Гиполипидемические. Лекция Клиникофармакологический подход к выбору лс для фармакотерапии гиперлипопротеидемий
 Скачать 47.54 Kb.
|
|
Нежелательные лекарственные эффекты: 1.гепатотоксичность (повышение печеночных ферментов, реже гепатит) В процессе лечения у пациентов необходимо контролировать активность трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также уровень билирубина в крови до и затем каждые 4-6 недель в течение 12 месяцев. Если активность трансаминаз повышается более, чем в 3 раза по сравнению с нормой, препарат необходимо отменить. 2. рабдомиолиз, миопатию и миозит Связано с усилением катаболизма белка и оценивается по уровню креатинфосфокиназы (при отсутствии травм и без нагрузки). Если уровень повышается более, чем в 3 раза по сравнению с нормой, препарат необходимо отменить 3. нарушение сна, головная боль, головокружение 4. боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и изжога 5. тромбоцитопения, анемия 6. кожная сыпь, фотосенсибилизация 7. импотенция В целом тяжелые нежелательные лекарственные реакции при приеме статинов наблюдаются нечасто (1 случай рабдомиолиза на 100 тыс. человек в год). Однако широкое применение статинов, наблюдающееся в последние годы, означает, что небольшому проценту может соответствовать большое реальное число больных. Поэтому при выборе внутри группы предпочтение следует отдавать наиболее безопасным и изученным препаратам, по которым накоплен достаточный опыт практического применения. Так, по данным FDA, за 2003–2004 гг. наименьшее число случаев рабдомиолиза зарегистрировано при применении правастатина и аторвастатина, несколько большее – при применении симвастатина и розувастатина. Противопоказания К абсолютным противопоказаниям относятся: 1. заболевания печени (гепатит, цирроз печени, при стойком повышении печеночных ферментов) 2. беременность и кормление грудью 3. хроническая почечная недостаточность 4. детский возраст 5. гиперчувствительность У пациентов с гипотиреозом перед назначением статинов должно быть проведено адекватное соответствующее лечение. Не следует применять статины при порфирии, однако показана безопасность розувастатина. 2. Ингибиторы транспорта холестерина в энтероцитах Эзетимиб (Эзетрол) Механизм действия связан с ингибированием специфического транспортера NPC1L1 в энтероцитах, в результате чего избирательно уменьшается всасывание холестерина из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в гепатоцитах, что усиливает процесс внутриклеточного синтеза холестерина, повышает число рецепторов к ЛПНП и снижает концентрацию ЛПНП в крови. Применение. Эзетимиб добавляют к лечению диетой и статином при первичной гиперхолестеринемии. Кроме того, может применяться самостоятельно у пациентов, которым противопоказаны статины, а также при семейной ситостеролемии. Стандартной дозой препарата является 10 мг один раз в сутки. Фармакокинетика Эзетимиб - пролекарство. После всасывания он метаболизируется до фармакологически активного эзетимиб-глюкуронида. В плазме большая часть (90%) препарата и его метаболита связывается с белками. Выведение происходит в основном через кишечник. Нежелательные лекарственные эффекты: 1. диспепсия 2.головная боль, слабость 3. миалгия, артралгия, боли в конечностях 4.реакции гиперчувствительности 5. гепатит, повышение уровня печеночных трансаминаз 6. панкреатит 7.тромбоцитопения 8.миопатия и рабдомиолиз 9. инфекции ВДП, синусит Противопоказания. 1. кормление грудью 2. возраст до 10 лет, 3. беременным 4. печеночная недостаточность. 3.Фибраты Фибраты являются производными фиброевой кислоты. Они уступают статинам по способности снижать общий ХС и ХС ЛПНП, а также по доказательной базе. Преимуществом фибратов можно считать их более выраженное действие на содержание триглицеридов. Классификация: 1 поколение: клофибрат 2 поколение: безафибрат, гемфиброзил 3 поколение: фенофибрат, ципрофибрат Механизм действия заключается в угнетении синтеза в печени и поступления в кровь ЛПОНП, увеличении числа липопротеиновых рецепторов и стимуляции эндоцитоза ЛПНП печенью, ингибировании синтеза ХС на стадии образования мевалоновой кислоты (активность процесса невысока), повышение активности липопротеинлипазы эндотелия. В результате в крови снижается концентрация ЛПОНП и ЛПНП. При длительном приеме фибратов включаются дополнительные механизмы их антиатеросклеротического действия: увеличивается концентрация ЛПВП в плазме, уплотняются атеросклеротические бляшки в стенке сосудов, что приводит к увеличению их просвета. Положительной стороной действия фибратов считают также улучшение реологических параметров крови благодаря антиагрегантной активности. Показания к применению 1.Лечение гиперлипидемий IV и V типов. Чаще это лица среднего возраста, у которых высока опасность развития панкреатита. 2.Лечение гиперлипидемий III типа, применение у больных с избыточным весом и СД. 3.Для снижения риска развития ИБС у больных с гиперлипидемией IIв типа. Фармакокинетика Фибраты лучше назначать с утренним приемом пищи из-за того, что синтез ЛП, богатых ТГ, более интенсивно происходит в утренние часы. Фибраты хорошо всасываются из ЖКТ. Гемфиброзил метаболизируется с образованием 4 метаболитов. Фенофибрат - пролекарство, которое в тканях превращается в финофиброевую кислоту. Новая лекарственная форма микронизированного фенофибрата - капсулы ретард - имеют улучшенные фармакокинетические показатели для препаратов пролонгированного действия, позволяющие назначать их один раз в сутки. Ципрофибрат отличает самый большой период полувыведения - около 48 ч, а по другим данным, конечный период полувыведения равен 80- 120 ч. В отличие от статинов, они выводятся в основном почками. Взаимодействие Фибраты комбинируют с другими антиатеросклеротическими препаратами с целью потенцирования их действия. Фибраты усиливают действие инсулинов и синтетических противодиабетических препаратов за счет вытеснения их из связи с белками плазмы крови. При одновременном применении с НПВС действие фибратов снижается, по причине вытеснения их самих из связи с белками плазмы крови. Эффективность фибратов снижается при одновременном применении с антацидными препаратами и пероральными контрацептивами (эстрогенсодержащими). Фибраты в ряде случаев могут потенцировать эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина), в связи с чем дозировки последних рекомендуют уменьшить вдвое. Нежелательные лекарственные эффекты: 1.гепатотоксичность (повышение печеночных ферментов и щелочной фосфатазы) 2. нарушение коллоидной стабильности желчи (образование холестериновых желчных камней) 3.расстройства пищеварения 4. головная боль, головокружение, сонливость 5. кожные высыпания 6 иногда мерцание предсердий 7. редко угнетение кроветворения 8. миозит, миопатия, рабдомиолиз 9. нарушения зрения 10. панкреатит 11.снижение либидо Противопоказания: 1. алкоголизм 2. болезнях желчевыводящих путей 3. тяжелых поражениях печени и почек 4. гипотиреоз 5. язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки 6. беременность и кормление грудью 4. Секвестранты жёлчных кислот. Секвестранты жёлчных кислот (холестирамин и колестипол) - анионообменные смолы (полимеры), нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Механизм действия Секвестранты жёлчных кислот связывают желчные кислоты в просвете кишечника и препятствуют их реабсорбции. Это приводит к дополнительному образованию жёлчных кислот из холестерина в печени. В результате происходит повышение активности ЛПНП рецепторов печени и захват ЛПНП из крови. При этом концентрация триглицеридов либо не меняется, либо увеличивается. Показания Гиперлипидемии, в частности тип IIa, в случае недостаточного эффекта диеты и других мер; зуд, связанный с частичной обструкцией жёлчевыводящих путей и первичным билиарным циррозом. Взаимодействие Возможно снижение всасывания других ЛС, поэтому их необходимо принимать за 1 ч до или через 4-6 ч после приёма секвестрантов жёлчных кислот. Угнетают всасывание жирорастворимых витаминов (А, D и К). Побочное действие 1. запор, реже диарею, также тошноту, рвоту. 2. иногда отмечают гипертриглицеридемию. 3. могут вызывать недостаток витаминов А, D и К. Противопоказания 1.полная обструкция желчевыводящих путей 2. фенилкетонурия 3. беременность 5. Кислота никотиновая Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Никотиновая кислота в высоких дозах обладает гиполипидемическим действием, в большей степени снижая концентрацию ТГ, в меньшей - общий ХС и ЛПНП, а также значительно увеличивая концентрацию ЛПВП. Никотиновая кислота снижает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. Препарат снижает концентрацию в плазме крови всех фракций атерогенных ЛП: в большей степени ЛПОНП, в меньшей - ЛПНП. Снижение концентрации ТГ начинается с 1-4-х суток приема препарата, а ХС - на 5-7-е сутки. В основе механизма действия никотиновой кислоты лежит угнетение тканевого липолиза: она повышает в клетках активность фосфодиэстеразы, что приводит к снижению внутриклеточной концентрации цАМФ и активности внутриклеточной липазы, как следствие происходит уменьшение транспорта жирных кислот в печени с последующим уменьшением синтеза ТГ и ЛПОНП. Концентрация ЛПВП в крови повышается из-за замедления их катаболизма. Показания к применению Основное показание - применение в качестве дополнения к препарату из группы статинов или при невозможности использования последних. Фармакокинетика Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на данный процесс. В печени она превращается в фармакологически активный метаболит - никотинамид, а тот, в свою очередь, метаболизируется путём метилирования в неактивный метаболит - метилникотинамид. Более 88% никотиновой кислоты экстретируется с мочой. Взаимодействие Никотиновая кислота может потенцировать эффект гипотензивных препаратов с возможным внезапным резким снижением АД. При совместном применении с пероральными сахароснижающими препаратами эффективность последних может снижаться. Кроме того, как уже указывалось, никотиновая кислота повышает риск развития миопатии при приёме статинов. Побочное действие 1.покраснение лица, головокружение, что связано с вазодилатирующим действием препарата. 2.повышение активности трансаминаз 3.сухость кожи, зуд 4.диспепсические нарушения (снижение аппетита, понос, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм), пептическая язва желудка 5. редко - бессонница, тахикардия, периферические отеки. Под влиянием никотиновой кислоты возможно повышение уровня мочевой кислоты и развитие обострения подагры, также может возникнуть гинекомастия и тяжёлые поражения печени. Иногда отмечают удлинение протромбинового времени и снижение числа тромбоцитов. Противопоказания 1. артериальные кровотечения 2. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения 3. подагра и бессимптомная гиперурикемия 4. сахарный диабет 5. беременность и период лактации . 6. Препараты, содержащие этиловые эфиры омега–3–жирных кислот, могут использоваться для снижения содержания триглицеридов в качестве альтернативы фибратам в комбинации со статином у больных с комбинированной гиперлипидемией в тех случаях, когда не удается контролировать заболевание монотерапией статином. Эти препараты могут вызывать нарушения пищеварения, реже – расстройства вкуса, головокружение, реакции гиперчувствительности, в редких случаях развиваются нарушения функции печени, головная боль, гипергликемия, кожные высыпания, в крайне редких случаях – гипотензия, крапивница, лейкоцитоз. Они противопоказаны при кормлении грудью, применение у больных с геморрагическими диатезами, заболеваниями печени, а также у беременных и пациентов, получающих антикоагулянты, требует особой осторожности. 5. Комбинированная гиполипидемическая терапия Сочетания гиполипидемических препаратов применяют при тяжелой ГЛП или для коррекции липидного спектра.
|