ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК. Технологическая схема производства таблеток. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ. Прямое прессование. Получение таблеток с использованием гранулирования.
 Скачать 116.5 Kb.
|
|
ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК. ПОДГОТОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ. ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ВИДЫ ГРАНУЛИРОВАНИЯ. ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ. ВИДЫ ОБОЛОЧЕК. СПОСОБЫ НАНЕСЕНИЯ. СТАНДАРТИЗАЦИЯ ТАБЛЕТОК. НОМЕНКЛАТУРА 1. Таблетки как лекарственная форма. Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием или формованием лекарственных веществ или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего или наружного применения. Это твердые пористые тела, состоящие из мелких твердых частиц, связанных друг с другом в точках соприкосновения. Таблетки начали применяться около 150 лет назад и в настоящее время являются самой распространенной лекарственной формой. Это объясняется рядом положительных качеств:
10.Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей. Наряду с этим таблетки имеют некоторые недостатки:
Указанные недостатки преодолимы подбором вспомогательных веществ, размельчением и растворением таблеток перед приемом. Таблетки могут иметь разные формы, но наиболее распространенной является круглая форма с плоской или двояковыпуклой поверхностью. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25 мм. Таблетки с диаметром более 25 мм называются брикетами. 2. Классификация таблеток 1. По способу производства:
2. По применению:
3. Основные требования к таблеткам
Для соответствия таблеток этим требованиям таблетируемые порошки (грануляты) должны иметь определенные технологические свойства. 1. Фракционный (гранулометрический) состав. Это распределение частиц порошка по измельченности. Определение фракционного состава проводят просеиванием порошков через набор сит с последующим взвешиванием каждой фракции и расчетом их процентного содержания. Фракционный состав зависит от формы и размеров частиц порошка. У большинства веществ частицы анизодиаметрические (несимметричные). Они могут быть удлиненной формы (палочки, иголки и т.п.) или пластинчатой (пластинки, чешуйки, листочки и т.п.). Меньшая часть лекарственных порошков имеет частицы изодиаметрические (симметричные) - в форме куба, многогранника и т.п. 2. Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема порошка. Выражается в килограммах на кубический метр (кг/м3). Различают свободную насыпную плотность - (минимальная или аэрируемая) и вибрационную (максимальная) Определяют свободную насыпную плотность путем засыпки порошка в определенный объем /например, мерный цилиндр/ с последующим взвешиванием. Вибрационную насыпную плотность определяют, насыпая навеску порошка в цилиндр и замеряя объем после вибрационного уплотнения. Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности, формы частиц, плотности (истинной) и пористости материала. Под истинной плотностью материала понимают массу единицы объема при отсутствии пор /пустот/в веществе. Насыпная плотность влияет на сыпучесть порошков и на точность дозирования. Она используется для расчета ряда технологических показателей: а) Коэффициент вибрационного уплотнения (Kv) находят как отношение разницы плотностей вибрационной (pv) и свободной (р„) к вибрационной плотности:  Чем меньше Kv, тем выше точность дозирования. б) Относительную плотность рассчитывают по отношению насыпной плотности к плотности /истинной/ материала в процентах. Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемой материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Это, как правило, снижает производительность и точность дозирования таблеточной машины. 3. Сыпучесть (текучесть) - комплексный параметр, характеризующий способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток. Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть. Сыпучесть характеризуют в основном 2 параметра: скорость высыпания и угол естественного откоса . Скорость высыпания - масса порошка, высыпающегося из отверстия фиксированного размера вибрирующей конической воронки за единицу времени (г/с). При высыпании сыпучего материала из воронки на горизонтальную плоскость он рассыпается по ней, принимая вид конусообразной горки. Угол между образующей конуса и основанием этой горки называется углом естественного откоса, выражается в градусах. Вальтером М.Б. с соавторами предложена классификация сыпучести материалов. В зависимости от скорости высыпания и угла естественного откоса see материалы разделены на 6 классов. Хорошая сыпучесть - при скорости высыпания более 6,5 г/с и угле менее 28°, плохая - соответственно, менее 2 г/с и более 45°. 4. Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность. Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100-105°С до постоянной массы. Этот метод точен, но неудобен зеледствие своей длительности. Для быстрого определения используют метод зысушивания инфракрасными лучами (в течение нескольких минут на экспресс-влагомерах). 5. Прессуемость порошков - это способность к взаимному притяжению и сцеплению под давлением. От степени проявления этой способности зависит прочность таблеток, поэтому прессуемость таблеток оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах (Н) или МегаПаскалях (МПа). Для этого навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице диаметром 9 или 11 мм соответственно при давлении 120 МПа. Прессуемость считается хорошей, если при этом прочность составляет 30-40 Н. Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков. 6. Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ. Сила выталкивания увеличивается при большом проценте мелкой фракции, измельчении, оптимальной влажности и давлении прессования. Силу выталкивания (Fv) определяют в Ньютонах и рассчитывают давление выталкивания (Р„) в МПа по формуле:  , гдеSb - боковая поверхность таблетки, м2 4. Теоретические основы прессования Способ прессования лекарственных порошковых материалов относится к процессу соединения материалов в твердой фазе ("холодная сварка"). Весь процесс прессования схематически можно разбить на 3 стадии. Эти стадии взаимосвязаны, но в каждой из них протекают механические процессы, отличающиеся друг от друга. На первой стадии происходит сближение и уплотнение частиц без деформации за счет заполнения пустот. На второй стадии возникают упругая, пластическая и хрупкая деформация частиц порошка, взаимное их скольжение и образование компактного тела, обладающего достаточной механической прочностью. На третьей стадии происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела. Выделяют несколько механизмов объединения частиц порошка при прессовании:
4. Образование контактов /твердых мостиков/ может происходить в результате сплавления под давлением или образования химических связей. 5. Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования Вспомогательные вещества придают таблетируемым порошкам необходимые технологические свойства. Они влияют не только на качество таблеток, но и на биологическую доступность лекарственного вещества, поэтому выбор вспомогательных веществ для каждого таблетированного лекарственного препарата должен быть научно обоснован. Все вспомогательные вещества по назначению разделяют на несколько групп:
а) Набухающие - разрывают таблетку при набухании в жидкой среде. К этой группе относятся порошки кислоты альгиновой и ее солей, амилопектин, МЦ, МаКМЦ, ПВП и др. б) Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - крахмал, твин-80 и др. в) Газообразующие вещества: смесь лимонной и винной кислот с натрия гидрокарбонатом или кальция карбонатом - при растворении компоненты смеси выделяют диоксид углерода и разрывают таблетку. 4. Скользящие и смазывающие (антифрикционные и антиадгезионные) вещества - уменьшают трение частиц друг с другом и с поверхностями пресс- инструмента. Эти вещества используют в виде наимельчайших порошков. а) Скользящие - улучшают сыпучесть таблетирумых смесей. Это крахмал, тальк, аэросил, полиэтиленоксид 400. 5) Смазывающие - снижают силу выталкивания таблеток из матриц. К этой группе относится кислота стеариновая и ее соли, тальк, углеводороды, полиэтиленоксид 4000. Кроме того, перечисленные выше вещества (из обеих групп) предотвращают налипание порошков на пуансоны и стенки матриц и снимают электростатические заряды с поверхности частиц.
В связи с возможностью оказания побочных явлений (например, раздражение слизистой оболочки) количество некоторых вспомогательных веществ ограничивается. Например, по ГФ XI количество твина-80. стеариновой кислоты и ее солей не должно превышать 1%, талька 3%, аэросила 10% от массы таблетки. 6. Технология таблеток Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного, сухого гранулирования и прямое прессование. Технологический процесс состоит из следующих стадий: 1. Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ.
Выбор технологической схемы определяется технологическими свойствами лекарственных веществ. Наиболее выгодно прямое прессование (без стадии гранулирования), но для этого процесса прессуемые порошки должны обладать оптимальными технологическими свойствами. Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия бромид и др. Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямом) прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том. что путем подбора определенных условий кристаллизации получают кристаллические порошки с оптимальными технологическими свойствами. Технологические характеристики некоторых лекарственных порошков можно улучшить подбором вспомогательных веществ. Однако, большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке -гранулировании. Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Различают: 1) влажное гранулирование (с увлажнением порошка перед/или в процессе гранулирования) и 2) сухое гранулирование. 6.1. Влажное гранулирование Влажное гланулирование может выполняться с продавливанием (протиранием) влажных масс; во взвешенном (псевдоожиженном) слое или распылительным высушиванием. Влажное гранулирование с продавливанием состоит из следующих последовательных операций: смешивания лекарственных и вспомогательных веществ; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; протирания (продавливания) увлажненных масс через сита; сушки и опудривания. Операции смешивания и увлажнения обычно совмещают и проводят в смесителях. Протирание увлажненных масс через сита осуществляют с помощью грануляторов (протирочных машин). Полученные гранулы сушат в сушилках различных типов. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Псевдоожиженный слой порошка (гранулята) образуется в камере с ложным (перфорированным) дном, через которое проходит горячий воздух с большим напором. Основные ее преимущества - высокая интенсивность процесса, уменьшение удельных энергетических затрат, возможность полной автоматизации процесса, сохранение сыпучести продукта. Пензенским заводом "Дезхимоборудование" выпускаются сушилки этого типа СП-30, СП-60, СП-100. В некоторых аппаратах операции гранулирования и сушки совмещены. Для лекарственных веществ, не выдерживающих контакта с металлом сеток во влажном состоянии, используется также увлажнение масс с последующей сушкой и размолом в "крупку". Опудривание гранулята осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ (скользящих, смазывающих, разрыхляющих) на поверхность гранул. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях. Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошков во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Для гранулирования используют сушилки-грануляторы типа СГ-30,СГ-60. Гранулирование распылительным высушиванием. Сущность этого метода заключается в том, что раствор или водная суспензия распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество капель. Капли быстро теряют влагу за счет большой поверхности. При этом образуются сферические гранулы. Этот метод целесообразен для термолабильных веществ, так как контакт с горячим воздухом в этом случае минимален. 6.2. Сухое гранулирование Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды. Сухое гранулирование осуществляют:
специальных компакторах. Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превращают в гранулят. Перспективны грануляторы, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул. В некоторых случаях брикеты (пластины) получают плавлением гранулируемой смеси. Затем их также измельчают до получения гранул. Фирмой "ХУТТ" (Германия) предложен ряд гранулоформующих машин, в которых смесь порошков уплотняется сразу до получения гранул. Для повышения сыпучести гранул их обкатывают до сферической формы в специальном аппарате-мармеризере. Прессование (собственно таблетирование) осуществляется с помощью специальных прессов - таблеточных машин. Основными частями таблеточной машины любой системы являются спрессовывающие поршни - пуансоны и матрицы с отверстиями - гнездами. Нижний пуансон входит в отверстие матрицы, оставляя определенное пространство, в которое насыпается таблетируемая масса. После этого верхний пуансон опускается и спрессовывает массу. Затем верхний пуансон поднимается, а вслед за ним поднимается и нижний, выталкивая готовую таблетку. Для таблетирования используются два типа таблеточных машин: КТМ - кривошипные (эксцентриковые) и РТМ - роторные (револьверные или карусельные). У машин типа КТМ матрица неподвижна, движется загрузочное устройство при заполнении матриц. У машин типа РТМ матрицы движутся вместе с матричным столом, неподвижен загрузочный узел (питатель с воронкой). Машины отличаются и по механизму прессования. В КТМ нижний пуансон неподвижен, прессование осуществляется верхним пуансоном резко -ударный тип. В РТМ прессование осуществляется плавно, обоими пуансонами, с предварительной подпрессовкой. Поэтому качество таблеток, полученных на РТМ, более высокое. Машины типа КТМ малопроизводительны и используются ограниченно. Основное распространение получили машины типа РТМ с производительностью до 500 тыс. таблеток в час. Таблеточные машины производятся фирмами: "Килиан" и "Фетте" (Германия), "Манести" (Англия), "Стоке" (США) и др. В России широкое распространение получили машины производства МНПО "Минмедбиоспеитехоборудование" и НПО "Прогресс" г. Санкт-Петербурга. Устройство машин типа РТМ, и типа КТМ-в учебнике Муравьева И.А., С. 358. Современные таблеточные машины типа РТМ - это сложные устройства с питателями вибрационного типа, вакуумной подачей порошков в матрицы, обеспечивающими однородность дозирования. Они, как правило, имеют автоматический контроль массы таблеток и давления прессования. Конструкция машин обеспечивает взрывобезопасность. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяют обеспыливатели. Готовые таблетки поступают на фасовку или их покрывают оболочками. 7. Покрытие таблеток оболочками Термин "покрытие" для таблеток имеет двоякий смысл: им обозначают как саму оболочку, так и процесс ее нанесения на ядро. Как структурный элемент лекарственной формы покрытие таблеток (оболочка) выполняет две основные функции: защитную и терапевтическую. При этом достигаются следующие цели:
В зависимости от растворимости в биологических жидкостях покрытия таблеток делят на четыре группы: водорастворимые, желудочнорастворимые, кишечнорастворимые и нерастворимые. Состав и механизм высвобождения веществ из таблеток с различными оболочками подробно описаны в учебной литературе. По структуре и способу нанесения таблеточные покрытия разделяют на три группы:
Дражированные покрытия получают методом наслоения в дражировочном котле (обдукторе), либо в условиях с псевдоожиженным слоем. Пленочные покрытия наносят либо опрыскиванием (пульверизацией) покрыващим раствором в дражировочном котле или псевдоожиженном слое, либо погружением в раствор пленкообразователя (поочередное макание ядер на вакуумфиксируемых пластинах или в установке центробежного действия) с последующей сушкой. Прессованные покрытия наносят только одним способом напрессовкой на специальных таблеточных машинах двойного прессования. Покрытие таблеток оболочками является одной из стадий в общей технологической схеме таблетирования. При этом готовые таблетки (обычно двояковыпуклой формы) выполняют роль полупродуктов, т.е. ядер, на которые наносят оболочку. В зависимости от способа нанесения и вида оболочки имеются некоторые отличия в количестве и выполнении технологических операций. 7.1. Дражированные покрытия Нанесение "сахарной" оболочки проводят традиционным (с операцией тестовки) и суспензионным методами. Традиционный вариант состоит из нескольких дополнительных операций: грунтовка (обволакивание), настаивание (тестовка), шлифовка (сглаживание) и глянцовка (глянцевание). Для грунтовки ядра таблеток во вращающемся обдукторе увлажняют сахарным сиропом и обсыпают мукой до равномерного обволакивания поверхности таблеток (3-4 минуты). Затем клейкий слой обезвоживают обсыпкой магния карбоната основным или его смесями с мукой и сахарной пудрой, предотвращая увлажнение таблеток и утрату их прочности. Через 25-30 минут массу подсушивают горячим воздухом и повторяют все операции до 4-х раз. При тестовке на загрунтованные ядра наслаивают мучное тесто - смесь муки и сахарного сиропа (сначала - с обсыпкой магния карбонатом основным, затем -без него) с обязательной просушкой каждого слоя. Всего проводят до 14-ти наслаиваний (либо до удвоения массы таблетки с оболочкой). Шлифовку оболочки с целью удаления неровностей и шероховатостей проводят после размягчения поверхности сахарным сиропом с добавлением 1% желатина путем обкатки в обдукторе. Поэтому более прогрессивным способом дражирования стал суспензионный вариант. Суспензионный вариант, когда наслаивание ведут из форсунки или поливом суспензии магния карбоната основного на сахарном сиропе с добавками ВМС, аэросила, диоксида титана, талька. Процесс покрытия оболочкой сокращается в 6-8 раз. Независимо от варианта дражирования процесс покрытия завершается операцией глянцовки /глянцевание/. Массой для глянца служат расплавы воска с растительными маслами, расплавы масла какао или спермацетовая эмульсия, вводимые в прогретую массу покрытых таблеток на последнем этапе дражирования. Глянец можно получить и в отдельном обдукторе, стенки которого покрыты слоем воска или массы для глянца. Глянцовка не только улучшает внешний вид дражированных покрытий, но также придает некоторую влагозащитность оболочке и облегчает проглатывание таблеток с таким покрытием. Достоинства дражированных покрытий:
7.2. Пленочные покрытия Нанесение тонкой защитной пленки на таблетки из раствора пленкообразователя с последующим удалением растворителя возможно: 1. послойным напылением в дражировочном котле, 2. в псевдокипящем слое, 3. погружением в пленкообразующий раствор ядер в поле центробежных сил с подсушиванием в токе теплоносителя при свободном падении таблеток. Общими операциями при нанесении пленочного покрытия (независимо от способа и аппаратуры) служат галтовка (сглаживание острых кромок на ядрах) и обеспыливание с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания. Этим обеспечивается равномерность толщины оболочки по всей поверхности таблеток. Собственно нанесение покрытий на ядра проводят чаще всего многократным периодическим опрыскиванием таблеток раствором пленкообразователя из форсунки в дражировочном котле или в установке псевдокипящего слоя (с чередующейся сушкой или без нее). В зависимости от типа растворителя пленкообразователя изменяются некоторые операции процесса (стадии) покрытия и оборудование. Так, при использовании органических растворителей (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-этанол, этилацетат-изопропанол) обычно не требуется повышенная температура для сушки, но возникает необходимость операции улавливания и регенерации паров растворителей. Поэтому используют установки с замкнутым циклом (например, УЗЦ-25). При использовании водных растворов пленкообразователей возникает другая проблема: защита ядер от увлажнения на первом этапе покрытия. Для этого поверхность ядер гидрофобизируют маслами после обеспыливания. Метод погружения используется очень редко. Известен его исторический вариант поочередного макания ядер, зафиксированных вакуумом на перфорированных пластинах с последующей сушкой. Современная модификация метода погружения в аппарате центробежного действия описана в учебнике под ред. Л.А, Ивановой. Достоинства пленочных покрытий:
7.3.Прессованные покрытия Этот вид покрытий появился благодаря применению таблеточных машин двойного прессования, представляющих собой сдвоенный роторный агрегат с синхронной передаточной каруселью (транспортный ротор). Английская машина типа "Драйкота " (фирмы "Манести") имеет два 16-ти пуансонных ротора, отечественная РТМ-24 - два 24-х гнездных ротора. Производительность машин-10-60 тыс. таблеток в час. На одном роторе прессуют ядра, передаваемые транспортной каруселью с центрующими устройствами на второй ротор для напрессовки оболочки. Покрытие формуется в два приема: сначала в гнездо матрицы поступает гранулят для нижней части оболочки; затем передаточной каруселью туда центруется и подается ядро с небольшой впрессовкой в гранулят; после подачи в пространство над таблеткой второй порции гранулята покрытие прессуется окончательно верхним и нижним пуансонами. Достоинства прессованных покрытий:
- трудность регенерации брака по децентровке и толщине покрытия. Таблетки, покрытые оболочками, передаются далее на фасовку и упаковку. 8. Тритурационные таблетки Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы путем втирания ее в специальную форму с последующей сушкой. Они изготавливаются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1-2 мм) или, если при прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Например, таблетки нитроглицерина получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин высокого давления. Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. Смесь увлажняют и втирают в пластину-матрицу с большим количеством отверстий. Затем с помощью пуансонов таблетки выталкиваются из матриц и сушатся. По другому способ) сушка таблеток осуществляется непосредственно в матрицах. Тритурационные таблетки быстро и легко растворяются в воде, так как они имеют пористую структуру и в них отсутствуют нерастворимые вспомогательные вещества. Поэтому эти таблетки перспективны для приготовления глазных капель и инъекционных растворов. 9. Оценка качества таблеток Широкое распространение таблеток, благодаря ряду преимуществ перед другими лекарственными формами, требует стандартизации по многим параметрам. Все показатели качества таблеток условно делят на физические, химические и бактериологические. К физическим показателям качества таблеток относят:
К химическим показателям качества таблеток относят:
К бактериологическим показателям качества таблеток относят:
Конкретные показатели качества в виде нормативов приведены в общих и частных статьях национальных фармакопеи. Общая статья ГФ XI нормирует:
|