Гиполипидемические. Лекция Клиникофармакологический подход к выбору лс для фармакотерапии гиперлипопротеидемий
 Скачать 47.54 Kb.
|
|
Количественная характеристика различных типов ГЛП представлена в табл. 6.
Необходима также оценка липопротеидного спектра крови, основанная на расчете отношения атерогенных классов ЛП (ЛПНП и ЛПОНП) к неатерогенным ЛПВП. Наиболее простым считают определение концентрации общего ХС и ХС ЛПВП, что делает возможным расчет индекса атерогенности (ИА): ИА = (ХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. 3. Клинико-фармакологические подходов к лечению ГЛП. Выбор гиполипидемического препарата или комбинации Большей части больных гиперлипидемией в качестве стартового метода лечения назначают диету со сниженным содержанием животного жира, дают рекомендации по изменению образа жизни: коррекция веса, отказ от курения, повышение физической активности. Через 3 месяца необходимо повторное исследование липидного спектра, по результатам которого решают вопрос о целесообразности медикаментозной терапии. В случае если целевые уровни общего ХС и ЛПНП не достигнуты, назначают гиполипидемические лекарственные средства. Кроме того, гиполипидемическая фармакотерапия может быть назначена сразу, без периода немедикаментозного лечения у определенной категории больных, а именно у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений и изначально очень высокими концентрациями ЛПНП. Как правило, для лечения гиперхолестеринемии препаратами выбора являются статины. Лечение можно начинать с дозы 10 или 20 мг однократно вечером. При недостаточной эффективности и хорошей переносимости доза может быть увеличена до 40 мг, а для аторвастатина и симвастатина – до 80 мг. В случае недостаточной эффективности монотерапии статином используют комбинацию с эзетимибом по 10 мг в сутки. Как альтернативу эзетимибу можно использовать анионно–обменные смолы: колестипол или холестирамин. При изолированной гипертриглицеридемии, не поддающейся коррекции диетой, наиболее эффективными являются фибраты. В случаях комбинированной гиперлипидемии, когда повышена концентрация и холестерина и триглицеридов, медикаментозное лечение начинают также с назначения статинов. Если на этом фоне уровень триглицеридов остается высоким, к лечению добавляют фибраты, а в некоторых случаях – никотиновую кислоту. Однако необходимо помнить, что комбинация статина с фибратом или никотиновой кислотой повышает риск нежелательных лекарственных реакций, включая рабдомиолиз, и может использоваться только под наблюдением специалиста и под контролем лабораторных маркеров повреждения печени и мышечной ткани. Комбинация гемфиброзила со статином не должна использоваться вовсе из–за существенного повышения риска рабдомиолиза. В качестве альтернативы фибратам и никотиновой кислоте в терапии комбинированной гиперлипидемии предложены препараты омега–3–жирных кислот. Кроме того, всем пациентам старше 40 лет с сахарным диабетом (как 1–го, так и 2–го типа) следует назначать статины для снижения риска сердечно–сосудистых осложнений. Целевые уровни ХС и уровни для начала медикаментозной терапии в различных группах пациентов Согласно Европейским рекомендациям по предотвращению сердечно–сосудистых заболеваний III пересмотра (2003 г.), приняты следующие оптимальные значения липидных параметров плазмы для популяции в целом: Общий ХС – менее 5 ммоль/л; ХС ЛНП – менее 3 ммоль/л; ХС ЛВП – более 1 ммоль/л у мужчин и более 1,2 ммоль/л у женщин; ТГ – менее 1,77 ммоль/л. В то же время у больных ИБС или ее эквивалентами, а также при высоком риске ее развития целевой уровень ХС ЛНП может существенно отличаться от указанного. У больных без ИБС для определения риска ее развития используются следующие показатели: возраст (для мужчин более 45 лет, для женщин более 55 лет или ранняя менопауза в отсутствии заместительной гормональной терапии), семейный анамнез (ближайшие родственники больных с ранним началом ИБС: у мужчин моложе 55 лет, у женщин – 65 лет), курение, АД выше 140 и 90 мм. рт. ст., низкая концентрация ХС ЛВП, сахарный диабет. Таким образом, для пациентов без ИБС, имеющих не более 1 фактора риска, ориентируются на показатели, разработанные для популяции: целевой уровень ХС ЛНП менее 3 ммоль/л. Медикаментозную терапию у этих пациентов следует назначать при содержании ХС ЛНП более 4 ммоль/л. У пациентов, имеющих 2 и более факторов риска, также следует стремиться к целевому значению ХС ЛНП менее 3 ммоль/л, однако медикаментозная терапия рекомендована уже при ХС ЛНП 3,5 ммоль/л и выше. Для больных ИБС или ее эквивалентами целевой уровень ХС ЛНП должен составлять менее 2,5 ммоль/л, а возможно, менее 2 ммоль/л, тогда как его концентрация более 3 ммоль/л у таких больных служит показанием для начала гиполипидемической фармакотерапии. К эквивалентам ИБС относят атеросклероз периферических артерий, атеросклероз артерий головного мозга, аневризму брюшного отдела аорты. 4. Классификация гиполипидемических средств Гиполипидемическими называют те лекарственные средства, которые способны снижать уровень ТГ, общего ХС, ЛПНП и ЛПОНП. Полезным также является свойство повышать уровень ЛПВП. Все гиполипидемические препараты, применяющиеся в клинической практике, можно подразделить на следующие группы: 1. Статины – ингибиторы ГМГ–КоА–редуктазы (аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, розувастатин); 2. Эзетимиб; 3. Фибраты – производные фиброевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, этофибрат); 4. Секвестранты желчных кислот – анионообменные смолы (холестирамин, колестипол); 5. Препараты никотиновой кислоты (ниацин, эндурацин); 6. Соединения омега–3–жирных кислот. Представители этих групп отличаются друг от друга не только по механизму действия и химической структуре, но и по способности преимущественно влиять на разные компоненты липидного спектра (табл. 7).
1. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) Классификация: из плесневых культур: Ловастатин (мевакор) полусинтетические: Симвастатин (Зокор, Вазилип, Эпстатин) Правастатин (Липостат) синтетические: Флувастатин (Лескол) Аторвастатин (Липримар, Аторис, Липтонорм) Розувастатин (Крестор) Механизм действия: Эффект статинов реализуется путем ингибирования фермента 3–гидрокси–3–метилглутарил–кофермент А–редуктазы (ГМГ–КоА–редуктазы) гепатоцитов, следствием чего является угнетение превращения ГМГ–КоА в мевалоновую кислоту – промежуточный продукт в синтезе холестерина. В результате повышается активность ЛНП–рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП, и в меньшей степени – ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к уменьшению концентрации ЛПНП и ХС, а также умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. Статины также уменьшают абсорбцию пищевого холестерина. Угнетается синтез в печени ЛПОНП. В небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП. Существует положение, что противоатеросклеротическое действие статинов связано не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды. Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса, повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, к некоторому регрессу, с уменьшением риска тромбообразования. В основе этих изменений участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышения образования в эндотелии NO-синтетазы, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и др. Показания к применению: 1. Первичная гиперхолестеринемия с высоким содержанием ЛПНП типа IIa и IIb. 2. Комбинированная при сочетанном повышении содержания ХС и ТГ. 3. При вторичных гиперлипопротеинемиях, связанных с СД и нефротическим синдромом. 4. Профилактика ИБС. 5. При атеросклерозе аорты, мозговых сосудов, сосудов нижних конечностей. Для развития эффекта статинов требуется 1–2 мес., как правило, проводится длительная, в большинстве случаев пожизненная терапия. При необходимости коррекция режима дозирования проводится через 1 месяц лечения. Если уровень ЛПНП опускается ниже 1,94 ммоль/л (75 мг/дл) или уровень общего холестерина в плазме крови ниже 3,6 ммоль/л (140 мг/дл). Практические аспекты фармакокинетики статинов: Статины назначаются внутрь (до или после еды) вечером, так как максимальный синтез холестерина в печени происходит ночью. Все препараты достаточно хорошо всасываются и активно (70%) захватываются печенью при первом прохождении. Попавшие в кровоток статины связываются с белками крови более 95%, исключением является правастатин, связывающийся с белками крови на 50%. Характерной особенностью фармакокинетики статинов является выведение их с желчью. Ловастатин является пролекарством, в печени под действием карбоксиэстераз он гидролизуется до активного b–гидроксикислотного метаболита, который собственно и ингибирует ГМГ–КоА–редуктазу. b–гидроксикислотный метаболит ловастатина метаболизируется CYP3A4 до малоактивных метаболитов. Частично b–гидроксикислотный метаболит ловастатина подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A3. Сам ловастатин и его метаболиты способны активно секретироваться в желчь при участии гликопротеина–Р. Симвастатин, как и ловастатин, является пролекарством, в печени он путем гидролиза под действием карбоксиэстераз превращается в активный b–гидроксикислотный метаболит. b–гидроксикислотный метаболит симвастатина метаболизируется CYP3A4, частично CYP2D6, и в небольшой степени CYP2C9 до малоактивных метаболитов, которые главным образом выводятся с желчью. Часть b–гидроксикислотного метаболита симвастатина подвергается глюкуронированию под действием UGT1A1 и UGT1A3. Правастатин «поглощается» гепатоцитами с участием OATP–C. Правастатин не подвергается биотрансформации и в неизмененном виде активно секретируется в желчь с помощью транспортера MRP–2. Флувастатин тоже является изначально активным лекарственным веществом. Основным ферментом метаболизма флувастатина является CYP2C9. В результате окисления флувастатина под действием CYP2C9 образуются 2 метаболита, сохраняющие свою гиполипидемическую активность. Ингибирующая активность 5–гидроксифлувастатина по отношению к ГМГ–КоА–редуктазе составляет 85% от активности флувастатина, а 6–гидроксифлувастатин– 45%. Третий метаболит флувастатина N–дезопропилфлувастатин малоактивен. Аторвастатин является изначально активным лекарством. Всосавшись и попав в воротную вену, аторвастатин «поглощается» гепатоцитами с участием транспортера органических анионов OATP–C. Аторвастатин метаболизируется главным образом CYP3A4 до активных метаболитов. Часть аторвастатина и его метаболитов подвергается глюкуронированию UGT1A1 и UGT1A2. Кроме того, аторвастатин способен секретироваться в желчь с помощью гликопротеина–Р [5]. Розувастатин также «поглощается» гепатоцитами с участием OATP–C. В гепатоцитах 10% препарата метаболизируется под действием CYP2C9, и, в меньшей степени CYP2C19 и карбоксиэстераз с образованием малоактивных метаболитов. 90% розувастатина выделяется в желчь. Взаимодействие: Существенный вклад в развитие нежелательных эффектов может вносить взаимодействие с другими лекарствами на уровне различных фармакокинетических процессов и, как следствие, повышение концентрации статина в крови. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, флуконазол, кларитромицин, азитромицин, циметидин, ингибиторы ВИЧ–протеиназы) повышают риск побочного действия ловастатина, симвастатина, аторвастатина при совместном применении. Ингибиторы гликопротеина–Р (верапамил, дипиридамол, итраконазол, кларитромицин, пропафенон, сертралин, спиронолактон, флуоксетин, хлорпромазин, хинидин, циклоспорин, эритромицин) способны повышать токсичность ловастатина и аторвастатина. Особенно опасно сочетание указанных статинов с препаратами, одновременно ингибирующими CYP3A4 и гликопротеин–Р, что сопровождается высоким риском развития рабдомиолиза. Так, противогрибковое средство интраконазол (ингибитор CYP3A4 и гликопротеина–Р) повышает максимальную концентрацию b–гидроксикислотного метаболита ловастатина в 10–20 раз. Аналогичный феномен имеет место и при совместном применении ловастатина и циклоспорина (ингибитор CYP3A4 и гликопротеина–Р) у больных с пересаженной почкой в сочетании с гиперлипидемией. Описанные взаимодействия не характерны для флувастатина, правастатина и розувастатина, т.к. CYP3A4 и гликопротеин–Р не принимают участия в их фармакокинетике. Тем не менее при комбинации правастатина, розувастатина и аторвастатина с гемфиброзилом, являющимся ингибитором OATP–C, максимальная концентрация статина увеличивается, и риск побочного действия возрастает. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||