8.3_8.4 Теоретические основы таблетирования, гранулирование. Лекция технологический процесс производства таблеток
 Скачать 1.92 Mb.
|
|
№ 3. Теоретические основы таблетирования № 4. Гранулирование, значение процесса и его виды ЛЕКЦИЯ Технологический процесс производства таблеток Измельчение препарата используется для достижения однородности смешивания, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов Измельчение Для осуществления измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов - грануляторы, шаровые и молотковые мельницы, микромельницы В настоящее время известно два основных метода получения таблеток: • путем прямого прессования веществ и • через гранулирование Прямое прессование Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование: • изодиаметрическая форма кристаллов • хорошая сыпучесть (текучесть) • Прессуемость • низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины Прямое прессование – это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется по следующим направлениям: o с добавлением вспомогательных веществ улучшающих технологические свойства материала; o путем принудительной подачи таблетируемого материала из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу; o с предварительной направленной кристаллизацией прессуемого вещества вспомогательные вещества добавляют при получении таблеток витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина Предварительная направленная кристаллизация – один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для непосредственного прессования. Этот способ осуществляется двумя методами: o перекристаллизацией готового продукта в необходимом режиме; o подбором определенных условий кристаллизации синтезируемого продукта Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарственное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, которая свободно высыпается из воронки и вследствие этого легко подвергается самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования Данный метод используется для получения таблетокацетилсалициловой и аскорбиновой кислот Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества – чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на высвобождение и их биологическую активность. Часто используют молочный сахар, как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости При прямом таблетировании рекомендована мальтоза, обеспечивающая равномерную скорость засыпки и как вещество, обладающее незначительной гигроскопичностью Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона Технология приготовления таблеток заключается в том, что o лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ o прессуют на таблеточных машинах Недостатком этого способа является • возможность расслаивания таблетируемой массы, • изменения дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ • используемое высокое давление Гранулирование Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. – это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы, что происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов Расслоение таблетируемой массы – это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы: сухая грануляция; влажная грануляция или гранулирование продавливанием; структурная грануляция способы грануляции Метод сухого гранулирования заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменения (плавление, размягчение, изменение цвета) – их подвергают брикетированию С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами Метод влажного гранулирования Влажная грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен – гранул, обладающих хорошей сыпучестью Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами Как при сухом, так и при влажном гранулировании в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами Стадия влажного гранулирования включает следующие операции смешивание порошков; овлажнение порошков раствором связывающих веществ и перемешивание; гранулирование влажной массы; сушка влажных гранул; обработка сухих гранул Смешивание порошков производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток Для смешивания и увлажнения порошкообразных веществ применяются смесители различных конструкций: • с вращающимися лопастями; • шнековые; • смесовые барабаны При смешивании порошков необходимо придерживаться следующих правил: o к большому количеству добавлять меньшее; o ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в малых количествах, предварительно просеянные через сито, добавлять у массе отдельными порциями в виде тритураций, т.е. в разведении с наполнителем в концентрации 1:100; o окрашенные вещества и вещества с большой удельной массой загружают в смеситель в последнюю очередь; o легколетучие эфирные масла вводятся в сухую гранулированную массу перед прессованием на стадии опудривания, во избежание их улетучивания После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвращения ее комкования При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность Перемешивание смоченных порошков сопровождается некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте Ошибка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много – масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, компактную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки Гранулирование влажной массы Влажная масса гранулируется на специальных машинах – грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку Грануляторы бывают вертикальные и горизонтальные Гранулятор вертикальный 1 – цилиндр с отверстиями; 2 – протирающие лопасти; 3 – электродвигатель; 4 – коническая передача; 5 – приемник гранул Выбор сит для гранулирования Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3-5 мм, а сухую – через сито с диаметром отверстий 1-2 мм. В настоящее время влажная грануляция является основным видом грануляции в производстве таблеток, однако она имеет ряд недостатков: длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества; ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток; необходимость использования специального оборудования; длительность и трудоемкость процесса Сушка влажных гранул Для этой цели существуют различные типы сушилок: полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха; сушилки с силикагельной колонкой - в случае необходимости регенерировать жидкости, содержащиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсорбируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала. инфракрасные рациональные - в качестве термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные в фокусе параболических отражателей, металлические и керамические панельные излучатели с электрическим, паровым или газовым обогревом сублимационные сушилки - способ сушки материалов в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Способ позволяет сохранить основные биологические качества высушиваемого материала. При этом происходит испарение твердого тела без плавления, минуя жидкую фазу. Сушилки псевдоожиженного слоя - сушилка СП-30. Применяются такие сушильные аппараты фирм «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария) Сушилка с псевдоожиженным слоем типа СП-30 1 – тележка продуктового резервуара; 2 – ворошители; 3 – рукавный фильтр; 4 – вентилятор; 5 – электродвигатель; 6 – калорифер 7 – фильтр Принцип работы сушилки • поток воздуха, всасываемый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в калорифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, • где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой продукта далее увлажненный воздух проходит через рукавный фильтр, • очищается от мелких частиц продукта и выбрасывается в атмосферу Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, которая называется остаточной Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т.е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и требуют повышенное количество антифрикционных веществ Пересушенные гранулы трудно прессуются и таблетки могут получаться с нарушенными краями Обработка гранул В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки С целью обеспечения равномерного фракционного состава высушенные гранулы пропускают через грануляторы с размером отверстий сеток 1.5 мм, что в значительной степени обеспечивает постоянную массу таблеток После этого гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества, и передают на стадию таблетирования Структурная грануляция Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых, однородных по размеру гранул В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылительным высушиванием структурная грануляция Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении его со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактирования гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения) Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки, имеющую температуру 150°С. Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях Гранулирование в условиях псевдоожижения Основной отличительной особенностью метода является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении Основные процессы – смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята внесение опудривающих веществ – протекают в одном аппарате Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами: o распылением раствора, содержащего вспомогательные и лекарственные вещества в псевдоожиженной системе; o гранулированием порошкообразных веществ с использованием псевдоожижения Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первоначально введенных в колону ядер (ядро может быть лекарственное вещество или индифферентное вещество, например, сахар) Другой способ – непосредственная грануляция порошков в кипящем слое Принципиальная схема аппарата с псевдоожиженным слоем для гранулирования таблеточных смесей (СГ-30) 1 – тележка; 2 – пневмоцилиндр подъема продуктового резервуара; 3 – продуктовый резервуар; 4 – обечайка распылителя; 5 – обечайка рукавных фильтров; 6 – встряхивающее устройство; 7 – предохранительный клапан; 8 – вентилятор; 9 – шибер; 10 – механизм управления заслонкой; 11 – корпус; 12 – фильтр воздушный; 13 – насос дозирующий; 14 – емкость для гранулирующей жидкости; 15 – распыливающий сжатый воздух; 16 – паровой калорифер В продуктовый резервуар (3) в соответствии с рецептурой загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулированию. Резервуар с тележкой (1) закатывается в аппарат. Переключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктом поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха, необходимая для гранулирования. На пульте управления задается время перемешивания, гранулирования и сушки, а также цикличность и периодичность встряхивания. Включается вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходимая степень псевдоожижения обрабатываемой массы. Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные фильтры. Через определенные промежутки времени автоматически включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, происходит гранулирование таблеточной смеси, затем система распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на таблетирование (при необходимости он может быть просеян). Типы таблеточных машин Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов Пресс-инструмент 1 – пуансон-шток верхний; 2 – матрица; 3 – пуансон-шток нижний; 4 – маслосборник Основные типы таблеточных машин эксцентриковые или ударные ротационные салазочные промежуточные (башмачные) • Загрузочная воронка движется на специальных салазках • Материал, поступающий из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы, ограниченной снизу нижним пуансоном Воронка с материалом удаляется • Верхний пуансон опускается вниз, спрессовывает материал и поднимается • Затем поднимается нижний пуансон и выталкивает таблетку, которая толчком нижнего основания воронки сбрасывается в приемник. Салазочные машины имеют ряд существенных недостатков 1. прессование осуществляется только с одной стороны – сверху и кратковременно, по типу удара 2. давление прессования в таблетке распределяется неравномерно (верхняя половина уплотнена больше), 3. машины малопроизводительны – 30-50 таблеток в минуту Салазочные машины Промежуточные машины Отличаются от салазочных неподвижностью загрузочной воронки и матрицы Таблетируемый материал подается в матрицу при помощи подвижного башмака, присоединенного к воронке посредством шарнира Такое устройство питающего узла уменьшает возможность разрушения и расслоения гранулята По производительн ости эти машины равноценны машинам салазочного типа Ротационные таблеточные машины (РТМ) В отличие от ударных машин РТМ имеют большое количество матриц и пуансонов (от 12 до 57) Матрицы вмонтированы во вращающийся матричный стол Давление в РТМ нарастает постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессование таблеток РТМ имеют высокую производительность (до 0,5 млн. таблеток в час) Технологический цикл таблетирования на РТМ состоит из ряда последовательных операций: заполнение матриц таблетируемым материалом (объемный метод дозирования), собственно прессование, выталкивание и сбрасывание таблеток Пуансоны верхние и нижние скользят по направляющим (капирам) и проходят между прессующими роликами, которые оказывают на них одновременное давление При этом давление нарастает и убывает постепенно, что приводит к равномерному и мягкому прессованию 1 – ползун; 2 – ролик; 3 – верхний капир; 4 – верхний пуансон; 5 – столешница; 6 – матрица; 7 – нижний пуансон; 8 – нижний ползун; 9, 11, 12, 15 – ролики; 10 – нижний капир; 13 – воронки; 14 – мешалки в воронке; 16 – нож для сбрасывания таблеток; 17 – лоток; 18 – таблетка Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическую прочность, распадаемость и среднюю массу Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов В случае прямого прессования прочность таблеток зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ Прочность таблеток, получаемых через влажную грануляцию, зависит от: • количества и природы связывающих (склеивающих) веществ, • величины давления прессования • влажности таблетируемого материала Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах Давление прессования подбирается отдельно для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени их распадаемости Излишнее давление прессования часто приводит o к расслаиванию таблеток o происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивая время ее распадаемости Влагосодержание выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту Недостаточное содержание влаги , т.е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическую прочность, распадаемость и среднюю массу Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от : • количества и природы связывающих веществ; • количества и природы разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток; • давления прессования; • физико-химических свойств веществ, входящих в состав таблетки от способности: o смачиваемости, o набухания o растворимости Средняя масса таблеток зависит от: • сыпучести материала • фракционного состава • формы загрузочной воронки • угла ската • скорости вращения матричного стола, т.е. от скорости прессования Факторы, влияющие на основные качества таблеток – механическую прочность, распадаемость и среднюю массу |