлениям присоединяются одышка, чувство стеснения в груди, учащение пульса. Появляются чувство тревоги, беспокойство, бессонница. Температура тела повышается до 39° С. При тяжелом отравлении клиническая картина развивается довольно быстро. Пострадавший испытывает чувство жажды. Отмечаются выраженная одышка, нарушение сердечного ритма, повышение АД. Появляется цианоз кожных покровов. Температура тела повышается до 40-42° С («тепловой взрыв»). Сознание утрачено, зрачки расширены, развивается судорожный синдром. Смерть может наступить от остановки дыхания или сердечной деятельности. Медицинские средства защиты Оказание помощи пострадавшим направлено на удаление вещества с кожных покровов, из желудочно-кишечного тракта, борьбу с гипертермией, обезвоживанием, нарушением водно-электролитного баланса, профилактику дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Антидоты отсутствуют. |