Презентация педиатрический факультет. Метаболизм арахидоновой кислоты
 Скачать 1.71 Mb.
|
|
Метаболизм арахидоновой кислоты. Выполнила студентка 1 курса 12 группы педиатрического факультета Никитина Лана Владимировна Арахидоновая кислота — химическое вещество Арахидоновая кислота — одноосновная карбоновая кислота с четырьмя изолированными двойными связями, является тетраеновой кислотой, систематическое наименование цис-5,8,11,14-эйкозатетраеновая кислота, химическая формула соединения CH3—(CH2)4—CH=CH—CH2—CH=CH—CH2—CH=CH—CH2—CH=CH—(CH2)3—COOH. Арахидоновая кислота относится к семейству омега-6 (ω-6) ненасыщенных жирных кислот, имеющих двойную углерод-углеродную связь в омега-6-позиции, между шестым и седьмым атомами углерода, считая от метилового конца цепи жирной кислоты. В плазматической (внешней) мембране гепатоцитов (клеток печени) арахидоновой кислоты содержится 11 %, в наружной и внутренней мембранах митохондрий гепатоцитов — 15,7 % и 18,5 % от суммы жирных кислот соответственно. При гидрировании арахидоновая кислота образует арахиновую кислоту, встречающуюся в маслах бобовых растений, в частности — арахиса. Арахидоновая кислота является причиной того, что линолевая кислота (пищевой источник омега-6 жирных кислот) имеет статус незаменимой жирной кислоты, так как наличие последней требуется в рационе для превращения в ранее указанную. Кроме того, арахидоновая кислота может вырабатываться в качестве катаболита анандамида (один из главных эндогенных каннабиноидов, действующих на каннабиноидную систему, также известный как арахидоноилэтаноламид) за счёт фермента FAAH7), может также оказывать некоторые схожие с анандамидом свойства, например, действие на рецепторы TRPV4. Эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерин может также гидролизироваться в арахидоновую кислоты за счёт моноацилглицеринлипазы или аналогичных эстераз8). Арахидоновая кислота также вырабатывается с организме при разрушении каннабиноидов. Так фосфолипаза А2 отщепляет одну ацильную группу, ею осуществляется гидролиз связи B (рис.2), что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты (R' - соответствующий арахидоновой кислоте радикал). Молекула фосфотидилхолина После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. В клетках имеются 3 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов, липоксинов и цитохромный (монооксигеназный), приводящий к образованию эйкозатретраеновых кислот. Фермент содержит два активных центра: циклооксигеназный сайт, превращаюший арахидоновую кислоту в простагландин G2 (реакция по сути представляет из себя циклизацию линейной арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода) и гем, обладающий пероксидазной активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2. Простагландины обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово «простагландин», а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида. Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е2. Простогландинсинтаза как совокупность циклооксигеназ и пероксидазы Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2специфичны для каждого типа клеток. Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты. Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины. Имеет центральный и периферический компонент (превалирует) и напрямую связан с их противовоспалительным эффектом, являющимся следствием угнетения простагландинов в воспаленных тканях. Простагландины сами вызывают слабую болевую реакцию, но в основном усиливают альгогенное действие других медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина). - Центральный - блокада синтеза простагландинов в центрах гипоталамуса. За счет блокирования ЦОГ 1 и ЦОГ 2 снижается передача болевых импульсов на уровне дорзальных (задних) корешков ганглиев спинного мозга Под влиянием провоспалительных средств активность ЦОГ 2 усиливается, стимулируя синтез простагландинов, участвующих в развитии воспалительной реакции. Ненаркотические анальгетики угнетая синтез простагландинов ослабляют воспалительную реакцию, но полностью не устраняют ее, т.к. не влияют на синтез других медиаторов воспаления. Стабилизируют лизосомы и предупреждают выход лизосомальних гидролаз, способных повреждать тканевые компоненты, т.е. угнетают повреждающую фазу воспаления. . Препараты замедляют синтез медиаторов воспаления (ПГ, брадикинины), проявляют цитостатическое действие, замедляют пролиферативную фазу воспаления (склеротический процесс). Ненаркотические анальгетики – влияют на фазу эксудации, на фазу альтерации практически не влияют. Механизм возникновения лихорадки связан с возбуждением центра терморегуляции в гипоталамусе эндогенными пирогенами (интерлейкин I), высвобождающимися из лейкоцитов. При лихорадке отмечается повышение концентрации простагландинов в головном мозге, которые также обладают пирогенным действием. Ненаркотические аналгетики препятствуют гипертермическому эффекту интерлейкина I , уменьшая уровень простагландинов в спинномозговой жидкости и гипоталамусе, что приводит к увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения . Ненаркотические анальгетики не снижают повышенную температуру тела при солнечном ударе (возникает вследствии дисфункции гипоталамуса) и не влияют на нормальную температуру. Общая схема метаболизма арахидоновой кислоты (упрощенная). Способы регуляции воспалительной реакции Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты: сенсибилизируют ноцирецепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикин) и понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин), вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отек), повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных пирогенов, образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки, простейшие) и их токсинов. Исходя из представленного выше процесса образования эйкозаноидов, можно предложить следующие подходы к регуляции воспалительной реакции: подавление активности фосфолипазы А2, подавление активности ЦОГ, блокада простагландиновых рецепторов, подавление активности ЛОГ, блокада рецепторов к лейкотриенам. К средствам, влияющим преимущественно на липоксигеназный путь метаболизма, относят ингибиторы 5-липоксигеназы: антагонисты лейкотриеновых cysLT1-рецепторов . Глюкокортикостероиды Глюкокортикостероиды Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда. Механизм их действия заключается в том, что после прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором . В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов (так как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов - арахидоновой кислоты), играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Развитие симптомов этого заболевания (бронхоспазм и экссудация слизи в просвет бронхов) обусловлено, в частности, избыточной продукцией лейкотриенов тучными клетками, лейкоцитами и клетками эпителия бронхов. Приём аспирина у больных, имеющих изоформу липоксигеназы с высокой активностью, может вызвать приступ бронхиальной астмы. Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному, и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма К наиболее известным представителям глюкокортикоидов можно отнести преднизолон, флуметазон. Преднизолон представляет собой синтетический глюкокортикоидный лекарственный препарат средней силы, фармакологическое действие которого обуславливается в том числе и ингибированием фосфолипазы А2. Данное лекарственное средство оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, проотивошоковое, иммунодепрессивное действие, однако имеет ряд побочных эффектов, характерных для этого вида препаратов Под модуляцией (коррекцией) понимают стимуляцию заниженных и снижение завышенных значений показателей иммунного статуса. Реализуется четыре основных направления иммунокоррекции: - коррекция гормонами и медиаторами иммунной системы (тимические факторы, миелопептиды, цитокины типа интерферона, факторов переноса, ИЛ, колониестимулирующих факторов, факторов взаимодействия лимфоцит-макрофаг и др.); -иммунная инженерия (трансплантация органов и тканей иммунной системы: костный мозг, клетки эмбриональной печени, тимуса, комплекс тимус-грудина и т.д.), введение γ-глобулинов или иммуноглобулинов отдельных классов, плазмы крови); - использование лазерного и ультразвукового облучения, сорбционные методы, плазмаферез и др. Список модуляторов иммунной системы в настоящее время превышает 200 наименований и продолжает увеличиваться. Общепринятой классификации иммунотропных средств пока нет. Существует их деление по индуцируемым эффектам: Иммунорегуляция - совокупность медикаментозных и немедикаментозных вмешательств, определяющих высоту, интенсивность, продолжительность развития иммунных реакций. Иммунотерапия - использование с лечебной целью сывороточных, других фармакологических, немедикаментозных воздействий. Иммуносупрессия (супрессия) - неспецифическое подавление иммунных реакций. Иммунокоррекция (модуляция) - исправление дефектного функционирования иммунной системы, проявляющееся в усилении ослабленного или торможении стимулированного иммунитета. Адъювация - неспецифическое усиление иммунного ответа на конкретный Аг (вакцину, анатоксин). Иммунореабилитация - система мер по возвращению иммунного ответа к исходному уровню после состязаний, экстремальных физических нагрузок, психоэмоционального напряжения, в результате стрессов у лиц - участников и ликвидаторов последствий техногенных и природных катастроф, после лучевой, химической терапии и др. Иммунопотенцирование - эффект стимуляции или угнетения иммунного ответа в зависимости от времени введения по отношению к Аг. Иммунозамещение - использование химических соединений, замещающих дефицит естественных биологических факторов. По происхождению: из растительного, микробного, животного сырья, синтетические и др. модуляторы. Требования к модуляторам: минимальная активность; не вызывать побочных действий (злокачественного перерождения клеток) и не потенцировать их свойств у других препаратов; не вызывать аллергизации и индукции аутоиммунных реакций; легко метаболизироваться и выводиться из организма; совместимость с другими препаратами; предпочтительно пероральный способ введения, естественное происхождение, наличие иммуномодулирующих свойств. Препараты иммуносупрессорного действия обладают общим свойством подавлять размножение клеток путем блокады или деструкции ядерной ДНК, в результате чего прерывается необходимая для клеточного деления ее репликация. Наиболее широкое применение эти препараты получили в онкологической практике, где они используются как антипролиферативные агенты в больших дозах. Кроме того, их использование необходимо для подавления ответной реакции реципиента при трансплантации органов. Этим удается продлить период приживления трансплантата, предупредить криз отторжения или купировать его. В последние годы иммуносупрессорные препараты также стали использовать в лечении больных аутоиммунными заболеваниями, применяя их в малых дозах длительное время (месяцы, годы). Положительный результат достигается иногда через несколько недель или месяцев от начала терапии. 1. Антиметаболиты 1. Антиметаболиты Антагонисты пурина - 6 меркаптопурин (6-МП), азатиоприн. Антагонисты пиримидина - 5-фторурацил, 5-бромдез-оксиуридин. Антагонисты фолиевой кислоты - аминоптерин, метотрексат. Антиметаболиты имеют структуру, подобную физиологически важным соединениям (аминокислотам, нуклеотидным основаниям, витаминам), но не обладают их свойствами. Включаясь в обмен веществ, они обусловливают синтез соединений, не усваиваемых клеткой и блокирующих определенные реакции обмена веществ. 2. Алкалоиды Колхицин, винбластин, винкристин. 3. Алкилирующие соединения 3. Алкилирующие соединения Циклофосфан, хлорбутин, сарколизин. In vitro эффективность препаратов этой группы не выражена. Алкилирование происходит только после отщепления циклического фосфорсодержащего соединения. Иными словами, иммуносупрессорный эффект обусловливают не сами препараты, а продукты их деградации в организме. 4. Антибиотики Наряду с их действием на бактерии, грибы они наделены цитостатическими и иммуносупрессорными свойствами. По механизму действия эти препараты представляют разнородную группу. В клинике активно применяют митомицин С, дактиномицин, хлорамфеникол, даунорубицин. 5. Другие препараты 5. Другие препараты L-аспарагиназа - это фермент, вырабатываемый многими организмами. Чаще его получают из кишечной палочки. Применяется при лечении аутоиммунных заболеваний и трансплантации. Сульфазин, салазопиридазин относятся к группе сульфаниламидных препаратов, в последние годы применяются в комплексном лечении аутоиммунных заболеваний как иммунодепрессоры и противовоспалительные средства. Циклоспорин представляет собой грибковый метаболит, пептид, состоящий из 11 аминокислот. Имеет несколько разновидностей: А, В, С, F, D, Н и др. Обладает способностью подавлять Т-клеточный иммунитет через супрессию Т-лимфоцитов, не затрагивая В-звено. γ-глобулин - при введении Аг с большими концентрациями этого препарата возможна индукция иммунного паралича. Ферменты, например, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, ксанти-ноксидаза тормозят образование АТ. Минералокортикоиды (альдостерон) наделены определенными иммуносупрессорными свойствами. Побочные явления наблюдают в 20-30% случаев в виде нефрита, экзантемы. 6. Кортикостероиды 6. Кортикостероиды В эту группу входят производные прегнана. Основные мишени препаратов и фармакологическое действие глюкокортикостероидов: - индукция ферментативной активности; - углеводный обмен; - аминокислотный обмен; - стабилизация клеточных мембран; - защита лизосомальных мембран; - торможение диффузии через биомембраны; - усиление действия катехоламинов; - торможение синтеза, высвобождение и действие медиаторов при воспалительных процессах и аллергии. 7. Облучение 7. Облучение Действие лучевой терапии основано на ионизации, вызываемой рентгеновскими и γ-лучами с образованием активных радикалов (HO2+, Н+, НзО+) воды внутри клеток. Они и обусловливают изменения нуклеинового обмена, что влечет за собой расстройства обмена белков и функции клеток. Высокие (летальные) дозы облучения (900-1200 рад) полностью исключают возможность осуществления любой иммунной реакции. Сублетальные дозы (300-500 рад) на длительное время лишают способности к иммунному ответу, в лимфатической ткани подавлены митозы и клетки повреждены, многие клетки некротизированы. Вслед за этим наступает длительный период инактивации митоза и пролиферации. После облучения количество клеток восстанавливается в течение 3 мес, CD19 (В)-лимфоцитов - 6 мес, CD3 (Т)-лимфоцитов - до 12 мес. 8. Антилимфоцитарная сыворотка 8. Антилимфоцитарная сыворотка Антилимфоцитарная сыворотка (АЛС), антилимфоцитарный γ-глобулин (АЛГ). Эти препараты получают путем гетерологической иммунизации. В качестве Аг используют клетки селезенки, лимфоциты грудного протока, периферической крови, лимфатических узлов. 9. Хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний Аутоиммунная гемолитическая анемия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия). 10. Показания для применения цитостатиков - подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания; - прогрессирующее течение; - неблагоприятный прогноз; - ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны; - резистентность к глюкокортикоидам; - противопоказания к ГКС, например, спленэктомия; - развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура); - преклонный возраст (по возможности). 11. Противопоказания к иммуносупрессорной терапии - наличие инфекции (она может выйти из-под контроля); - предстоящая операция (трансплантация почек); - недостаточная функция костного мозга (опасен цитостатический эффект иммуносупрессоров); - снижение функции почек, печени; - беременность или желание иметь ребенка; - грубые нарушения в иммунной системе. 9.3. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ИММУНОМОДУЛЯЦИЯ Широкое применение иммунотропных препаратов сдерживается ограниченностью выбора, дефицитом активных средств, в ряде случаев их значительной дороговизной, побочными действиями, нередко тяжелым течением заболеваний, резистентностью к медикаментозной терапии с сопутствующей лекарственной непереносимостью. Одним из путей выхода из создавшегося положения является использование немедикаментозных воздействий. Известен иммуност имулирующий эффект ультразвука, магнитного поля, лазерного облучения, плазмафереза, ультрафиолетового облучения крови, иглорефлексотерапии, электро- и лазероакупунктуры, электромагнитного излучения дециметрового и миллиметрового диапазона. Весьма перспективной является экстракорпоральная иммунофармакотерапия, когда производится активизация стимулятором клеток крови in vitro, затем они отмываются от препарата и реинфузируются больному. Виды нелекарственной иммуномодуляции представлены на рис. 17. Обозначения: НИЛИ - низкоинтенсивное лазерное излучение, ГБО - гипербарическая оксигенация, УФО крови - ультрафиолетовое облучение крови. Гемосорбция, как метод извлечения из крови токсичных веществ с помощью активированного угля, в последние годы стала применяться в лечении неспецифических воспалительных заболеваний легких и других болезней. Вероятно, механизм действия гемосорбции основан на изменении функционального состояния рецепторов иммунокомпетентных клеток периферической крови, контактирующих в процессе гемоперфузии с гранулами активированного угля. Этот метод усовершенствован в плане создания специфических сорбентов, обладающих высоким сродством к определенным патогенным или токсическим компонентам, подлежащим удалению из периферической крови. Наиболее специфическим в этом смысле является метод иммуносорбции, когда специфические АТ к токсичным или вредным веществам в крови фиксированы на нерастворимом носителе, через который перфузируется кровь, содержащая эти вещества. Энтеросорбция основана на связывании и выведении из желудочно-кишечного тракта с лечебной или профилактической целью экзогенных или эндогенных веществ, надмолекулярных структур и клеток. Необходимо отметить, что по своей эффективности, скорости выведения токсинов и метаболитов энтеросорбция уступает гемо- и иммуносорбции, а также плазмаферезу. Однако ее простота, безвредность и доступность расширяют сферу применения последней. Спленоперфузия является одним из вариантов немедикаментозной иммунокоррекции. В качестве биологического иммуномодулятора используется ксеноселезенка. Как известно, этот орган играет существенную роль в фагоцитозе, обработке и представлении Аг макрофагами, в Т- и В-клеточных иммунных реакциях, формировании антиинфекционной резистентности, удалении иммунных комплексов, в активации СD8-клеток. Метод заключается в перфузии крови пациента через изолированную ксеноселезенку, чаще селезенку свиньи. КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ Классификация иммуномодулирующих воздействий включает: 1. Немедикаментозную иммунокоррекцию; 2. Фармакологическую: - моноиммунокоррекцию - использование одного препарата; - комбинированную - одновременное или последовательное применение нескольких модуляторов с различным механизмом действия: 1) местную и общую (сочетание местных и системных модуляторов); 2) активную адъювантную (сочетание вакцин/анатоксинов с адъ- ювантом/модулятором); 3) пассивную адъювантную (сочетание сыворотки/гаммаглобули- на с адъювантом/модулятором); 4) иммуно-метаболическую (сочетание модуляторов с метаболика- ми/адъювантами/антиоксидантами); 5) комплексную (сочетание вакцины/анатоксина с адъювантом/ модулятором и метаболиком/антиоксидантом); 6) альтернативную (сочетание иммунодепрессоров с иммуностимуляторами). З. Фармако-немедикаментозную (сочетание фармакологических и немедикаментозных воздействий). ИСТОЧНИКИ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИСТОЧНИКИ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ Арахидоновая кислота не считается незаменимой жирной кислотой, поскольку организм способен синтезировать ее самостоятельно из линолевой кислоты, содержащейся в печени. Тем не менее, это малоэффективный процесс, и просто увеличение потребления линолевой кислоты, как это происходит, когда вы принимаете больше полезных жиров и масел, предсказуемо не повышает уровень ARA..
Циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A2, липоксигеназный — к образованию лейкотриенов. Из арахидоновой кислоты под влиянием фосфолипазы А2 и с участием циклооксигеназы (ЦОГ) в эндотелиальных клетках, тромбоцитах и полиморфно-ядерных гранулоцитах образуются простагландины и тромбоксаны. Образование лейкотриенов с участием липоксигеназы осуществляется в эозинофилах, полиморфно-ядерных гранулоцитах и тучных клетках Арахидоновая вместе с докозагексаеновой кислотой (относящиеся к длинноцепочечным жирным кислотам) являются ключевыми строительными блоками клеточных мембран мозга и сетчатки глаза. Арахидоновая и докозагексаеновая кислоты составляют в сумме 20% от общего содержания жирных кислот в фосфолипидах головного мозга. Эти полиненасыщенные жирные кислоты влияют на передачу сигнала между нервными клетками через синапсы. Недоношенные дети, развитие которых прерывается раньше срока, получают, следовательно, недостаточно длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот во внутриутробный период. В организм ребенка должны поступать не только незаменимые жирные кислоты, но и их производные, особенно арахидоновая и докозагексаеновая кислоты. Повышенная потребность детей первого года жизни в арахидоновой и докозагексаеновой кислотах обусловлена быстрым ростом мозга, вес которого на первом году жизни увеличивается в 3 раза. Материнское грудное молоко, наряду с незаменимыми жирными кислотами — линолевой и линоленовой, содержит также арахидоновую и докозагексаеновую в количестве 0,3–0,6% и 0,1–1,4% соответственно.. Данные аутопсии детей, погибших от синдрома случайной смерти, свидетельствуют о том, что в головном мозге, эритроцитах и фосфолипидах плазмы крови детей, находящихся на грудном вскармливании, содержится больше арахидоновой и докозагексаеновой, чем у малышей, получающих искусственное питание. Поэтому можно утверждать, что арахидоновая и докозагексаеновая кислоты могут являться условно незаменимыми для детей первого года жизни и особенно для недоношенных детей, находящихся на искусственном вскармливании |