антибиотики. Лекция8антибиотики(7) (1). Лекция. Микробиологические основы химиотерапии и химиопрофилактики инфекционных болезней. Антибиотики. План. Исторические сведения. Классификации антибиотиков
 Скачать 55 Kb.
|
|
. Лекция. Микробиологические основы химиотерапии и химиопрофилактики инфекционных болезней. Антибиотики. План. Исторические сведения. Классификации антибиотиков. Осложнения антимикробной терапии со стороны макроорганизма. Осложнения антимикробной терапии со стороны микроорганизма. Методы борьбы с лекарственной устойчивостью. 6. Методы определения чувствительности микробов к антибиотикам. 1. Химиотерапия и химиопрофилактика- это метод использования химических средств для лечения и профилактики инфекционных болезней. Человечество с древнейших времен использовало химические вещества для лечения. Напр., индейцы использовали кору хинного дерева для лечения малярии. В 16 веке для лечения сифилиса стали использовать препараты ртути, позднее из них был синтезирован сальварсан. В основе действия химических препаратов лежит их близость по строению с веществами необходимыми для метаболизма микробной клетки. Препарат всасывается микробной клеткой и разрушает ее. В настоящее время существует много групп химиотерапевтических препаратов ( напр, сульфаниламиды, нитрофураны, антибиотики и т.д.). Одно из первых мест среди них занимают антибиотики. Что же это такое? Антибиотики- это продукты жизнедеятельности живых организмов, способные избирательно убивать или подавлять рост микробов ( отсюда понятие о бактерицидном и бактериостатическом действии антибиотиков). Выработка антибиотиков – это проявление микробного антагонизма. Явление микробного антагонизма было описано еще в 19 веке Л. Пастером, который наблюдал явление подавления роста сибироязвенных бацилл гнилостными микробами. И.И.Мечников описал факт подавления молочно-кислыми бактериями гнилостных микробов. Русские врачи Манассеин и Полотебнов попытались использовать плесень для лечения гнойных ран. Но подлинная революция в медицине произошла с момента получения первого антибиотика А. Флемингом (1929 г.). Он назвал его пенициллин по имени плесени Penicillium notatum, из которой был получен первый антибиотик. В СССР отечественный пенициллин получила Зинаида Ермольева в 1943 г. В настоящее время используется огромное количество антибиотиков (более 2 тыс.) уже 2-го,3-его,4-го поколений. 2.В основу классификации антибиотиков также положено несколько разных принципов. По способу получения их делят на: -природные; -синтетические; -полусинтетические (на начальном этапе получают естественным путем, затем синтез ведут искусственно). По источникам получения: - а/б из плесневых грибов; - а/б из актиномицетов; - а/б из бактерий (полимиксины); - а/б из высших растений (фитонциды лука, чеснока и т.д.); - а/б из тканей животных и рыб (интерферон, лизоцим, экмолин,эритрин). По направленности действия: • антибактериальные; • противогрибковые; • противоопухолевые. По спектру действия — числу видов микроорганизмов, на которые действуют антибиотики: • препараты широкого спектра действия (цефалоспорины 3-го поколения, макролиды); • препараты узкого спектра действия (циклосерин, линкомицин, бензил пенициллин, клиндамицин). В некоторых случаях могут быть предпочтительнее, так как не подавляют нормальную микрофлору. По механизму антимикробного действияантибиотики можно разделить на следующие группы: • ингибиторы синтеза клеточной стенки (муреина); • вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны; • подавляющие белковый синтез; • ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот. По химическому строениюантибиотики делятся: • на бета-лактамные антибиотики ( напр., пенициллины, цефалоспорины) аминогликозиды ( стрептомицин, гентамицин, канамицин); • тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, метациклин); • макролиды (тетрациклин, окситетрациклин); • полусинтетические тетрациклины — метациклин, хлортетрин, доксициклин (вибрамицин), миноциклин, ролитетрациклин.; • линкозамиды (линкомицин и клиндамицин); • гликопептиды (ванкомицин); • полипептиды (грамицидин, полимиксины М и В); • полиены (противогрибковые антибиотики- амфотерицин В, нистатин, леворин); • антрациклиновые антибиотики( противоопухолевые- напр., рубомицин); Биологическую активность а/б измеряют в МЕ и мкг. За единицу активности антибиотика принимают наименьшее количество препарата, которое оказывает антимикробное действие на чувствительные к нему тест-бактерии. 3. Осложнения антимикробной терапии Все основные осложнения терапии при химиотерапии можно разделить на 2 группы: • со стороны микроорганизма; • со стороны макроорганизма. Осложнения при химиотерапии со стороны макроорганизма: 3.1. Аллергические реакции — это наиболее известные и наиболее часто встречающиеся осложнения химиотерапии. При этом степень выраженности аллергии может быть различна — от легких форм до тяжелейших проявлений, вплоть до анафилактического шока. Как правило, наличие аллергической реакции на один из препаратов той или иной группы, например хинолиновых производных, является абсолютным противопоказанием для использования и других препаратов этой группы, так как возможна перекрестная гиперчувствительность. 3.2.Токсическое (органотоксическое) действие химиопрепаратов могут оказывать противоопухолевые антибиотики — они обладают гемато-, гепато- и кардиотоксичностью, а также все аминогликозиды — ототоксичностью и нефротоксичностью. Хлорамфеникол (левомицетин) может подавлять синтез белков не только в микробной клетке, но и в клетках костного мозга, вызывая у части больных развитие стойкой лейкопении. Установлено, что один из самых популярных и широко рекламируемых фторхинолонов ципрофлоксацин (ципробай) может оказать токсическое действие на центральную нервную систему( нейротоксическое действие), а фторхинолоны в целом — обуславливать появление артропатий. У препаратов группы тетрациклинов органотоксическое действие проявляется в нарушении формирования зубов и костей у плода, детей и подростков, гипоплазии эмали и желтой окраске зубов. Кроме того, а/б обладают тератогенным действием- способностью вызывать врожденные уродства и болезни плода. Напр., нитрофурановый препарат фурагин, проникая через плаценту, может вызвать гемолитическую анемию плода из-за незрелости его ферментных систем. 3.3. Действие на иммунитет. Антибиотики, действующие на синтез белка и нуклеиновый обмен, всегда угнетают иммунную систему человека. Тетрациклины, рифампицин, аминогликозиды и изониазид угнетают иммунную систему, в то же время большинство бета-лактамных антибиотиков, полимиксин таким действием обладают. Однако ряд бета-лактамных антибиотиков, например цефалоспорин 4-го поколения — цефпиром, а также макролиды, фторхинолоны усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, а цефтазидим при системном применении и биопарокс — при местном — обладают истинной иммуностимулирующей активностью. 3.4. Реакции обострения — применение бактерицидных антибиотиков в первые дни заболевания при общем тяжелом состоянии больного нередко приводит к резкому ухудшению его состояния, вплоть до развития инфекционно-токсического шока. В основе этого явления лежит массовая гибель возбудителей, сопровождающаяся освобождением большого количества эндотоксина и других токсических продуктов распада бактериальных клеток. Такие выраженные реакции обострения чаще развиваются у детей, так как процессы детоксикации у них развиты слабее, чем у взрослых. 3.5. Развитие дисбактериоза — нарушения качественного и количественного состава нормальной микрофлоры — также одно из частых осложнений химиотерапии. Оно чаще возникает на фоне использования антибиотиков широкого спектра действия. Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений дисбиоза является кандидоз полости рта, гениталий или кишечника. Для профилактики этого явления при длительном лечении антибактериальными а/б одновременно назначают противогрибковые а/б. 4. Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов. Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов проявляется развитием лекарственной устойчивости. В настоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмов — возбудителей различных заболеваний — не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же высоком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков — возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний — довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препаратам (5—10 и более). Среди микроорганизмов — возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устойчивы ко многим используемым антибиотикам. Причины развития лекарственной устойчивости. В основе развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат: - мутации хромосомных генов; Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивые к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы. Такие бактерии являются природными банками (хранилищами) генов лекарственной устойчивости. - приобретение микробами плазмид лекарственной устойчивости- плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции.. Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня. - инактивация антибиотиков микробными фементами — одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза (пенициллиназа), обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. - изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки- этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину; У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности. 5. Методы борьбы с лекарственной устойчивостью Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cуществует несколько путей: • соблюдение принципов рациональной химиотерапии (строго по схеме,с соблюдением дозы, кратности введения, строго по показаниям); • создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия; • постоянная замена используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков); • комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам). • химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механизмов макроорганизма — принцип иммунохимиотерапии; • выбор препарата с учетом чувствительности возбудителя, выделенного от данного конкретного больного в результате бактериологического исследования (антибиотикограмма). Методы определения чувствительности микробов к антибиотикам Существует 2 основных метода определения чувствительности микробов к антибиотикам: диско-диффузионный метод и метод серийных разведений. Диско-диффузионный метод ( качественный) На чашку Петри с питательной средой засевается исследуемая культура микробов, а затем раскладываются диски, пропитанные растворами разных антибиотиков. После инкубирования в термостате в течении 24-х часов учитывается результат по величине диаметра зон отсутствия роста. Метод серийных разведений (количественный) Позволяет определить МИК(минимальную ингибирующую концентрацию) а/б, которая подавляет рост микробной культуры. |