Медицинская информатика
 Скачать 5.08 Mb.
|
|
ТЕМА 4 ВВЕДЕНИЕ В ДОКАЗАТЕЛЬНУЮ МЕДИЦИНУ Понятие «доказательная медицина» предложено учеными из университе- та Мак-Мастера г. Торонто (Канада) в 1990 г. Доказательная медицина – это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской инфор- мации, позволяющая принимать научно доказательные решения по профилак- тике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения. Приведем лишь несколько определений, раскрывающих суть понятия «доказательная медицина». Доказательная медицина – добросовестное, явное и разумное использо- вание текущих лучших обоснованных доказательств в отношении принятия решений относительно оказания медицинской помощи индивидуальным паци- ентам. Практика доказательной медицины подразумевает объединение индиви- дуального профессионализма с лучшим доступным внешним обоснованным доказательством, полученным из систематического исследования. Под индиви- дуальным клиническим профессионализмом мы подразумеваем квалификацию и клиническое мышление, приобретаемые в процессе накопления клинического опыта в клинической практике. Возрастающий профессионализм проявляется во многом, но наиболее ярко в более эффективной и результативной диагности- ке, в более вдумчивом выявлении и сочувственном отношении к затруднениям пациентов, их правам и предпочтениям, в процессе принятия клинического ре- шения относительно оказания им медицинской помощи. Под лучшим доступ- ным внешним обоснованным доказательством мы подразумеваем клинически соответствующее исследование. Иногда проводимое в рамках фундаменталь- ных медицинских наук, но в основном из сосредоточенных вокруг пациентов клинических исследований достоверности и точности диагностических тестов (включая физикальное обследование), мощности прогностических маркеров, эффективности и безопасности терапевтических, реабилитационных, и профи- лактических вмешательств. Внешнее клиническое обоснованное доказательство не только делает недействительными предыдущие диагностические тесты и ме- тоды лечения, но и замешает их новыми, более мощными, точными, эффектив- ными и безопасными». Доказательная медицина – подход к оказанию медицинской помощи, которое предусматривает накопление, интерпретацию, и интегрирование на- дежных, важных и применимых обоснованных доказательств, происходящих из клинических случаев, клинических наблюдений, клинических исследований. Лучшее доступное обоснованное доказательство, исходя из обстоятельств и предпочтений пациента, применяется к нему, для улучшения качества клиниче- ских решений». Доказательная медицина – процесс систематического поиска, оценки, и использования результатов современных исследований как основу клинических решений. Доказательная медицина задает вопросы, находит и оценивает свя- занные с лечением данные, и использует эту информацию для каждодневной клинической практики. Практика доказательной медицины состоит из четырех 39 шагов: формулировка ясного клинического вопроса исходя из состояния паци- ента; поиск среди литературы соответствующих статей; оценка (критическая оценка) найденных доказательств на их правильность и полезность; примене- ние полезной находки в клинической практике. Термин "evidence based medicine" (без дефиса) был предложен в McMaster Medical School (Канада) в 1980-ых, для обозначения такой стратегии клинического обучения, которую развивали в школе в течение более чем десятилетия». В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской технологии более чем у 80% медицинских работников в Европе и США. Причем центром приня- тия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а специалист-медик (ученый, врач, провизор) – ответственный и компетентный, информированный и критически мыслящий. Долгое время в медицине существовали два направления – теоретическое и эмпирическое. Представители первого видели свою задачу в накоплении зна- ний об устройстве человеческого организма и механизмах развития болезней. Сторонники эмпирического направления, напротив, скептически относились к любым теориям и считали основой медицины не наблюдение за больным. Сегодня используются оба подхода: теоретический – в лаборатории, эм- пирический – у постели больного, и оба они необходимы. Лабораторные иссле- дования способствуют накоплению теоретических знаний, на основе которых создаются новые методы диагностики и лечения, а в ходе клинических испыта- ний в соответствии с принципами доказательной медицины оценивается их эф- фективность. В основе доказательной медицины лежит эмпирический подход, поскольку главный ее принцип состоит в непосредственном наблюдении за из- менением состояния больных на фоне того или иного вмешательства. Любая наука базируется на научно обоснованных фактах и доказательст- вах. Исследователь может сказать, что имеются убедительные основания счи- тать какую-либо теорию верной, если ее положения подтверждаются результа- тами экспериментальных исследований. Однако в доказательной медицине данный термин имеет совершенно иной смысл, характеризуя лишь серию на- блюдений. С позиции доказательной медицины утверждение о том, что имеют- ся убедительные основания считать тот или иной метод лечения эффективным, обычно означает, что частота излечения среди пациентов, получавших его, пре- вышает таковую у не получавших. При этом различие должно превышать опре- деленную пороговую величину. Для того чтобы убедиться в этом, проводят статистический анализ. Доказательная медицина с ее методологией проведения рандомизирован- ных клинических исследований и метаанализа имеет большое значение для клинической практики, однако, следует помнить, что любой полученный ре- зультат всегда относится лишь к той или иной группе больных, участвовавших в исследовании. 40 Клиническое исследование (испытание) – любое организованное изучение исследуемых препаратов или других методов диагности- ки/лечения/профилактики/реабилитации, проводимое на людях, направленное на выяснение или уточнение клинических, фармакологических и/или фармакодинамических эффектов, и/или для выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, и/или для изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения из организма препаратов, осуществляемое с целью определения их безопасности и/или эффективности. Термины клиническое исследование и клиническое испытание – синонимы Клинические исследования во всем мире являются неотъемлемым этапом разработки препаратов, который предшествует его регистрации и широкому медицинскому применению. В ходе клинических исследований новый препарат изучается для получения данных о его эффективности и безопасности. На осно- вании этих данных уполномоченный орган здравоохранения принимает реше- ние о регистрации препарата или отказе в регистрации. Концепции доказательной медицины распространяются по трем основ- ным направлениям: 1) Разработка клинических рекомендаций, описывающих действия спе- циалистов-медиков в определенной клинической ситуации. При принятии кли- нического решения специалисты должны опираться на эти рекомендации с уче- том индивидуальных особенностей больного. Составителями рекомендаций выступают профессиональные врачебные ассоциации или правительственные организации, образующие экспертные группы. При внедрении в практику кли- нические рекомендации могут обеспечить, помимо всего прочего, колоссаль- ный экономический эффект прежде всего за счет отказа от дорогостоящих ма- лоинформативных диагностических методов и лекарственных средств, не обла- дающих доказательной клинической ценностью. 3) Издание специализированных обучающих и справочных бумажных и электронных журналов, руководств, книг и Интернет-ресурсов. Первым таким изданием стал журнал «ASP Journal Club» Американской коллегии врачей (1991). С 1996 г. стало выходить дочернее издание – журнал «Evidence-Based Medicine». В середине 90-х годов прошлого столетия в России начал издаваться «Международный журнал медицинской практики», который стал первым серь- езным источником информации по доказательной медицине на русском языке. Наиболее детальное и строгое руководство по доказательной медицине в мире – «Кокрановское руководство по подготовке систематических обзоров». 3) Формирование базы данных систематических обзоров рандомизиро- ванных контролируемых исследований. Данное направление развивается в рам- ках Кокрановского сообщества (Cochrane Collaboration). Это международное содружество ученых, выявляющих, систематизирующих и обобщающих ре- зультаты всех когда-либо опубликованных рандомизированных контролируе- мых исследований. С помощью метаанализа ученые суммируют данные, полу- ченные в ходе различных исследований по одной проблеме. В результате тако- го синтеза информации удается объективно, на основе статистических выкла- док, оценить степень полезности различных лечебных, диагностических и про- 41 филактических вмешательств. Кокрановская электронная библиотека находится на сайте в Интернете (www.cochrane.org), доступна русская версия. Системати- ческие обзоры публикуются в ежегодном справочнике «Clinical Evidence». В 1996 г. опубликован важнейший международный документ – CONSORT, описывающий правила подготовки публикаций результатов рандо- мизированных контролируемых исследований. Эти правила приняты в качестве стандарта научных публикаций ведущими международными медицинскими журналами и профессиональными организациями медицинских редакторов. Они переведены на все основные мировые языки, в том числе русский, и дос- тупны в сети Интернет. Суть правил состоит в том, чтобы дать возможность читателю судить о научной достоверности статьи и надежности сделанных вы- водов. Статьи попадают в Кокрановскую базу данных только при условии, что они заявлены в тексте как рандомизированные и (или) контролируемые. Контролируемое клиническое исследование – исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопас- ность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плаце- бо, стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испы- туемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследова- ние, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исклю- чаются) потенциальные источники систематических ошибок (т.е. оно прово- дится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется, и т.д.). Степень доказательности данных исследования зависит от его дизайна (типа). Для получения надежных научно обоснованных результатов необходимо правильное планирование структуры исследования (дизайн) и адекватный ста- тистический анализ. Планирование исследования состоит из 2 этапов: определение типа ис- следований и определение объема выборок. Классификация медицинских исследований может быть проведена по: Цели исследования: – выдвигающее гипотезу; – проверяющее гипотезу. времени проведения исследования: – одномоментное (поперечное) однократное обследование участников или объектов наблюдения; – динамическое (продольное) многократное обследование участников или объектов наблюдения. Наличию или отсутствию вмешательства – активное (использование метода лечения) и пассивное (наблюдение за естественным течением заболева- ния); Соотношению времени сбора данных и формированию выборок: 42 – проспективное (группы формируются до сбора данных); – ретроспективное (группы формируются после сбора данных). В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным. По способу отбора пациентов в исследование различают рандомизиро- ванные и нерандомизированные исследования. В рандомизированном исследо- вании пациенты, прошедшие критерии включения, распределяются по группам случайным образом (например, с помощью таблицы случайных чисел или по- следовательности случайных чисел, генерируемой компьютером). Процедура рандомизации исключает какой-либо сознательный или несознательный отбор пациентов в конкретную группу по тем или иным критериям (то есть исключа- ется влияние как субъективности исследователей, так и систематической ошиб- ки). Таким образом, каждый пациент имеет такой же шанс получить исследуе- мый или контрольный препарат (или плацебо), как и любой другой участник исследования. В нерандомизированном исследовании, соответственно, проце- дура рандомизации не проводится. Как правило, рандомизированные исследо- вания представляют гораздо больший интерес для ученых и практических вра- чей, что вполне оправданно. По степени открытости данных исследование может быть открытым или слепым. В открытом клиническом исследовании все участники (организа- торы, наблюдатели, врачи, пациенты) знают, какой препарат используется у конкретного больного. В связи с большим потенциальным субъективизмом та- кие исследования котируются очень невысоко, хотя из-за своей простоты и де- шевизны они могут быть полезны в качестве небольших пилотных исследова- ний для определения перспективности дальнейшего изучения препарата. Сле- пые исследования подразумевают различную степень закрытости сведений о том, кто из участников исследования какие препараты принимает. В простом слепом исследовании пациенты не знают, какие препараты им назначают; в двойном слепом – этого не знают ни пациенты, ни врачи; в тройном слепом (полном слепом) – данные до конца исследования закрыты даже для тех со- трудников, которые занимаются статистической обработкой данных. Чем больше степень закрытости данных, тем ниже субъективизм в результатах ис- следования, их сборе и трактовке. Однако слепые исследования проводить сложнее и дороже, чем обычные открытые. Поэтому тройной слепой контроль, хотя и обеспечивает лучшие результаты, чем двойной слепой, используется очень редко, и именно двойной слепой стал считаться «золотым стандартом». В результате комбинации характеристик исследования формируются сле- дующие виды структуры исследования (в порядке возрастания доказательно- сти): 1. Описание отдельных случаев. 2. Описание серии случаев. 3. Исследование случай-контроль. 4. Аналитическое одномоментное исследование. 43 5. Проспективное когортное (популяционное) исследование. 6. Рандомизируемое контролируемое испытание медицинских вмеша- тельств (методов лечения, профилактики). 7. Мета-анализ – обобщение результатов нескольких рандомизиро- ванных клинических испытаний. Описание отдельных случаев – описание редкого наблюдения, «класси- ческого случая» или нового феномена. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется иссле- дование лечения и исхода у одного человека. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («слу- чай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск- факторов. Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клиниче- ских исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато исследование. В параллельном исследовании сравниваются две или более группы ис- пытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях срав- нивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп). Когортное исследование – это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех, кто подвер- гался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению иссле- дуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспектив- ном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архив- ным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время. Различают уровни доказательности исследования (от 3 до 5-7), их обозна- чают латинскими цифрами, чем меньше цифра, тем большую достоверность имеют данные исследования. 1. Категория I – к ней относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, контролируемые исследования, данные мета-анализа или систематических обозрений. 2. К категории II относятся когортные исследования и исследования типа случай-контроль. 44 3. К категории III принято относить неконтролируемые исследования и консенсусы специалистов. Практические рекомендации по диагностике и лечению опираются как на данные исследований, так и на экстраполяции этих данных. С учетом этого об- стоятельства рекомендации подразделяются на 3-5 уровней, которые принято обозначать латинскими буквами – A, B, C, D, E. Рекомендации уровня А базируются на результатах исследований, отно- симых к I категории доказательности и, следовательно, отличаются наиболее высоким уровнем достоверности. Достоверность рекомендаций уровня В также довольно высока – при их формулировании используются материалы исследо- ваний II категории или экстраполяции исследований I категории доказательно- сти. Рекомендации уровня С строятся на основании неконтролируемых иссле- дований и консенсусов специалистов (III категории доказательности) или со- держат экстраполяции рекомендаций I и II категории. специалистов (III катего- рии доказательности) или содержат экстраполяции рекомендаций I и II катего- рии. Таблица 4.1. Уровень Терапия / Профилактика, Этиология/Риск 1a Систематические Обзоры Рандомизированных Клинических Испыта- ний РКИ 1b Отдельные РКИ 2a Систематические Обзоры Когортных Исследований 2b Отдельные Когортные испытания 2c Экологические исследования 3a Систематические Обзоры исследований Случай-контроль 3b Отдельные исследования Случай-контроль 4 Серии случаев 5 Мнение экспертов без точной критической оценки, или основанный на физиологии Важнейшим понятием доказательной медицины является Дизайн клини- ческих исследований. Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта ди- зайна: клиническое исследование в одной группе (single group design) клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design) клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design) Клиническое исследование в одной группе (single group design). При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким обра- зом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения. 45 Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллю- стрирована следующим образом: Скрининг – Включение – Исходное состояние – Лечение – Исходы Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клини- ческих исследований. Главным недостатком модели исследований в одной группе является от- сутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных. Клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design) При проведении клинических исследований в параллельных группах ис- пытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достиже- ния статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации). Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом: Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация – Лечение a – Исходы a Лечение b – Исходы b Где a, b – различные препараты или различные дозы или плацебо Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются до- рогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуе- мых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клиниче- ские исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний проводятся в дизайне параллельных групп. Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах – это факториальная и неоднородная модели. Факториальный дизайн – это дизайн на основании нескольких (более 2-х) па- раллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата). Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстри- рована следующим образом: Скрининг – Включение – Подготовительный период – Исходное состояние – Рандомизация – Лечение a – Исходы a Лечение b – Исходы b Лечение с – Исходы с Лечение в – Исходы в 46 Где a, b, c, d – различные препараты или различные дозы или плацебо Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарст- венных средств. Недостатком факториальной модели является необходимость привлече- ния большого количества испытуемых и как следствие - повышение затрат на проведение исследований. Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" (Withdrawal (Discontinuation) Design) Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных груп- пах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого иссле- дования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регист- рации рецидива или ремиссии. Схема неоднородной модели исследований та- кова: Скрининг - Включение - Экспериментальное лечение - Реакция на лечение - Рандомизация прореагировавших на ле- чение - Лечение или Плацебо Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки ле- карственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых за- болеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент ис- пытуемых демонстрирует реакции на лечение. В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные моде- ли используют для изучения рецидивов. Недостатками неоднородных моделей являются: большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций значительная продолжительность исследования Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исклю- ченных из этих исследований, может быть высоким. Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов приме- нения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое прино- сит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показа- телей конечных точек имеют первостепенное значение. "Перекрестная" модель (Crossover Design). В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрест- ные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных пре- 47 паратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсо- вое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курса- ми необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты после- дующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведе- ны в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков. Схема типичной "перекрестной" модели исследований: Скрининг - Подготовительный период - Контроль состояния - Рандомизация - Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе 2 - Отмывочный период - Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2 "Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокине- тики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетиче- ских и фармакодинамических исследованиях с достаточным "отмывочным" пе- риодом. "Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее ко- личество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами после- дующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эф- фектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "пе- рекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в па- раллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс "отмывочный" период. Эта модель также требует полу- чения большего количества характеристик для каждого пациента. Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной. Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для то- го, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности. Клинические испытания лекарственных препаратов являются завершаю- щей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки. Клинические испытания лекарственных средств перед их официальным разрешением к ме- 48 дицинскому применению проводятся в 4 этапа, традиционно называемые «Фа- зы клинического испытания». I Фаза клинических испытаний (клинико-фармакологические, биомедицинские испытания) Первые испытания на людях нового лекарственного препарата (активного ком- понента) с его предварительной оценкой. Обычно такие испытания проводятся на небольшой группе (до 100) здоровых добровольцев. При этом изучают: переносимость однократной дозы препарата фармакокинетические параметры фармакодинамические эффекты Важность проведения клинических испытаний I Фазы состоит в получении данных о переносимости и безопасности препарата с целью принять решение о его дальнейшей разработке или прекращении исследований. Цель заключается в получении предварительных данных по безопасности и пе- реносимости препарата, составлении первичной характеристики фармакодина- мических и фармакокинетических свойств препарата у человека, а иногда и в определении первоначальных показателей эффективности при испытаниях на людях Почему обычно участвуют здоровые волонтеры? Здоровые волонтеры (обычно лица мужского пола, молодого возраста) представляют собой одно- родную, высокоселективную, резистентную к потенциальным побочным явле- ниям, выборку из общей популяции. Кроме того волонтеров легче рекрутиро- вать и наблюдать. Устраняется этическая проблема, связанная с назначением больным лечения с недоказанной эффективностью. На ранних этапах испытаний Фазы I, начальную дозу, кратность и путь введения препарата обычно устанавливают в доклинических испытаниях (на лабораторных животных). Однако из-за различий в фармакокинетике и фарма- кодинамике у человека и у животных такие дозы могут требовать коррекции. II Фаза клинических испытаний Если препарат оказался безопасным и хорошо переносимым, клиническое испытание переходит в Фазу II. Эта фаза требует включения большего количе- ства испытуемых, но с заболеванием (или состоянием), для лечения (диагно- стики и/или профилактики) которого, активный ингредиент предназначен. Ранние испытания в Фазе II часто называют пробными клиническими испыта- ниями (pilot trials), так как полученные результаты обеспечивают оптимальное планирование более дорогостоящих и обширных испытаний Фазы III. Целью Фазы II клинических испытаний является доказать клиническую эффективность лекарственного средства у опреде- ленной группы пациентов оценить краткосрочную безопасность активного ингредиента определение уровня терапевтической дозы препарата схемы дозирования Иногда Фаза II клинических испытаний разделяется на Фазы IIа и IIб. 49 Фаза IIа Пробные клинические испытания (pilot trials), спланированные, главным образом, в целях определения уровня безопасности лекарственного средства на пациентах с заболеванием или синдромом, в отношении которого препарат применяют. В ходе IIа фазы необходимо убедиться в активности исследуемого вещества оценить краткосрочную безопасность установить контингент пациентов режим дозирования выяснить зависимость эффекта от дозы определить критерии оценки эффективности Фаза IIб Более обширные базовые клинические испытания (pivotal trials). Они планируются для определения, как эффективности, так и безопасности воздей- ствия лекарственного средства на пациентов. Основной задачей Фазы II6 является определение оптимального уровня доз препарата для того, чтобы продолжить его исследование на Фазе III клини- ческих испытаний. Примечание: Испытания Фазы II являются наиболее важным этапом, не- обходимым для принятия решения о продолжении разработки нового лекарст- венного препарата. Подобные испытания подразумевают наличие спланиро- ванного дизайна, четких критериев включения/исключения, рандомизации, ос- лепления, процедур последующего контроля. Иными словами такие исследова- ния методологически схожи с испытаниями Фазы III. III Фаза клинических испытаний. Если препарат оказался эффективен и безопасен во II фазе, он исследует- ся в фазе III. Клинические испытания III фазы представляют собой тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению. Цели: определить краткосрочное и долгосрочное отношение безопас- ность/эффективность для лекарственных форм активного компонента определить его общую и относительную терапевтическую ценность специфические характеристики препаратов исследовать профиль и разновидности наиболее часто встречающихся побочных реакций Обычно исследования имеют сравнительный дизайн по отношению к су- ществующей стандартной терапии (или плацебо при исследовании нового клас- са препаратов). В зависимости от задач конкретного исследования на этой фазе проводят контролируемые исследования с плацебо, референтным препаратом или стан- 50 дартным лечением. Испытания могут быть как слепыми, так и открытыми. Мо- гут проводиться в том или ином дизайне. IV Фаза клинических испытаний. Проводятся, после того как препарат был зарегистрирован по определен- ным показаниям и становится доступен через розничную сеть. Это так назы- ваемые постмаркетинговые (post marketing trials) испытания, проводятся на очень большом количестве участников и используются для определения новых режимов приема препарата, выявления новых побочных эффектов и т.д, позво- ляют получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата. Примечание: В клинических испытаниях IV фазы изучают или уточняют эффективность и безопасность зарегистрированных препаратов в пределах по- казаний, в отношении которых разрешено медицинское применение. Если возникает вопрос о новой лекарственной форме препарата, он решается через Фазу III. IV фаза исследований может быть использована для: усовершенствования схем дозирования лекарственного препарата различных сроков лечения лекарственным препаратом взаимодействия с пищей или другими лекарственными средствами сравнительного анализа с другими стандартными курсами лечения применения препарата в других возрастных группах или у пациентов других категорий влияния отдаленных эффектов препарата на выживаемость (снижение или повышение уровня смертности) результатов длительного применения у пациентов различных групп IV фазу иногда путают с постмаркетинговым наблюдением (postmarketing surveillance) – проведением мониторинга безопасности зарегистрированных препаратов. Часть испытаний IV фазы включается в процесс мониторинга, ко- гда они носят наблюдательный характер и не являются экспериментальными. В действительности в задачи IV фазы входит изучение эффективности дополни- тельно к безопасности. Основные определения математической статистики, встречающиеся в области клинических исследований. Прежде чем перейти к математической интерпретации задач, возникающих в области клинических исследований, при- ведем некоторые общие определения, встречающиеся в области планирования и анализа результатов клинических исследований. Статистика – наука, изучающая методы сбора и интерпретации число- вых данных. Главная цель статистики – получение осмысленных заключений из несогласованных (подверженных разбросу) данных. Так как индивидуумам присуща врожденная изменчивость признаков (например, рост, масса тела и т.п.) и, кроме того, биологические признаки могут случайным образом меняться во времени, природа клинических данных, характеризующихся разбросом или вариацией, диктует необходимость их статистического оценивания. Еще одна причина, по которой применение статистических методов к данным клиниче- 51 ских исследований становится необходимым, - случайные ошибки измерения клинических показателей. На языке математики величина любого варьирующе- го признака является переменной случайной величиной, а ее конкретные значе- ния принято называть вариантами. Важной задачей при проведении статистического анализа клинических данных является определение одного или нескольких признаков, которые в данном клиническом исследовании будут адекватно оценивать сравниваемый эффект. Вообще словом «эффект» независимо от его медицинского смысла мы будем называть любые проявления действия изучаемого препарата (или метода лечения), которые выбраны исследователем для демонстрации его эффективно- сти, безопасности и т.д. Показатели определенного таким образом эффекта об- ладают межиндивидуальной вариабельностью. Статистику еще часто определяют как науку принятия разумных решений перед лицом неопределенности. При этом двум категориям задач статистики уделяют особое внимание: статистическое оценивание и проверка статистиче- ских гипотез. Первая задача делится на точечное и интервальное оценивание параметров распределения. Вообще статистические задачи появляются тогда, когда необходимо дать наилучшие, в некотором смысле, ответы по ограничен- ному числу наблюдений. Если бы число наблюдений не было ограниченным, можно было точно определить параметры распределений и сравнить их, при этом никакой статистической задачи не было бы. Если в ходе исследований мы могли бы изучить все объекты интересующей нас совокупности (например, всех больных с определенным заболеванием), то можно было бы сказать, что мы имеем дело со сплошным изучением генеральной совокупности. На самом деле обследовать все объекты совокупности удается редко, обычно приходится изучать лишь выборку, надеясь, что эта выборка достаточно хорошо отражает свойства изучаемой совокупности. При этом также возникают важные стати- стические задачи: случайный отбор вариант из генеральной совокупности и представительность выборки, а также определение необходимого объема вы- борки для формирования статистически значимого заключения по результатам проведенных исследований. Все статистические методы исходят из предположения, что данные из- влечены из совокупности случайно. А это значит, что вероятность оказаться выбранным для всех членов совокупности должна быть одинакова. Случайным должно быть и отнесение пациента к той или иной сравниваемой группе, т.е. каждый пациент должен иметь равный шанс попасть в любую группу в иссле- довании. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называются методами рандомизации. Рандомизация не только уравнивает ве- роятность получения пациентом различных сравниваемых воздействий, но и позволяет формировать группы, сходные с точки зрения прогностических фак- торов. Таким образом, рандомизация обеспечивает подбор больных так, чтобы контрольная группа ни в чем не отличалась от экспериментальной, кроме изу- чаемого метода лечения. Но и этого оказывается недостаточно. Тесно связана с проблемой рандомизации и так называемая проблема слепоты исследования. Для того чтобы ни врач, ни исследователь, ни пациент не могли каким-либо об- 52 разом влиять на получаемые результаты, используется такое понятие, как сле- пота исследования. Например, если позволяют клинические особенности дан- ного исследования, часто применяется так называемый двойной слепой метод, когда ни врач, ни пациент не знают, какой из методов лечения был применен. Важным вопросом является и вопрос представительности (или репре- зентативности) выборки по отношению ко всей популяции, из которой она отбиралась. Обычно, если выборка извлечена из совокупности случайным обра- зом и имеет достаточно большой объем, средние характеристики пациентов в выборке практически такие же, как в соответствующей популяции. На практике большинство групп пациентов, включенных в различные клинические исследо- вания, представляют собой смещенные выборки. Это связано с особенностями включения пациентов в исследование: часто пациенты включаются потому, что находятся на лечении в центре, проводящем исследование, или потому, что, с точки зрения исследователя, представляют собой интересный клинический случай. В принципе такое отсутствие репрезентативности не приводит к каким- то неправильным выводам. Однако исследователь должен четко понимать, на какую популяцию реально могут быть распространены результаты, полученные в таком исследовании. В любом исследовании получаются некоторые данные, которые в опреде- ленной степени отражают изучаемые свойства. Для дальнейшего корректного применения статистических методов необходимо понимать, в какой шкале представлены клинические данные. Типы клинических данных: 1. Шкала классификаций (наименований). Величины, которые в произвольном порядке обозначают классы или ка- тегории данных. Нумерация (или их наименования) служит только для иденти- фикации показателей, не подразумевая их количественную взаимосвязь. Такие величины невозможно расположить на шкале в их естественном порядке. Пример: пол, расовая принадлежность. 2. Порядковая шкала. Величины, которые (по своей природе) могут быть выстроены в логическую по- следовательность. Эти данные могут быть расположены на шкале в их естест- венном порядке, или упорядочены по величине. При этом, абсолютные значе- ния интервалов между категориями данных измерять невозможно. Пример: тяжесть состояния, величина отеков. 3. Числовая (непрерывная) шкала. Имеет непрерывную шкалу измерения, значения которой могут дробными. Бы- вает двух видов: шкала интервалов или шкала отношений. 3.1. Interval scale Шкала интервалов. Непрерывная числовая шкала не имеющая естественного начала. Переменным присущ естественный порядок расположения с равными интервалами между последовательными значениями, независимо от их места на шкале. Значения данных на шкале интервалов бессмысленно складывать. Пример: температура, время. 53 3.2. Ratio scale Шкала отношений. Числовая шкала количественных пере- менных, для значения которых осмыслена операция вычитания и которые име- ют естественный ноль. Пример: вес, длина. Планирование медицинских экспериментов. При планировании иссле- дований очень важно сформулировать его цель. Если целью проводимого ис- следования является установление различий (или преимущества) методов лече- ния, математически данный вопрос решается обычно с помощью проверки статистического критерия (или теста). Применяемые для этого процедуры связаны с формулированием статистических гипотез. Иногда для решения этой задачи применяют и метод доверительных интервалов. Особенностью планирования клинических исследований является то, что исследователь никогда не имеет в своем распоряжении всей популяции (гене- ральной совокупности) для проведения исследования и обычно имеет дело только с выборкой из этой совокупности. При этом особую важность приобре- тают задачи планирования, например, определение объема выборки, которого оказалось бы достаточно для формирования статистически значимого заключе- ния о различиях (или отсутствии таких различий) в эффекте по результатам проведенного исследования. На практике часто на этапе планирования иссле- дования эта задача не решается строго, а планируемый объем назначается на основе прошлого опыта проведения аналогичных исследований. При этом в процессе статистического анализа может оказаться, что полученных данных или недостаточно для статистически достоверного ответа на вопросы, ради ко- торых проводилось исследование, или их структура не соответствует цели ис- следования. Исследователям надо иметь в виду, что неэтичными являются ис- следования, имеющие чрезмерно большую численность включенных пациен- тов, так и исследования слишком малого объема. Чтобы ответить на вопросы, поставленные перед клиническим исследо- ванием, с помощью различных критериев приходится проверять нулевую гипо- тезу об отсутствии эффекта, сравнивая при этом выборочные средние, доли, кривые выживаемости и т.д. Вывод об отсутствии таких различий тесно связан с понятием чувствительности критерия. Чувствительностью критерия называют его способность обнаружить различия. Чтобы оценить чувствительность критерия, нужно задать величину различий, которые он должен выявлять. Если в результате проверки гипотезы о существовании различий был сделан вывод об их отсутствии, необходимо про- верить, была ли чувствительность критерия достаточной для обнаружения та- ких различий. Чувствительность зависит не только от величины различий, но и от разброса данных и объема выборки. Если посмотреть на объем выборки, чем он больше, тем меньшие различия окажутся статистически значимыми. Таким образом, появляется возможность заранее оценивать численность выборок, не- обходимых для выявления эффекта. Важнейшие понятия в любом клиническом исследовании – это чувстви- тельность и специфичность, в частности, если речь идет о диагностическом исследовании. Чувствительный тест часто дает положительный результат при 54 наличии заболевания (обнаруживает его). Однако, особенно информативен он, когда дает отрицательный результат, т.к. редко пропускает пациентов с заболе- ванием. Специфичный тест редко дает положительный результат при отсутст- вии заболевания. Особенно информативен при положительном результате, под- тверждая (предположенный) диагноз. Подводя итог краткому введению в основные понятия доказательной ме- дицины, следует отметить, что, несмотря на значительное распространение принципов доказательной медицины в странах Западной Европы и США, в Ук- раине ее развитие существенно сдерживается, что объясняется следующими причинами: • низкой степенью мотивации специалистов, ответственных за принятие решений; • активным влиянием на этих специалистов представителей фармацевти- ческой индустрии, пытающихся превратить доказательную медицину в инст- румент поиска конкурентных преимуществ; • отсутствием системы подготовки специалистов здравоохранения по до- казательной медицине. Названные факторы усугубляются несистематическим использованием врачами книжных, электронных баз данных и государственных справочных из- даний из-за физической недоступности. Контрольные вопросы 1. Приведите классификации научных клинических исследований. 2. Какова роль статистического метода анализа в доказательной медицине? 3. Приведите шкалы оценки доказательств. 4. В чем отличие рандомизированных от нерандомизированных исследова- ний? 5. Какими бывают исследования по степени открытости данных? 6. Что такое «дизайн исследования»? 7. Перечислите и охарактеризуйте фазы клинических испытаний. 8. Что означает «исследование случай-контроль»? 9. В чем отличия проспективного от ретроспективного исследования? 10. Что такое «параллельное исследование»? 11. Что понимают под «эффектом» при проведении статистического анализа клинических данных? 12. Каковы основные особенности планирования медицинских эксперимен- тов, которые необходимо учитывать? 13. Что такое чувствительность критерия? 14. Что такое чувствительность и специфичность применительно к диагно- стическому тесту? 15. Какие Вам известны источники научно обоснованной информации? 16. В чем причины затруднений распространения доказательной медицины в Украине? 55 Список литературы 1. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. – М: Медиасфера, 2001. – 392 с. 2. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2009. – 288 с. 3. Клюшин Д. А., Петунин Ю. И. Доказательная медицина. Применение статистических методов. – М.: «Диалектика», 2007. – 320 с. 4. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. – М: Медиасфера, 2006. – 312 с. 5. Страус Ш.Е., Ричардсон В.С. Медицина, основанная на доказательствах. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2010. – 320 с. 6. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. – М: Медиасфера, 1998. – 352 с. 7. Кокрановское сотрудничество. – Режим доступа: www.Cochrane.org. 8. Международный журнал медицинской практики. – Режим доступа: www.mediasphera.ru. 9. Основы клинической эпидемиологии и доказательной медицины. – Ре- жим доступа: http://ebm.org.ua 10. Страница Российского отделения Кокрановского Сотрудничества. – Ре- жим доступа: http://www.cochrane.ru/ |