Гиполипидемические. Лекция Клиникофармакологический подход к выбору лс для фармакотерапии гиперлипопротеидемий
 Скачать 47.54 Kb.
|
|
Лекция Клинико-фармакологический подход к выбору ЛС для фармакотерапии гиперлипопротеидемий. Клиническая фармакология гиполипидемических препаратов. 1. Определение понятия “гиперлипопротеидемия”. Этиология и патогенез. Факторы риска. Дислипопротеидемии - состояния, характеризующиеся отклонением от нормы содержания, структуры и соотношения в крови различных липопротеидов. Гиперлипидемия (гиперлипопротеидемия) – состояния, сопровождающиеся патологическим повышением уровня липидов плазмы крови. Они вносят существенный вклад в развитие атеросклероза. Профилактика и лечение последнего - одна из важнейших задач современной медицины, так как сосудистые поражения атеросклеротического генеза остаются основной причиной смерти и инвалидизации населения как мужского, так и женского пола. Кроме того, важно помнить, что другим неблагоприятным последствием гиперлипидемии может быть острый панкреатит, особенно при значительном повышении уровня триглицеридов. При увеличении уровня холестерина говорят о гиперхолестеринемии, триглицеридов - о гипертриглицеридемии. Под комбинированной гиперлипидемией понимают одновременное повышение холестерина и триглицеридов. Термины «гиперлипидемия» и «гиперлипопротеидемия» - обобщающие. Атеросклероз - многоэтапный процесс поражения интимы артерий крупного и среднего калибра, в основе которого лежит гиперлипопротеидемия (ГЛП) и дислипопротеидемия (ДЛП). Этиология и патогенез гиперлипопротеидемий Схема развития атеросклеротического процесса включает в себя следующие стадии: • Липидное пятно: - долипидная стадия - стадия липоидоза • Фиброзная бляшка (стадия липосклероза) • Осложненные изменения: - стадия атероматоза - стадия атерокальциноза ДЛП могут развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются как семейные (наследственные) нарушения липидного метаболизма и относятся к первичным или моногенным ДЛП. Однако в большинстве случаев они обусловлены сочетанием генетических влияний с факторами внешней среды: курением, нарушением диеты, малоподвижным образом жизни. Липиды плазмы крови человека – триглицериды, фосфолипиды и холестерин – находятся в связанном с белками состоянии, т.е. в форме липопротеидов. Различные классы липопротеидов различаются между собой по процентному содержанию белка, ТГ, ХС и его эфиров, по плотности и диаметру, а также по клинической значимости. Таким образом, выделяют хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛОНП), ЛП промежуточной плотности (ЛПП), ЛП низкой плотности (ЛНП) и ЛП высокой плотности (ЛВП), а также липопротеид (а). Их свойства приведены в таблице 1.
Степень участия липопротеидов в атерогенезе зависит от их размеров. Наименьшие по размеру ЛПВП не участвуют в атерогенезе, так как легко проникают в стенку артерии и также легко ее покидают. Атерогенными являются ЛПНП и ЛППП, они проникают в стенку артерии и после окисления легко в ней задерживаются. Триглицериды содержатся в основном в хиломикронах и в ЛПОНП. ХМ и ЛПОНП крупные по размеру и не могут проникнуть через стенку артерий. Нормальный уровень ЛПНП и холестерина поддерживается благодаря системе специфического захвата клеточными рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП). Затем ЛПНП и ЛПОНП эндоцитоза в составе покрытых везикул поступают в клетки печени, надпочечников, яичников, испытывающих наибольшую потребность в холестерине, а также в лимфоциты, гладкомышечные клетки. Количество Р-ЛПНП уменьшается при избытке холестерина, старении, резко снижено при наследственной гиперхолестеринемии. При этом нарушается утилизация холестерина, возрастает содержание ЛПОНП, ЛПНП и снижается ЛПВП. Факторы риска гиперлипопротеидемий Курение, АГ и гиперхолестеринемия составляют 50% риска ИБС. Существует предположение, что остальные 50% могут быть обусловлены наличием нескольких менее значимых факторов риска развития атеросклероза. Факторы риска можно разделить на липидные (табл. 2) и нелипидные (табл. 3) Липидные факторы (таблица 2).
Нелипидные факторы (таблица 3).
2. Классификация гиперлипопротеидемий. Диагностика и методы обследования. Развитие атеросклероза может быть обусловлено различными формами дислипопротеинемий. Экспертами ВОЗ предложена классификация гиперлипидемий, предусматривающая 5 их типов (табл. 4).
1 тип - гиперхиломикронемия (экзогенная гиперлипемия) характеризуется повышенным содержанием хиломикронов. Причиной возникновения гиперхиломикронемии считают врожденную недостаточность или отсутствие активности липопротеидлипазы, отсутствие или недостаточность ее активатора - апопротеина С-2. Даже низкое употребление жира в диете приводит к значительному повышению уровня ХМ. Клинически для этого типа характерны гепатоспленомегалия, отложение в коже липидов виде ксантом, внезапные приступы абдоминальных колик. При ограничении пищевых жиров в течении 1-2 недель происходит нормализация общего состояния и биохимических показателей. 2 тип - гипер-β-липопротеидемия (семейная гиперхолестеринемия). Этот тип делиться на 2 подтипа: IIa и IIб. Подтип IIа характеризуется высоким содержанием ЛПНП. У гомозиготных носителей этот подтип заболевания проявляется с детского возраста, а у гетерозиготных - на 3-4 десятилетии жизни. Причиной, обуславливающей высокое содержание в крови ЛПНП, является отсутствие рецепторов к апопротеину – В на поверхности клеток паренхиматозного и соединительного типа, а при гетерозиготном IIа типе-их дефицит. В результате этих нарушений ЛПНП или вообще не поступают в клетку или поступают в уменьшенном количестве. Это приводит к накоплению ЛПНП и резкому повышению уровня холестерина в крови. Атеросклеротические изменения наблюдаются преимущественно в венечных артериях. Проявления ишемической болезни сердца и гибель от инфаркта миокарда возможны даже в детском и юношеском возрасте. Уровень ЛП в крови при этом подтипе гиперлипидемии с трудом поддается коррекции, в особенности если проявления гиперлипидемии были отмечены в молодом возрасте. Подтип IIб характеризуется высоким содержанием ЛПНП и ЛПОНП. При этом подтипе гиперлипидемии высокая вероятность возникновения атеросклероза. У пациентов, отмечается избыточная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе, жировая дистрофия печени. Вторичные гиперлипопротеидемии этих двух подтипов наблюдаются при микседеме, нефротическом синдроме, миеломе, макроглобулинемии. 3 тип - «флотирующая» гиперлипопротеидемия, характеризуется присутствием аномальных ЛПОНП с электрофоретической подвижностью ЛПНП. Этот тип встречается редко. У пациентов отмечается высокое содержание холестерина в крови, патологическая толерантность к углеводам; нагрузка углеводами приводит к стойкой гиперлипидемии. Наряду с ишемической болезнью сердца встречаются атеросклеротические изменения в сосудах нижних конечностей и других периферических артериях. Атеросклероз у этих пациентов протекает тяжело. Для них так же характерно наличие кожных ксантом, в которых основным компонентом является холестерин. Вторичная «флотирующая» гиперлипопротеидемия встречается при системной красной волчанке, дисглобулинемии, гипотиреозе. 4 тип - «индуцированная углеводная липемия» характеризуется высоким содержанием ЛПОНП, которое сочетается с нормальным или пониженным кол-вом ЛПНП и ХМ. Этот распространенный тип гиперлипопротеидемии проявляется в молодом и среднем возрасте. В механизме возникновения играет роль как повышенное образование ТГ из углеводов, так и нарушения расщепления ТГ. Проявлению заболевания способствует диета, богатая углеводами, избыточная масса тела. Это - атерогенный тип гиперлипопротеидемии, при котором атеросклеротические поражения наблюдаются как в коронарных артериях, так и других периферических сосудах. Вторично этот тип встречается при алкоголизме, диспротеинемии, лечении эстрогенами (в том числе и при использовании оральных контрацептивов). 5 тип - смешанная гиперлипемия - характеризуется высоким содержанием ЛПОНП и наличием ХМ во взятой натощак плазме крови. Это свидетельствует о сочетанном нарушении метаболизма триглицеридов экзогенного и эндогенного происхождения. В механизме развития ведущая роль принадлежит, по- видимому, повышенному образованию ЛП, но не исключается и нарушении элиминации их из крови. Кроме того, с клинических позиций важно отличать гиперлипидемии первичные и вторичные. Первичные ГЛП: I. Полигенные ГЛП II. Моногенные ГЛП Семейная гиперхолестеринемия Семейная комбинированная гиперлипидемия Семейная дисбеталипопротеидемия Семейная эндогенная гипертриглицеридемия Семейная хиломикронемия Первичные гиперлипидемии, в свою очередь, подразделяют на моногенные и полигенные. Первичные полигенные гиперлипидемии включают подавляющее большинство всех гиперлипидемий (банальные случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, часто встречаемые в повседневной практике). Термин «полигенные гиперлипидемии» подразумевает роль наследственной предрасположенности, но последняя определяется не какой-либо конкретной локальной генетической аномалией, а совокупностью генетических факторов, идентификация которых весьма затруднительна. В происхождении первичной полигенной гиперлипидемии большое значение имеют такие факторы, как характер питания, малоподвижный образ жизни, ожирение. Её выявление и коррекция - основные задачи профилактики (как первичной, так и вторичной) атеросклеротического поражения сосудов. Вторичные ГЛП: 1. Вторичная гиперхолестеринемия При сахарном диабете При гипотиреозе При нефротическом синдроме При холестазе При парапротеинемеиях (например, множественная миелома) 2. Вторичная гипертриглицеридемия При сахарном диабете При гипотиреозе При нефротическом синдроме При хроническом алкоголизме При приеме b–блокаторов, тиазидных диуретиков. Выделение вторичных ГЛП, осложняющих течение ряда заболеваний и синдромов или возникающих при применении некоторых ЛС, оправдано с практических позиций. В подобных случаях ведущее значение принадлежит диагностике и лечению основного заболевания. В ряде случаев больным с необратимыми органическими изменениями (биллиарный цирроз печени, хронические заболевания почек) может потребоваться гиполипидемическая терапия. Диагностика гиперлипопротеидемий и методы обследования пациентов Большую часть ДЛП все еще диагностируют случайно или при появлении сосудистых осложнений. ДЛП могут протекать совершенно бессимптомно; характерными, но не во всех случаях, считают следующие анамнестические и клинические данные (табл. 5).
|