Диуретики. Лекция Клиническая фармакология диуретиков
 Скачать 42 Kb.
|
|
Лекция «Клиническая фармакология диуретиков» Мочегонные средства (диуретики) – лекарственные средства, предназначенные для выведения из организма избыточного количества воды и устранения отеков различного происхождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при отравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации из организма. Повышение мочегонными средствами диуреза связано с их воздействием на мочеобразование. Как известно, последнее включает 3 процесса: фильтрацию, реабсорбцию и секрецию. Начинается мочеобразование с фильтрации плазмы крови через мембраны капилляров сосудистого клубочка и его капсулы. Через поры этих мембран проходит почти вся плазма, за исключением белков с высокой молекулярной массой и веществ, с ними связанных, а также липидов. В сутки у взрослого человека фильтруется около 170 л воды, из которых выделяется с мочой только 1,5 л. Клубочковая фильтрация зависит от гидростатического давления в капиллярах почки, онкотического давления недиффундированной части плазмы и количества функционирующих клубочков. Процессы реабсорбции и секреции происходят на протяжении нефрона: в проксимальных канальцах, петле нефрона (петле Генле), дистальных канальцах и собирательных трубках. В проксимальных канальцах осуществляется активная реабсорбция ионов натрия. Одновременно пассивно реабсорбируются ионы хлора и вода. При участии фермента карбоангидразы происходит реабсорбция гидрокарбоната (HCO3-). Почти полностью реабсорбируются ионы калия. В целом в проксимальных канальцах подвергается реабсорбции 70-80% фильтрата. В результате этих процессов внутриканальцевая жидкость остается изоосмотичной (по сравнению с плазмой и интерстициальной жидкостью). В нисходящей части петли Генле реабсорбция ионов натрия практически не происходит, но вода свободно диффундирует из канальцев. Внутриканальцевая жидкость становится гиперосмотичной и в таком виде попадает в тонкую часть восходящей петли нефрона. В толстом участке восходящей части петли Генле происходит активная откачка ионов из содержимого мочи, в частности, ионов натрия, хлора, кальция, магния. Для воды этот участок нефрона малопроницаем. Поэтому внутриканальцевая жидкость становится сначала изоосмотичной, а затем, по мере продвижения по восходящей петле нефрона – все более гипотоничной. Вместе с тем интерстициальная жидкость в мозговом слое гипертонична. Последнее имеет важное значение для реабсорбции воды из нисходящей части петли нефрона и из собирательной трубки. В дистальных канальцах, в начальной их части, происходит реабсорбция ионов натрия и хлора без реабсорбции воды. Это еще более увеличивает гипотоничность жидкости. Однако в конечной части канальцев реабсорбируется и вода (это регулируется вазопрессином). В последней трети дистальных канальцев жидкость становится изотоничной (до собирательных трубок). Для дистальных канальцев характерна пассивная секреция ионов калия, а также ионов водорода. Секретируемые ионы калия являются источником тех ионов калия, которые обнаруживаются в моче. Завершается мочеобразование в собирательных трубках. Здесь (и в дистальных канальцах) происходит зависимая от минералокортикоида альдостерона реабсорбция ионов натрия и секреция ионов калия. Кроме того, активная реабсорбция ионов натрия осуществляется и независимо от альдостерона. Важным этапом является пассивная реабсорбция воды, регулируемая гормоном задней доли гипофиза - вазопрессином (антидиуретический гормон). Наряду с этим происходит секреция ионов калия и водорода. Обычно по мере реабсорбции достаточных количеств воды в собирательных трубках моча постепенно становится гипертоничной. Однако осмотичные свойства окончательной мочи в зависимости от состояния организма и выделительной системы могут варьировать в широких пределах (от гипер до гипоосмотичности). Процесс мочеобразования находится под нейрогуморальным контролем. Большую роль играют гормональные влияния. Как уже отмечалось, антидиуретический гормон задней доли гипофиза (вазопрессин) регулирует реабсорбцию воды. Гормоны коры надпочечника, особенно минералокортикоиды (например, альдостерон), влияют на выведение ионов натрия и хлора. Кроме того, из специальных клеток предсердий выделен так называемый предсердный натрийдиуретический фактор, вызывающий активное выведение ионов натрия и стимуляцию диуреза. По структуре этот фактор пептид и его научились получать синтетические аналоги (атриопептин, аурикулин, кардионатрин). По диуретической активности этот пептид примерно в 20 раз превосходит фуросемид, действует кратковременно (10-20 мин). Реабсорбция ионов кальция в дистальных канальцах контролируется паратиреоидным гормоном. Функция почек регулируется также простагландинами. Их эффект проявляется главным образом при воздействии сосудосуживающих средств. Под влиянием последних высвобождаются простагландины, вызывающие компенсаторную вазодилатацию сосудов почек. Они могут влиять на мочеобразование не только путем увеличения кровотока в почках и, соответственно, фильтрации, но также путем увеличения выведения воды за счет снижения эффекта вазопрессина и уменьшения реабсорбции NaCl в толстом сегменте восходящей петли нефрона. Исходя из принципов функционирования всей системы, участвующей в образовании мочи, можно выделить две основные группы мочегонных средств: 1) влияющие непосредственно на мочеобразовательную функцию почек 2) влияющие на гормональную регуляцию мочеобразования. Классификация мочегонных средств I. По месту приложения в нефроне 1. Действующие на клубочек: Ксантины: Эуфиллин 2. Действующие на всем протяжении нефрона: Осмотические диуретики: Маннит (маннитол) 3. Действующие на проксимальный каналец: Ингибиторы карбоангидразы: Ацетазоламид (диакарб) 4. Восходящий отдел петли Генле Петлевые: Фуросемид (лазикс, фурантрил), Этакриновая кислота (урегит), Буметанид (Буфенокс) 5. Действующие на конечный (кортикальный) участок восходящего отдела петли Генле и начальную часть дистального канальца: 5.1.Тиазидные:Гидрохлоротиазид (гипотиазид, дихлотиазид) 5.2.Тиазидоподобные: Индапамид (арифон), Клопамид (бринальдикс), Хлорталидон (гигротон, оксодолин) 6. Действующие на конечная часть дистальных канальцев и собирательные трубочки: 6.1. Конкурентные антагонисты альдостерона: Спиронолактон (верошпирон) 6.2. Блокаторы транспорта Nа: Триамтерен (птерофен), Амилорид (мидамор). II. По силе действия на: 1. Мощные: Осмотические диуретики Петлевые диуретики 2. Средней силы: Тиазидные и тиазидоподобные 3. Слабые: Ксантины Ингибиторы карбоангидразы Конкурентные антагонисты альдостерона Блокаторы транспорта Nа III. По скорости наступления эффекта: 1. Мочегонные препараты экстренного действия. Начало их эффекта от нескольких минут с момента введения до 1 часа, продолжительность от 2 до 8 часов. Осмотические диуретики Петлевые диуретики 2. Мочегонные средней скорости и длительности действия. Действие этих препаратов начинается через 1-4 часа и продолжается от 9 до 24 часов. Тиазидные и тиазидоподобные Ингибиторы карбоангидразы Блокаторы транспорта Nа 3. Мочегонные медленного и длительного действия: Хлорталидон: действие начинается через 1-4 часа и продолжается 3 дня. Спиронолактон: начало мочегонного действия отмечается через 2-5 дней, продолжительность от 5 до 7 дней. Эффект длится 2-3 дня после отмены. IV. По влиянию на параметры кислотно-основного состояния 1. Препараты, прием которых сопровождается выраженным метаболическим ацидозом: Ингибиторы карбоангидразы 2. Препараты, при длительном введении высоких доз возникает умеренный метаболический ацидоз Конкурентные антагонисты альдостерона Блокаторы транспорта Nа 3.Препараты, при длительном лечении высокими дозами возникает умеренный метаболический алкалоз Ксантины Петлевые Тиазидные и тиазидоподобные V. По влиянию на обмен ионов калия: 1. Выводящие калий из организма в мочу: Петлевые диуретики Тиазидные и тиазидоподобные Ингибиторы карбоангидразы 2. Калийсберегающие диуретики Конкурентные антагонисты альдостерона Блокаторы транспорта Nа VI. По механизму действия: 1. Диуретики, прямо влияющие на функцию почечных канальцев: Петлевые диуретики Тиазидные и тиазидоподобные Ингибиторы карбоангидразы 2. Диуретики, повышающие осмотическое давление: Осмотические диуретики 3. Антагонисты альдостерона: Конкурентные антагонисты альдостерона Блокаторы транспорта Nа Осмотические диуретики: Маннит (маннитол) Точка приложения. На всем протяжении нефрона, преимущественно проксимальные канальцы. Механизм действия и фармакологические эффекты. Препараты повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к извлечению воды из отечных тканей и увеличению объема циркулирующей крови. В результате увеличивается кровоток в клубочках почек, что сопровождается большей фильтрацией, а также кровоток в перитубулярном пространстве, что влечёт за собой нарушение работы противоточно-поворотной системы петли Генле. Препараты –хорошо фильтруются в клубочках и практически не реабсорбируются из первичной мочи. Их концентрация и осмотическое давление мочи в канальцах по мере продвижения в дистальном направлении возрастают. Это нарушает концентрационную функцию нефрона, задерживает реабсорбцию воды и ионов натрия. В результате увеличивается их выведение. Кроме того, возрастание объёма циркулирующей крови вызывает усиление выработки специальными клетками правого предсердия и печенью натрийуретического фактора, нарушающего реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах и уменьшающего секрецию альдостерона, что тормозит реабсорбцию натрия в дистальном отделе нефрона. Фармакокинетика Вводится внутривенно, поэтому биодоступность 100%. Начало действия через 15-20 минут, продолжительность действия 4-5 ч. Не метаболизируется. Выводится в неизмененном виде. Показания к применению. 1. При угрозе или возникновении острого отека мозга. Но если отек мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, осмотические диуретики не применяют, т.к. из-за нарушенной функции гематоэнцефалического барьера не создаётся разница осмотического давления в крови и цереброспинальной жидкости. 2.Токсический отек легких, возникший после воздействия на них бензина, керосина, скипидара, формалина. Если причиной отека легких явилась сердечная недостаточность, применять данные препараты нельзя, т. к. привлекая жидкость из тканей в кровеносное русло они увеличивают нагрузку на сердце. 3. Отек гортани. 4. Глаукома во время криза или предоперационной подготовки. 5. Острые отравления лекарственными веществами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), ядами. Осмотические диуретики нельзя применять при отравлениях, если возникает кардиотоксический эффект. 6. Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. Нежелательные лекарственные реакции. 1.Головная боль, тошнота, рвота 2. При попадании препаратов под кожу возникают болезненные кровоизлияния и некроз тканей 3. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний 4. Резкое увеличение объема циркулирующей жидкости и развитие гипергидратации, недостаточности кровообращения, отека легких 5. Гипонатриемия 6. Дегидратация 7. Гиперкалиемия (вследствие перехода калия из клеток в плазму крови) 8. Синдром рикошета Противопоказания 1. Тяжелые поражения почек с анурией 2. Недостаточность кровообращения 3. Выраженная дегидратация тканей 4. Гипонатриемия 5. Геморрагический инсульт 6. Субарахноидальные кровоизлияния Ингибиторы карбоангидразы: Ацетазоламид (диакарб) Механизм действия и фармакологические эффекты. 1. Препараты данной группы снижают активность карбоангидразы, способствующей образованию в эпителиальных клетках проксимального канальца угольной кислоты из углекислого газа и воды. Вследствие чего ограничивается образование из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий, т.е. нарушается реабсорбция натрия, которая сопровождается увеличением выведения бикарбонатов и развитием гиперхлоремического ацидоза. 2. Не происходит возврата бикарбонатного аниона в кровь, что сопровождается развитием гиперхлоремического ацидоза. Моча приобретает выраженный щелочной характер. Щелочной резерв крови снижается. Задержка Н+ сопровождается компенсаторным увеличением обменной секреции калия. Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками в силу того, что значительная часть нереабсорбированного в проксимальном отделе натрия всасывается в петле Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце (отсюда и выраженный калийурез на фоне этих препаратов). 3. Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях. Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости и внутричерепное давление. В цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости. В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. Фармакокинетика Препараты принимаются внутрь, биодоступность 90%. Начало действия 1-1,5 часа, продолжительность действия 6-12 часов. Выводится с мочой в неизмененном виде. Назначают 1 раз в день или через день. Форма выпуска: таблетки по 250 мг (0,25). Показания к применению. 1. Снижение внутричерепного давления. Блокирует фермент сосудистых сплетений в желудочках мозга. 2. Глаукома. Можно использовать местно в виде глазных капель (препарат Бринзоломид (Азопт)). Ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции камерной влаги. 3. Эпилепсия. В нейронах мозга снижает содержание натрия и воды. При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования – препарат назначают через каждые 8 часов для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов. 4. Острая горная болезнь. Патологическое состояние, развивающееся в условиях высокогорья в связи с пониженным атмосферным давлением, гл. образом парциальным давлением кислорода. Характеризуется сосудистыми, дыхательными и нервно-психическими нарушениями. 5. Острое отравление барбитуратами для создания щелочной реакции мочи и усиления их выведения из организма. Дозирование: Внутрь. 1 раз в сутки. При длительном применении лучше через день. Нежелательные лекарственные реакции. 1.Гипокалиемия 2.Гиперхлоремический ацидоз 3.Остеопороз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счет уменьшения выделения цитратов 4. Снижение секреции соляной кислоты в желудке (тоже следствие ингибирования карбоангидразы) 5. Большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость, аллергические реакции, тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз. Противопоказания. 1. При тяжелом течении хронических обструктивных болезней легких. 2. Тяжелые заболевания печени и почек 3. Сахарный диабет 4. Ацидоз 5. Беременность (эмбриотоксическое и тератогенное действие). Взаимодействие с другими лекарственными средствами Нельзя одновременно назначать с калийсберегающими мочегонными средствами из-за развития тяжелого ацидоза. Рационально сочетание с препаратами калия. Ацетазоламид (диакарб) Формы выпуска: таблетки по 250 мг Петлевые: Фуросемид (лазикс, фурантрил), Этакриновая кислота (урегит), Буметанид (Буфенокс) Все эти мочегонные считаются салуретиками, то есть мочегонное действие реализуется за счет сначала стимуляции выведения электролитов – солей, а затем воды. Названные диуретики начинают оказывать свое действие только после их попадания в первичную мочу путем секреции в проксимальных канальцах. Механизм действия и фармакологические эффекты. 1. За счет прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и частично калия. Это приводит к нарушению работы противоточно-поворотной системы петли Генле. 2. Ингибирование в клетках эпителия утолщенной части восходящей петли Генле электронейтрального переносчика, осуществляющего совместную реабсорбцию иона натрия (положительный заряд) и иона калия (положительный заряд) и двух ионов хлора (отрицательный заряд). Ионы остаются в просвете канальца и уменьшается реабсорбция воды. 3. Препараты расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, в частности повышают почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I2, Е2) в эндотелиальных клетках сосудов. Это приводит повышению клубочковой фильтрации, что способствует усилению мочегонного эффекта. 4. В этом же отделе препараты тормозят процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция. Этакриновая кислота конкурирует с антидиуретическим гормоном за рецепторы на эпителии в собирательных трубочках почек. Показания к применению. 1. Ликвидация острой и рефрактерной хронической сердечной недостаточности. 2. Гипертонический криз (фуросемид, этакриновая кислота). 3. Гипертоническая болезнь (эпизодически). 4. Отёк лёгких и мозга любого генеза. При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с гормоном за его рецепторы. 5. Острая и хроническая почечная недостаточность. Препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности. 6. Глаукоматозный криз. После снятия острого болевого синдрома переходят на ацетазоламид. 7. Острое отравление техническими жидкостями, ядами, лекарственными веществами. Для создания форсированного диуреза 8. Эссенциальная гиперкальциемия, гиперкальциемия, возникшая на фоне передозировки витамина Д. Дозирование: Кратность назначения 1-2 раза в сутки. Вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно). Принимают внутрь натощак. Один или несколько курсов по 3-5 дней с перерывами для компенсации электролитного дисбаланса. Нежелательные лекарственные реакции. 1. Артериальная гипотония, ортостатические явления 2.Обезвоживание организма («высушивающий» эффект) 3. Дегидратация организма и ухудшение реологических свойств крови (может проявляться склонностью к тромбозу мелких сосудов). 4.Гипонатриемия 5.Может приводить к поражению центральной нервной системы. Сопровождается следующими симптомами: тошнота, рвота, диарея, слабость. 6. Гипокалиемия. Сопровождается слабостью, анорексией, запором, нарушением сердечной деятельности. 7. Гипомагниемия и гипокальциемия. Сопровождается болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлоротиазида). 8. Гипохлоремический алкалоз. Для уменьшения алкалоза назначают калия хлорид. 9. Гиперурикемия. Развивается как следствие способности петлевых диуретиков замедлять экскрецию мочевой кислоты. 10. Повышение концентрации глюкозы в крови. Связано с подавлением секреции инсулина. 11. «Фуросемид-зависимая почка» - результата длительного применения «петлевых» диуретиков. 12. Ототоксичность 13. Гипергликемия. Угнетения секреции инсулина. Снижение толерантности к глюкозе связано со способностью мочегонных ЛС этой группы нарушать выделение инсулина ß-клетками поджелудочной железы. Противопоказания: 1.Анурия 2. Олигурия более 24 ч 3. Печеночная кома 4. Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия 5. Гиперурикемия 6. Подагра 7.Сахарный диабет 8.Метаболический алкалоз 9. Гипотония 10.Системная красная волчанка 11.Панкреатит Взаимодействие с другими лекарственными средствами Рациональна комбинация с мочегонными средствами других групп, особенно калийсберегающими; антигипертензивными лекарственными средствами. Противопоказана комбинация с ото- и нефротоксическими лекарственными средствами (аминогликозиды). Фуросемид (лазикс, фурантрил). Формы выпуска: таблетки по 40 мг №50; и раствор 1% в ампулах по 2 мл №5. Фармакокинетика При приеме внутрь назначают утром натощак (еда уменьшает биодоступность фуросемида); биодоступность 60-70%. Начало действия – 30 минут, максимальный эффект через 1-2 часа; продолжительность действия 8 часов. При в/в введении действие препарата развивается через 3-4 мин и длится 1-2 ч. При введении внутрь повышение диуреза отмечается через 20-30 мин и сохраняется до 3-4 ч. Около 95% препарата связывается с белками плазмы. 60-70% выводится почками, остальная часть – кишечником. Фуросемид обладает умеренной гипотензивной активностью. Буметанид (Буфенокс) – по структуре и действию близок к фуросемиду. Формы выпуска: таблетки по 1 мг; раствор 0,025% в ампулах по 2 мл №10. Оказывает быстро наступающее и короткое диуретическое действие с натрийуретическим и калийуретическим эффектом. Эффективен в меньших дозах. Из побочных эффектов самый значимый – гипокалиемия. Кислота этакриновая (урегит). Формы выпуска: таблетки по 50 мг и в виде растворов для в/в введения (в амп 50 мг сухого порошка). Тиазидные: Гидрохлоротиазид (гипотиазид, дихлотиазид) Тиазидоподобные: Индапамид (арифон), Клопамид (бринальдикс), Хлорталидон (гигротон, оксодолин) Механизм действия. 1. Ингибирование электронейтрального переносчика, осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора в эпителии начальной части дистального канальца. Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды. 2. Повышенное содержание натрия в конечной моче активирует механизм возврата натрия в собирательных трубочках и ответное интенсивное выведение калия с мочой. 3. Тиазиды увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек, что приводит к гиперкальциемии (и гипокальциурии), которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой. Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле, поэтому увеличивается выведение магния с мочой, особенно при длительном применении препаратов. Препараты вызывают конкурентный блок выведения уратов. Это может привести к обострению или провокации подагрического артрита. Показания к применению. 1. Лечение отеков, связанных с недостаточностью кровообращения на почве хронических заболеваний сердца, печени, задержка жидкости при ожирении. 2. Лечение гипертонической болезни. При длительном назначении препаратов этой группы развивается атеросклероз и ятрогенная подагра, понижается толерантность к глюкозе. Поэтому использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено. Исключение – индапамид. Не вызывает выраженных метаболических нарушений. 3. Идиопатическая кальциурия (оксалатные камни в мочевыводящих путях, профилактика образования камней). 4. Несахарный диабет (нефрогенная форма). Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к антидиуретическому гормону. 5. Токсикоз беременных (нефропатия, отеки, эклампсия) Дозирование: Только перорально. Длительными курсами. Кратность назначения 1-2 раза в сутки. Терапию проводят курсами по 4-5 дней с перерывами 2-3 дня для компенсации потери калия (диета, препараты калия). Нежелательные лекарственные реакции. 1. Гипокалиемия. Для профилактики гипокалиемии пациентам, принимающим тиазидные мочегонные ЛС, следует рекомендовать или диету, богатую калием (курага, бананы, изюм и др.), или прием препаратов, содержащих калий (аспаркам, панангин). После отмены препаратов этой группы физиологический уровень калия восстанавливается в течение 4—6 дней. 2. Гипомагниемия. В связи с гипокалиемией и гипомагниемией возникают нарушения сердечной деятельности, мышечная слабость, сонливость. (Необходим контроль уровня калия в крови, прерывистое назначение препаратов, использование богатых калием продуктов, ограничение натрия в пище). 3. Гиперурикемия. Результат задержки мочевой кислоты, экскретируемой теми же транспортными механизмами, что и тиазиды. 4. Гиперкальциемия. Отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях. Но, уменьшает риск развития переломов костей у больных с остеопорозом. 5. Гиперлипидемия. Способствует развитию атеросклероза. Тиазидные мочегонные ЛС вызывают увеличение уровня холестерина (до 15 %) в плазме крови. Однако при длительном применении препаратов этот показатель, как правило, понижается до исходного уровня. 6. Гипергликемия. Угнетения секреции инсулина. Снижение толерантности к глюкозе связано со способностью мочегонных ЛС этой группы нарушать выделение инсулина ß-клетками поджелудочной железы и уменьшать утилизацию глюкозы органами и тканями организма. 7. Ортостатическая гипотония. 8. Диспептические явления (тошнота, рвота). 9. Гипохлоремический алкалоз. В связи с небольшой потерей хлоридов и интенсивной потерей бикарбонатных анионов. 10. Гипонатриемия 11. Импотенция (редко). Противопоказания: 1. Тяжелые формы почечной и печеночной недостаточности 2. Тяжелые формы сахарного диабета 3. Тяжелые формы подагры 4. Выраженная гипокалиемия Гидрохлоротиазид (гипотиазид, дихлотиазид) – один из самых широко применяемых мочегонных препаратов. По химической структуре он является производным бензотиадиазина или, говорят, тиазидный диуретик. Формы выпуска: таблетки по 25 и 100 мг Фармакокинетика Хорошо всасывается. Биодоступность 95%, начало действия через 1-2 часа, продолжительность 10-12 часов. Препарат частично связывается с белками плазмы (60%). Выводится в неизмененном виде с мочой. Показания к применению дополнительно Сердечная недостаточность. Глаукома (с целью уменьшения внутриглазного давления). Препарат отличается надежным и мягким действием, не вызывает профузного диуреза и в этом смысле безопасен в амбулаторной практике. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Рациональна комбинация с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, так как снижается вероятность развития гипокалиемии. Однако необходимо помнить, что калийсберегающие препараты и тиазидные диуретики целесообразно назначать по отдельности с интервалом в 3 часа, применяя вначале калийсберегающие средства. Рационально сочетание антигипертензивными средствами, особенно ингибиторами АПФ Индапамид (арифон) – производное сульфонамидов. Формы выпуска: таблетки 1,5 и 2,5 мг Индапамид оказывает антигипертензивное действие, которое проявляется только при исходно повышенном АД. Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий, снижает ОПСС. Уменьшение ОПСС обусловлено несколькими механизмами: устранение избыточного содержания ионов натрия в сосудистой стенке (благодаря высокой липофильности индапамида), снижение чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, повышение синтеза простагландинов Е2 и простациклинов I2, обладающих сосудорасширяющим действием, угнетение притока ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки. При применении индапамида в терапевтических дозах диуретическое действие значительно уступает его сосудорасширяющему действию. Индапамид в терапевтических дозах практически не влияет на углеводный и липидный обмены. Биодоступность 80-90%. Начало действия через 1 час, продолжительность действия 24 часа. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой. Назначается утром натощак 1 раз в сутки. Конкурентные антагонисты альдостерона: Спиронолактон (верошпирон) Механизм действия и фармакологические эффекты 1.Является антагонистом минералокортикоидного гормона альдостерона. 2.Связывается с цитоплазматическим рецептором альдостерона и предупреждает его переход в активную конформацию, синтез альдостерон-индуцированных протеинов и их эффекты. 3.После введения препарата происходит ингибирование Na+, K+ -АТФазы в дистальном отделе нефрона и зависимой от неё секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток). В результате снижается выделение калия с мочой. 4. Одновременно спиронолактон ограничивает поступление натрия в сосудистую стенку, понижая чувствительность к сосудосуживающим веществам и артериальное давление. 5. Этот препарат уменьшает постнагрузку на сердце. 6. Препятствует в сердце активации фибробластов, что приводит к понижению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и развитию интерстициального миокардиального фиброза, уменьшению «жесткости» левого желудочка, а в конечном счете к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Фармакокинетика Спиронолактон назначается внутрь после еды, т.к. после еды его биодоступность повышается. Выпускается в таблетках по 25 мг. Биодоступность 30%. Начало действия через 1-2 дня, продолжительность действия 2-3 дня. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и желчью. Кратность приема – 2-4 раза в сутки. Накопление в организме мочевой кислоты обычно не вызывает. При его метаболизме образуется активный метаболит – канренон. В целом спиронолактон – слабый диуретик. Наиболее эффективен при отеках,связанных с повышенной продукцией альдостерона. Спиронолактон часто назначают вместе с другими мочегонными средствами, особенно с вызывающими гипокалиемию. Показания к применению. 1. Первичный гиперальдостеронизм. 2. Вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, длительном назначении других мочегонных. 3. Альдесторонпродуцирующая аденома надпочечников 4. Артериальная гипертензия 5. Гипокалиемия; профилактика гипокалиемии при длительном приеме тиазидных мочегонных ЛС 6. Цирроз печени 7. Нефротический синдром Дозирование: Кратность 2-4 раза в сутки. Нежелательные лекарственные реакции. 1. Гиперкалиемия и метаболический ацидоз. 2. У мужчин – гинекомастия и импотнция. 3. У женщин – андрогенные эффекты: вирилизация (появление оволосения по мужскому типу, огрубение голоса, рост мышечной массы и т.д.) и нарушение менструального цикла. 4. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (результат устранения благоприятного влияния альдостерона на репаративные процессы в слизистой оболочке. Противопоказания: 1.Гиперкалиемия 2. Гиперкальциемия 3. Острая почечная недостаточность 4. I триместр беременности 5. Метаболический декомпенсированный ацидоз. Во II и III триместрах беременности — только по жизненным показаниям. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Рациональна комбинация с петлевыми и тиазидными диуретиками для профилактики гипокалиемии; нерациональна с ингибиторами АПФ, другими калийсберегающими мочегонными препаратами. Спиронолактон (верошпирон) Формы выпуска: таблетки по 50 и 100 мг. Блокаторы транспорта Nа: Триамтерен (птерофен), Амилорид (мидамор). Механизм действия и фармакологические эффекты 1. Они блокируют пассивный транспорт натрия и калия через апикальную мембрану эпителия дистальных канальцев почек. 2.Блокирует потенциал-независимые натриевые каналы, снижая трансэпителиальный электрогенный транспорт натрия. 3. Блокада натриевых каналов вызывает гиперполяризацию апикальной (люменальной) мембраны и снижает трансэпителиальный потенциал, являющийся движущей силой выхода калия в просвет канальца. Показания к применению. 1. В комбинации с другими диуретиками для устранения гипокалиемии и метаболического ацидоза. 2. Самостоятельно только при проведении длительной поддерживающей терапии больных с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью. 3. Цирроз печени. 4. В комплексной терапии артериальной гипертензии. Дозирование: Кратность назначений 1-2 раза в сутки. Внутрь после еды. Нежелательные лекарственные реакции. 1.Гиперкалиемия и метаболический ацидоз (особенно часто у больных с почечной недостаточностью. 2. Триамтерен тормозит процессы кроветворения и регенерации тканей, т.к.по структуре является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоте. 3. Артериальная гипотензия 4. Тошнота, рвота 5. Головная боль Противопоказания: 1.Гиперкалиемия 2. Гиперкальциемия 3. Острая почечная недостаточность 4. I триместр беременности 5. Метаболический декомпенсированный ацидоз. Во II и III триместрах беременности — только по жизненным показаниям. Выбор мочегонных средств в клинических условиях Для проведения индивидуальной фармакотерапии выбор препарата определяется характером заболевания и нарушения гомеостаза, функциональным состоянием сердечно-сосудистой, эндокринной систем, печени, почек, а также особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препарата, его побочными эффектами. При неотложных состояниях препаратами выбора считаются петлевые диуретики (фуросемид, урегит). Быстро вывести избыток жидкости из организма можно с помощью осмотических диуретиков (маннит, который применяют при отеке мозга). При хронической недостаточности кровообращения незначительный избыток жидкости из организма выводят с помощью диуретиков средней силы действия (гипотиазид, индапамид). При выраженном отечном синдроме показаны сильные диуретики (фуросемид). В период активной диуретической терапии добавляются калийсберегающие мочегонные средства для профилактики гипокалиемии. Для лечения артериальной гипертензии используют диуретики средней силы и продолжительности действия (гипотиазид, индапамид). Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств Клинические: измерение суточного диуреза, измерение АД, измерение массы тела, ликвидация отеков, при анасарке и асците измерение окружности голеней и живота. Лабораторно-инструментальные методы: определение величин ионов калия, натрия, магния, хлора и кальция в плазме крови; определение параметров кислотно-щелочного состояния, гематокрита; ЭКГ (отрицательный зубец «Т» может говорить о дефиците калия). |