|
|
Лимфома ходжкина. Лимфома Ходжкина. Лимфома Ходжкина Лимфогранулематоз Лимфома Ходжкина
Лимфома Ходжкина - Лимфома Ходжкина – опухоль лимфатической системы, определяющим морфологическим субстратом которой являются гигантские многоядерные клетки Рид-Штернберга (производные В-клеток герминальных центров лимфоидного фолликула) и одноядерные клетки Ходжкина, обычно располагающиеся в своеобразном клеточном скоплении – «гранулеме», образованной смесью опухолевых и неопухолевых реактивных клеток: лимфоцитов, нейтрофилов, плазмоцитов, иногда окруженных волокнами коллагена.
Этиопатогенез Заболеваемость - Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) в России составляет 2,2 случая на 100 000 населения в год, смертность достигает 0,61 случаев на 100 000 населения в год (в 2016 г. впервые было выявлено 3 129 человек, умерло 879 человек). Заболевание возникает в любом возрасте, но преимущественно в интервале 16-35 лет, в этой возрастной группе в России среди заболевших преобладают женщины
МКБ-10 С81 – лимфома Ходжкина - C81.0 Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина
- C81.1 Нодулярный склероз (классической) лимфомы Ходжкина
- C81.2 Смешанно-клеточный вариант (классической) ЛХ
- C81.3 Лимфоидное истощение (классической) ЛХ
- C81.4 Лимфоцитарная (Lymphocyte-rich) (классическая) ЛХ
- C81.7 Другие формы (классической) лимфомы Ходжкина
- C81.9 Лимфома Ходжкина неуточненная
Морфологическая классификация Система стадирования Ann Arbor (Cotswold модификация) Клиника ЛХ - увеличение лимфоузлов (чаще безболезненное);
- кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения;
- отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены;
- тяжесть в левом подреберье – за счет увеличения селезенки;
- кожный зуд, преимущественно в области увеличенных лимфоузлов, реже – по всему телу;
- повышение температуры тела, преимущественно в вечернее и ночное время;
- снижение массы тела (более 10-15 кг в течение 2-3 месяцев);
- общая слабость, повышенная утомляемость;
- усиленное потоотделение, особенно в ночное время.
Физикальное обследование - определяется цвет кожных покровов (возможна бледность);
- при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов;
- при пальпации определяется увеличение лимфоузлов;
- при перкуссии – возможно увеличение селезенки;
- пульс может быть учащенным, а артериальное давление – сниженным.
Лабораторные исследования - общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: ОАК может быть в пределах нормы, однако может быть умеренный нейтрофильный лейкоцитоз. Часто отмечается ускорение СОЭ до значительных цифр. Анемия наблюдается редко и является независимым неблагоприятным прогностическим признаком.
- биохимический анализ крови – ЛДГ, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота, для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.
- коагулограмма – для оценки повышения уровня Д-димеров.
Инструментальные исследования - УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
- цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
- гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
- иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
Морфологическая классификация
|
Гистологические признаки
|
Иммунофенотип опухолевого субстрата
|
Неклассическая лимфома ходжкина, вариант с лимфоидным преобладанием
|
Классические клетки БШ встречаются редко. Клеточный состав представлен лимфоцитами, гистиоцитами и «поп-корн» клетками. Очень редко в поле зрения попадают эозинофилы и нейтрофилы. Существенным отличием злокачественных клеток при классических вариантах от ЛХ с лимфоидным преобладанием является их иммунофенотип.
|
CD20+, CD45+, CD30-, CD15- (в единичных случаях позитивная экспрессия), BCL-6+/-, PU.1+, J- chain +, BоB.1+, MUM.1-/ +
|
Лимфоидное истощение
|
Отличительной чертой это варианта является нарушенный нормальный рисунок лимфоузла с диффузным ретикулиновым фиброзом. Клеточных элементов мало. Кроме типичных клеток БШ, встречаются одноядерные клетки Ходжкина, гистиоциты и плазматические клетки
|
CD30+, CD15+, CD20-/ + (CD20+ около 20-40% случаев), CD45-, PAX5 (слабая ядерная экспрессия), BоB.1-, MUM.1+
|
Смешанно-клеточный вариант
|
Основную массу опухолевой ткани составляет воспалительный инфильтрат, включающий лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и гистиоциты. Нормальный рисунок лимфоузла стерт. Клетки БШ встречаются чаще, чем при других гистологических вариантах, и имеют, как правило, два ядра с крупными ядрышками, что делает их похожими на «совиный глаз».
| |
Богатый лимфоцитами
|
В основном реактивные В-лимфоциты. Кроме того, обнаруживают эозинофилы и плазматические клетки. Опухолевые клетки представлены классическими клетками БШ. Тип строения опухоли может быть диффузным или нодулярным.
| |
Нодулярный склероз (grade1 grade2)*
|
Характерен нодулярный тип роста опухоли. Широкие фиброзные тяжи делят узел на отдельные мелкие узелки, содержащие пролиферирующие клетки. Наружная фиброзная капсула обычно утолщена. Могут встречаться крупные одноядерные клетки Ходжкина.
| | Диагностические критерии Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска. Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и дифференциальной диагностике ЛПЗ, но неспецифичны в связи с чем не относятся к диагностическими критериями. Диагноз Лимфомы Ходжкина устанавливается в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на основании исследования операционного материала, эксцизионной биопсии или инцизионной биопсии лимфотического узла, при условии достаточного количества материала. Проведение тонкоигольной биопсии нежелательно, так как в этом случае количество клеток для цитологического исследования недостаточно и оценить структуру лимфатического узла будет невозможно.
Диагноз
|
Обоснование для дифференциальной диагностики
|
Обследования
|
Критерии исключения диагноза
|
Лимфома Ходжкина
|
Немотивированные лихорадки и лмфоаденопатия
|
ИГХ
|
В биоптатах лимфоузлов больных с ЛХ удается обнаружить большое количество клеток БШ, эозинофилов и гранулоцитов, при ИФТ СD30 иCD15 позитивны
|
Неходжкинские лимфомы
| |
ИГХ
|
Картина лимфоузла менее полиморфна и состоит из лимфоидных элементов преимущественно высокой, промежуточной или высокой степени зрелости, многие из которых имеют свой характерный иммунофенотип и кариотип
|
Туберкулез лимфоузлов
| |
Цитологические и иммунолгическое исследования Туберкулиновые пробы
|
Результаты цитологических и иммунологических обследований на наличие в организме туберкулезной палочки Туберкулиновые пробы - положительны
| Лечение После верификации диагноза, проводиться стратификация пациентов по группам риска на основании данных проведения ПЭТ/КТ или КТ. Определение группы риска проводится с целью интенсификации инициальной терапии для пациентов с распространенными стадиями, а также определения необходимости в более агрессивном лечении пациентов с локализованными стадиями. Важно отметить, что основной целью терапии ЛХ является не только излечение, но улучшение качества жизни пациента. Схемы химиотерапии, используемые для лечения классической лимфомы Ходжкина.
Линии терапии кЛХ
|
Основные схемы ХТ
|
Дополнительные схемы ХТ
|
Первая линия терапии
|
ABVD [13][14][15][16](УДВ) StanfordV[17][18][19](УДВ) Escalated BEACOPP[20][21](УДВ)
|
COPP-ABVD [45](УДС) VEPEMB [46](УДС) BEACOPP-14(УД С)
| Первая линия терапии Пациентам, которым перед началом лечения проведено ПЭТ/КТ-исследование, вне зависимости от группы риска, рекомендовано в качестве инициальной терапии проведение 2-4х курсов по схеме ABVD, с последующим рестадированием по ПЭТ/КТ для оценки ответа по шкале Deauvile: EF: 1-4 балла по шкале Deauvile – пациенту проводится лучевая терапия. Если ответ на лечение соответствует 5 баллам – пациенту проводиться биопсия лимфоузла с наиболее активным накоплением. Однако, если проведение биопсии невозможно выполнить по техническим причинам (труднодоступная локализация), рекомендуется выполнение повторного ПЭТ/КТ через 3 месяца после завершения химиотерапии. В случае, если при повторном исследовании констатируется прогрессия заболевания, проводится 2 линия ХТ и решается вопрос о возможности проведения аутоТКМ. EU и Adv: если ответ после 2-4х курсов соответствует 1-3 баллам по шкале Deauvile – пациенту проводится еще 4 курса по схеме ABVD, с последующим переводом на амбулаторное наблюдение (см. раздел «дальнейшее ведение»). При ответе по ПЭТ/КТ соответствующему 4-5 баллам по Deauvile, согласно данным NCCN рекомендуется проведение химиотерапии 2 линии с последующей ВДХТ+АутоТКМ. Попытка сбора аутоГСК проводится вне зависимости достигнут ответ на вторую линию или нет. Тем, не менее ESMO в случае ответа в 4-5 баллов по Deauvile рекомендует интенсифицировать лечение – проведение от 4 до 6 курсов по схеме Escalated BEACOPP, с последующим рестадированием по ПЭТ/КТ через 3 месяца после окончания лечения. Для пациентов, которым провести ПЭТ/КТ в дебюте не удалось, стратифицируются в группу высокого риска. Контроль в дебюте и при рестадировании проводиться на основании КТ и УЗИ. И эта группа пациентов требуют более интенсивной химиотерапии. EF: в качестве первой линии терапии проводятся 4 курса по схеме ABVD, либо 2 курса ABVD с последующей ЛТ СОД 20Гр EU: 4 курса по схеме ABVD с последующей ЛТ СОД 30Гр. Если по объективным причинам реализация ЛТ не возможна, то проводиться предлагается альтернативная схема: 2 курса по схеме Escalated BEACOPP,затем 2 курса ABVD. Adv: Пациенты из данной группы нуждаются в проведении агрессивной химиотерапии. Для пациентов до 60 лет, не имеющих тяжелых соматических патологий проводятся 6-8 курсов по схеме Escalated BEACOPP. Пациентам старше 60 лет лечение проводится см. раздел «Ведение пожилых пациентов». После завершения инициальной терапии проводится оценка эффективности проведенной терапии согласно критериям (пункт 12, подпункт 8 «индикаторы эффективности»): - при достижении полного ответа на лечение пациенту рекомендовано амбулаторное наблюдение. ЛТ 30Гр; - при достижении стабилизации или частичного ответа, проводится ЛТ 30 Гр; - при прогрессировании, пациент переводится на вторую линию.
Вторая линия терапии
|
Escalated BEACOPP[20][21] (УДВ) DHAP[23][24](УДВ)
ICE[25][26](УД В)
GDP[47][48](УДВ)
|
Брентуксимабведотин [22](УДВ) IGEV [27](УД С)
GVDF [28] (УД С) ESHAP[29][30][31](УД С)
MINE[32] (УД С)
Mini-BEAM[33][34](УД С)
| Вторая линия терапии В качестве второй линии терапии рекомендовано проведение 2-4 курсов ХТ (рекомендуемые схемы указаны пункт 12, подпункт 5 «Тактика лечения» таблица «Схемы химиотерапии, используемые для лечения классической лимфомы Ходжкина»). Вторая линия терапия включает в себя проведение курсов по схемам DHAP, ICE, GDP, IGEV и т.д. - Следует отметить, что согласно последним рекомендациям ESMO-проведение сбора аутоГСК необходимо проводить вне зависимости достигнут ответ на вторую линию или нет. Тем, не менее в случае ответа в 4-5 баллов по Deauvile рекомендует интенсифицировать лечение: 4-6 курсов по схеме Escalated BEACOPP, с последующим рестадированием по ПЭТ/КТ через 3 месяца после окончания лечения.
Лечение рефрактерных /рецидивирующих форм, «bridge»-терапия
|
Брентуксимаб ведотин[22](УДВ)
|
Брентуксимаб+Бендамустин(УД С) Бендамустин [35](УД С)
|
Новые схемы лечения или salvage-терапия или препараты в рамках клинических исследований
|
Эверолимус[36](УД D) Леналидомид[37](УД D) Ниволумаб[38][39](УД D) Пембролизумаб[40](УД D)
| | Лечение рецидивирующих и рефрактерных форм Около 20-25% пациентов с кЛХ не достигают полной ремиссии после завершения первого этапа терапии (первичная резистентность заболевания), а часть пациентов прогрессируют на разных временных промежутках после достижения полного ответа. Как известно, продолжительность ремиссии после завершения первой линии терапии оказывает существенное влияние на успешность терапии при рецидиве. Тактика ведения пациентов с рецидивом заболевания в период проведения химиотерапи и/или в течение 3 месяцев после завершения химиотерапии: · проведение терапии «спасения» с последующей трансплантацией аутоГСК, может быть рассмотрено у соматически сохранных пациентов (статус по шкале ECOG<3 баллов, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии и инфекционных осложнений). · пациентам, которым проведение ВДХТ с последующей аутоТКМ не показано (статус по шкале ECOG≥3 баллов, наличие тяжелой сопутствующей патологии и инфекционных осложнений) рекомендовано проведение паллиативной терапии с использованием: химиотерапии пониженной токсичности, применение ГКС и ЛТ, где это целесообразно, и различные варианты поддерживающей терапии. Тактика ведения пациентов с прогрессией заболевания от 3 до 12 месяцев от начала лечения: · пациентам с прогрессией заболевания от 3 до 12 месяцев от начала лечения показано проведение терапии спасения. Пациентам являющихся кандидатами на аллоТКМ, в качестве «bridge»-терапии перед трансплантацией проводятся курсы монотерапии Брентуксимабом, либо комбинация Брентуксимаб+Бендамустин. Решение возможности проведения «bridge»-терапии принимается трансплантационным центром. Тактика ведения пациентов, длительность ремиссии у которых составила более 12 месяцев: · пациенты, длительность ремиссии у которых составила более 12 месяцев после завершения химиотерапии, рассматриваются на повторное проведение инициальной терапии (если первый рецидив), в случае второго и более рецидивов пациенту должны быть рассмотрены возможности проведения «bridge»-терапии с последующей родственной/неродственной аллоТКМ (решение принимается трансплантационным центром). Рекомендации по проведению «bridge»-терапии» Рецидивы ЛХ после ВДХТ+аутоТКМ представляют собой терапевтическую проблему. В данном случае salvage-химиотерапияили иммунотерапии имеют важное значение в качестве «bridge»-терапии к аллогенной ТГСК. Однако, значительное число пациентов с рецидивами ЛХ после аутологичной ТГСК не являются кандидатами для аллотрансплантации из-за наличия резистентной формы заболевания, недоступностью совместимого донора или сопутствующих заболеваний. Касательно количества курсов ХТ, оптимальным количеством является проведение 3-4 курсов циторедуктивной терапии в качестве «мостика» перед трансплантацией. Брентуксимаб ведотин одобрен для использования при рецидивах ЛХ после ВДХТ+аутоТКМ. Ритуксимаб и Бендамустин также активны в этой ситуации, хотя продолжительность ремиссии меньше чем при использовании Брентуксимаба. Ингибиторы протеинкиназ (например, эверолимус) и иммуномодулирующие агенты (Леналидомид) показали активность в испытаниях фазы II. Если после проведения «bridge»-терапии достигнут ответ стабилизация, ЧО или ПО – пациенту показано проведение аллоТКМ. Лучевая терапия - является важной опцией, повышающей общую эффективность лечения, позволяющий уменьшить количество курсов химиотерапии и избежать интенсивной химиотерапии в рецидиве · модуляция интенсивности, облучение отдельно взятого лимфоузла или области находятся на стадии исследования; · рекомендуемая суммарная доза облучения для EU- 20Гр, для EU и ADV - 30Гр. Лечение нодулярного лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина: Инициальная терапия – проводится по тем же принципам, что и лечение классической лимфомы Ходжкина, но отдается предпочтение схеме ABVD. В связи с интенсивной экспрессией опухолевыми клетками CD20 рецепторов и результатами ряда клинических исследований, которые показали эффективность ритуксимаба при лечении этого варианта лимфомы Ходжкина, в последнее время существует выраженная тенденция добавлять ритуксимаб к стандартной терапии первой линии. Больным с IA стадией без факторов риска возможно проведение локальной лучевой терапии СОД 30 Гр в сочетании с ритуксимабом или СОД 36 Гр без ритуксимаба [III, A]. Лечение рецидивов – до начала «терапии спасения» пациентам с подозрением на рецидив НЛХЛП необходимо получить результаты повторной бипсии, так как следует исключить трансформацию заболевания в агрессивную неходжкинскую лимфому (НХЛП). Интенсивная экспрессия опухолевыми клетками CD20 рецепторов позволяет лечить локальные рецидивы монотерапией ритуксимабом [III, B]. Пациенты с распространенными стадиями должны получать более интенсивную терапию «спасения», возможно, в сочетании с ритуксимабом. Брентуксимаб ведотин не является вариантом лечения для таких пациентов. Индикаторы эффективности лечения. - Полная ремиссия (ПР)
- Неуверенная полная ремиссия (ПРн)
- Частичная ремиссия (ЧР)
- Стабилизация (Ст)
- Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или Ст)
Дальнейшее ведение Плановый амбулаторный осмотр: ОАК, БАК необходимо проводить каждые 3 месяца в течение первого года жизни, затем каждые 6 месяцев до 4-го года и в дальнейшем – один раз в год. Рекомендуется дополнительная оценка функции щитовидной железы после облучения шеи через 1, 2 года и 5 лет. Необходимо следить за уровнем тестостерона и эстрагена, особенно у молодых пациентов, которые получали интенсивную химиотерапию. ПЭТ/КТ рекомендуется проводить только при наличии подозрений на рецидив заболевания. Необходима настороженность в отношении развития симптомов отсроченной токсичности, особенно в отношении сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Необходимо регулярно проводить скрининг в отношении онкологических заболеваний в следствии повышенного риска развития гематологической токсичности или солидных вторичных опухолей после лечения ЛХ. Список литературы - https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/03/limfoma-hodzhkina-2021.pdf
- https://diseases.medelement.com/disease/лимфомы-ходжкина/14978
|
|
|
Скачать 3.65 Mb.