Саркоидоз. Методические указания для студентов старших курсов и интернов Рязань, 2008 удк 616 002. 582 (075. 8) Ббк 55. 4 С 202
 Скачать 13.88 Mb.
|
|
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Рязанский государственный медицинский университет имени акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Кафедра фтизиопульмонологии с курсом лучевой диагностики Саркоидоз Методические указания для студентов старших курсов и интернов Рязань, 2008 УДК 616 – 002.582 (075.8) ББК 55.4 С 202 Рецензенты: Е.П. Куликов, доктор медицинских наук, профессор В.А. Мартынов, доктор медицинских наук, профессор С 202 Саркоидоз / сост.: В.Л. Добин, Д.Н. Оськин; ГОУ ВПО Ряз ГМУ Росздрава. – Рязань: РИО Ряз ГМУ, 2008. - 28 с. В методических указаниях изложены современные аспекты этиологии, патогенеза, иммунологии, диагностики и лечения саркоидоза. Методические указания также содержат материалы для самостоятельной подготовки к практическим занятиям студентов старших курсов и интернов. ББК 55.4 УДК 616 0 002. 582 (075.8) Ил.: 5; Библиогр.: 6 © В.Л. Добин, Д.Н. Оськин, 2008 © ГОУ ВПО РязГМУ Росздрава, 2008 Содержание
ОПРЕДЕЛЕНИЕ Саркоидоз - это хроническое, относительно доброкачественное, полисистемное заболевание неизвестной этиологии. Оно характеризуется накоплением в пораженных органах активированных Т-лимфоцитов (СД+4), мононуклеарных фагоцитов, образованием неказеозных эпителиоидноклеточных гранулем с последующим нарушением нормальной структуры, прилежащих к гранулемам, тканей. ПАТОМОРФОЛОГИЯ Патологическая анатомия саркоидоза имеет разнообразные проявления в зависимости от локализации процесса, его течения и длительности. Морфологами выделяются 3 стадии его развития: 1 - альвеолита; 2 - гранулемы; 3 - фиброзирования. Бронхоцентрический альвеолит проявляется выраженной реакцией сосудов микроциркуляторного русла альвеол с нарушением проницаемости их стенок, отеком интерстициалыюй ткани, обильной инфильтрацией лимфоцитами, пролиферацией макрофагов. В просвете альвеол появляется небольшое количество экссудата с лимфоидными и макрофагальными клетками. Эти изменения видны в перибронхиальных, периваскулярных пространствах, межальвеолярных перегородках, плевре и субплевральных участках легких. Стадия альвеолита наиболее трудна для морфолога, использующего рутинные методы исследования, поэтому в таких случаях для интерпретации на помощь привлекают дополнительные цито-морфологические методы, расширяющие возможности обнаружения отличительных характерных признаков саркоидозного процесса. Саркоидоз, как правило, определяют на стадии гранулематоза, когда обнаруживают гранулемы. Их формирование начинается с гиперпластической реакции, когда на стенках микрососудов (артериол, венул, капилляров) обнаруживают единичные скопления рыхло расположенных моноцитов, макрофагов, гигантских многоядерных клеток среди многочисленных лимфоцитов. Гранулемы видят на фоне альвеолита. Последующее развитие характеризуется формированием эпителиоидных клеток (их предшественниками являются макрофаги). Они считаются её основными клеточными элементами. Соотношение количества моноцитов, эпителиоидных клеток, лимфоцитов и фибробластов в гранулемах зависит от стадии заболевания. Созревание гранулем характеризуется образованием крупных эпителиоидных клеток, появлением многочисленных многоядерных клеток типа инородных тел с различными включениями в цитоплазме в виде телец Шаумана и реже астероидных телец. Все вместе эти скопления T-клеток, мононулеарные фагоциты и гранулемы свидетельствуют об активном заболевании. В центре гранулемы обнаруживаются кровеносные сосуды с раскрытыми просветами, и это служит одним из отличительных признаков саркоидоза от других гранулематозов и, особенно, туберкулеза. Для саркоидоза характерно раннее развитие фиброза, очагового – в зоне гранулем и диффузного - в интерстиции. Фиброзирование гранулем начинается с периферии, хотя центральная зона позже также фиброзируется, фрагментируется на отдельные клеточные участки. В ней откладываются гиалиновые массы. В дальнейшем на месте гранулем образуются округлые плотные рубцы. Если повреждается достаточное количество структур, имеющих важное значение для функции органа, то, соответственно, появляются и клинические признаки поражения его. Однако, несмотря на то, что при патологоанатомических исследованиях обнаруживается, что саркоидозом в разной степени поражено большинство органов, болезнь тем не менее проявляет себя клинически только в тех из них, где нарушается их функция (легкие и глаза), или в тех, поражение которых очевидно (кожа при визуальном осмотре или внутригрудные лимфатические узлы при рентгенологическом исследовании). Так, в легких воспалительные клетки и гранулемы искривляют стенки крупных бронхов и кровеносных сосудов, изменяя тем самым интимные взаимоотношения между воздухом и кровью, необходимые для нормального газообмена. Когда поражено значительное количество легочной ткани, больной ощущает одышку. В отличиеот этого известно, что хотя у большинства больных с саркоидозом имеется гранулематозное эпителиоидноклеточное воспаление в печени, симптомов или функциональных нарушений с ее стороны у них нет, очевидно, потому, что болезнь не затрагивает ее ткань в степени достаточной для нарушения ее функции. Если болезнь стихает (самопроизвольно или в результате терапии), то интенсивностъ саркоидозного воспаления снижается и число гранулем уменьшается. Они исчезают в результате рассасывания клеток бесследно или с образованием небольшого рубца вследствие центрапетальной пролиферации фибробластов с периферии гранулемы внутрь ее. В случае хронического течения болезни воспаление продолжается в течение нескольких лет. Если интенсивность этого воспаления достаточно высока в течение длительного периода времени, то поражение тканей приводит к обширным повреждениям, развитию фиброза и невосстановимой потере функции органа. Необратимый фиброз, как завершающий этап саркоидоза встречается в 5-52%. В соответствии с Международным соглашением по саркоидозу (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999) морфологический диагноз его основывается на трех главных критериях: 1) наличие хорошо сформированной неказеозной гранулемы с венчиком из лимфоцитов и фибробластов по наружному ее краю; 2) перилимфатическое интерстициальное расположение гранулем (именно это делает трансбронхиальную биопсию чувствительным диагностическим методом) и 3) исключение других причин образования гранулем. ЭТИОЛОГИЯ Этиология саркоидоза до сих пор остается неизвестной. Согласно последним концепциям, причиной возникновения его нельзя считать один какой-то фактор, это сочетание генетических, экологических, инфекционных и иммунологических причин. Из Международного соглашения по саркоидозу известно 3 группы этиологических факторов, приводящих к образованию гранулем: 1) бактерии, грибы и паразиты; 2) продукты растений и животных (пыльца, споры, белки); 3) соединения металлов. Среди гранулематозов инфекционной природы дополнительно выделяются еще 3 подгруппы: 1) инфекции, вызываемые хорошо известными микроорганизмами; 2)заболевания, вызываемые микроорганизмами, , которые не были выделены микробиологически, но определяются с помощью недавно установленных методов; 3) расстройства, для которых возбудитель точно не установлен, но весьма вероятен. Саркоидоз сейчас пока как раз и относят к этой 3-й подгруппе. При этом более вероятна не непосредственная, этиологическая, а пусковая, триггерная роль гипотетической инфекции в патогенезе саркоидоза. Предполагается, что постоянная антигенная стимуляция может вести к нарушению регуляции выработки цитокинов. Саркоидоз сегодня относят к самым распространенным легочным гранулематозным диссеминациям пока неизвестной природы. Среди инфекционных гипотез наибольшее число публикаций посвящено роли туберкулезных микобактерий. Кроме них потенциальными антигенными стимулами к развитию саркоидоза называют Chlamydiapneumoniae, Borreliaburgdorferi, Propionibacteriumacnes, а также ряд вирусов (включая вирус простого герпеса и аденовирусы). Среди потенциальных факторов, способствущих развитию заболевания называют также экологические и профессиональные факторы, тогда как курение к учащению случаев развития саркоидоза не приводит. ПАТОГЕНЕЗ В настоящее время саркоидоз рассматривается как первичное иммунное заболевание, возникающее в ответ на действие неизвестного этиологического агента и характеризующееся развитием альвеолита с последующим формированием гранулем, которые могут затем бесследно рассасываться или фиброзироваться. Чем определяется разнонаправленный характер функциональной активности иммунокомпетентных клеток, влияющих на исход гранулематоза при саркоидозе, до сих пор остается неясным. Понимание этих механизмов имеет исключительно важное значение для определения прогноза болезни и тактики лечения пациентов. Полученные в последние годы данные заставили кардинально изменить взгляд на иммунологические процессы при саркоидозе: от представления о генерализованном угнетении иммунитета к признанию локального органного повышения иммунологической активности. Полагают, что это следствие персистирующего воздействия трудноэлиминируемых антигенов. На сегодняшний день патогенез саркоидоза схематически может быть представлен следующим образом. В ответ на действие неизвестного этиологического агента в альвеолах происходит резкое увеличение функциональной активности макрофагов, которые начинают чрезмерно выделять ряд биологически активных веществ: ИЛ-1 (стимулятор Т-лимфоцитов), фибронектин (активатор фибробластов), стимуляторы активности моноцитов, лимфобластов, В-лимфоцитов и др. Активированные Т-лимфоциты выделяют ИЛ-2, что приводит сначала к лимфоидно-макрофагальной инфильтрации органов, а затем к гранулемообразованию в них, чаще всего во внутригрудных лимфатических узлах и легких, но также и в периферических и абдоминальных лимфоузлах, печени, селезенке, слюнных железах, глазах, коже, мышцах, костях, желудочно-кишечном тракте, сердце, центральной и периферической нервной системе и др. В гранулемах могут вырабатываться и другие биологически активные вещества: ИЛ-12, фактор некроза опухоли (считающийся ключевым цитокином, участвующим в гранулемообразовании), ангиотензинпревращающий фермент (коррелирующий с активностью саркоидозного процесса), 1 α - гидроксилаза (с высокой аффинностью к 1,25 дигидрокальциферогу, что приводит к эпизодам гиперкальциемии и иногда к нефролитиазу). Опосредованную легочными альвеолярными макрофагами реакцию 1α – гидроксилирования стимулирует γ – интерферон и угнетают глюкокортикоиды. Отсутствие перехода гранулематозной стадии в фиброз объясняется повышенной продукцией альвеолярными макрофагами и лимфоцитами веществ, тормозящих рост фибробластов и фиброзообразования (избыток ИЛ-10; iRAP-антагониста рецепторов к ИЛ-1) и др. Имеющиеся на сегодня факты создают теоретические предпосылки к лечению саркоидоза, которое направлено на подавление локальной агрессии Т-клеток и ряда патогенетических механизмов развития саркоидоза. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Распространенность саркоидоза по миру очень вариирует, хотя, среди других диссеминированных процессов и гранулематозов, считается наиболее изученной. Вновь выявленные случаи чаще всего регистрируются в возрасте 20-50 лет с пиком в 30-39 возрасте, причем 2/3 пациентов составляют женщины. Известен саркоидоз детского возраста и саркоидоз пожилых. В России заболеваемость саркоидозомсоставляет 3,0 на 100 000 населения. В США распространённость саркоидоза в разных штатах и разных этнических группах колеблется от 5 до 100 на 100 тыс. населения. Наиболее часто саркоидоз встречается в скандинавских странах — до 64 на 100 000 населения. Случаи семейного саркоидоза отмечены в Ирландии 2,4%, в Японии – 4,3%, в Финляндии – 4,7%, во Франции – около 5%, в Германии – 7,5%, в Голландии – 16,3%, среди афроамериканцев – 17%. Несмотря на нередкие описания семейных случаев саркоидоза, пока мало эмпирических доказательств того, что среди членов семьи больного риск заболеваеия саркоидозом выше, чем в популяции в целом. Однако вероятность развития саркоидоза и тяжесть его течения генетики связывают с такими генами, как гены гистосовместивмости HLA; гены, ответственные за выработку ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-альфа; гены рецепторов к витамину D и др. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Саркоидозом обычно болеют женщины молодого и среднего возраста, мужчины заболевают реже. Клиническое своеобразие саркоидоза заключается в том, что для подавляющего большинства больных характерно несоответствие общего удовлетворительного состояния значительности поражения внутригрудных лимфоузлов и легких. Начало заболевания может быть острым, постепенным и бессимптомным. Острое начало саркоидоза (острая форма) наблюдается у 40% больных. Для него характерны следующие основные проявления: кратковременное повышение температуры тела (в течение 4-6 дней); боли в суставах (преимущественно крупных, чаще всего голеностопных) мигрирующего характера; одышка; боли в грудной клетке (постоянные за грудиной и/или между лопатками); сухой кашель (у 40-45% больных); снижение массы тела; увеличение периферических лимфатических узлов (у половины больных), причем лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей; лимфаденопатия средостения (чаще двухсторонняя); узловатая эритема. Узловатая эритема представляет собой аллергический васкулит. Она локализуется преимущественно в области голеней, бедер, разгибательной поверхности предплечий, однако может появиться в любом участке тела. Вариантами острого начала саркоидоза являются синдромы Лефгрена и Хеерфордта-Вальденстрема. Первый включает в себялимфаденопатию средостения, повышение температуры тела, узловатую эритему, артралгии, увеличение СОЭ и встречается преимущественно у женщин до 30 лет. Второйсимптомокомплекс состоит из лимфаденопатии средостения, лихорадки, паротита, переднего увеита, пареза лицевого нерва. Постепенное начало заболевания наблюдается приблизительно у 25% больных. При этом пациенты жалуются на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, выраженную потливость, особенно ночью. Довольно часто бывает кашель сухой или с отделением небольшого количества слизистой мокроты. Иногда больные отмечают боли в грудной клетке, преимущественно в межлопаточной области. По мере прогрессирования за-болевания появляется одышка при физической нагрузке, даже умеренной. Бессимптомное начало саркоидоза, наблюдается у 35% (а по некоторым данным у 40%) больных и характеризуется отсутствием клинической симптоматики. Выявляется такой саркоидоз случайно, как правило, при профилактическом флюорографическом исследовании и рентгенографии легких. Объективные данные при саркоидозе органов дыхания скудные. Дыхание в легких везикулярное или жесткое, у некоторых больных могут выслушиваться рассеянные сухие или так называемые "целлофановые" (влажные, трескучие, мелкопузырчатые) хрипы. В международной практике принято разделение внутригрудного саркоидоза на стадии, основанное на результатах лучевых исследований: Стадия 0. Изменения на рентгенограмме органов грудной клетки отсутствуют. Стадия I. Внутригрудная лимфаденопатия. Паренхима легких не изменена. (Рис.1)  Рис.1 Рентгенологическая картина торакального саркоидоза, стадия I.  Рис.2 Рентгенологическая картина торакального саркоидоза, стадия II.  Рис.3 Рентгенологическая картина торакального саркоидоза, стадия III.  Рис.4 Рентгенологическая картина торакального саркоидоза, стадия IV Стадия II. Лимфаденопатия корней легких и средостения. Патологические изменения паренхимы легких. (Рис.2) Стадия III. Патология легочной паренхимы без лимфаденопатии. (Рис.3) Стадия IV. Необратимый фиброз легких. (Рис.4) Эта классификация основана на классической рентгенологической классификации К. Вурма (K.Wurm и соавт., 1958), однако в последние годы все чаще рекомендуют называть эти градации типами, а не стадиями саркоидоза, поскольку далеко не всегда существует их строгая хронологическая последовательность. В зависимости от превалирующего характера ранних рентгенологических изменений средостения и легочной ткани, выделены основные рентгенологические варианты торакального саркоидоза: I - внутригрудной аденопатии, II - диссеминированный, III - "пневмонический", 1V - интер- стициальный, V - атипичный. Поражение корней легких в виде их расширения и удлинения за счет увеличения бронхо-пульмональных лимфатических узлов имеет двусторонний характер, контуры их при этом четкие. Инволютивные изменения лимфоузлов обычно замедленные, характеризуются постепенной фиброзной трансформацией и появлением кальцинатов, особенно у лиц старше 50 лет. Саркоидозная диссеминация характеризуется наличием в легочной ткани рассеянных очаговоподобных теней размером от милиарных до 0,7 см, особенно в аксиллярных зонах. При "пневмоническом" варианте на первый план выступает инфильтративный компонент. Ему нередко сопутствуют участки гиповентиляционных дистелектатических уплотнений легочной ткани различной протяженности. Интерстициальному типу изменений присуща мелкосетчатая ситовидная деформация легочного рисунка. Рентгенологическая картина саркоидоза считается атипичной, когда имеет место одностороннее изолированное увеличение бронхолульмональных или паратрахеальных внутригрудных лимфоузлов, округлые, инфильтративные и полостные изменения в легких, выпотной плеврит. В целом рентгенологическая картина поражения органов дыхания при остром начале саркоидоза более мономорфна и типична, а при постепенном и бессимптомном дебюте склонна к полиморфизму и атипии. Каждая клинико-рентгенологическая форма саркоидоза имеет свой дифференциально-диагностический ряд. Так саркоидоз внутригрудных лимфоузлов чаще приходится дифференцировать с туберкулезным бронхоаденитом, медиастинальным лимфогранулематозом, другими лимфомами, иерсиниозом (псевдотуберкулезом), лейкемиями, метастазами, бериллиозом, гистоплазмозом, кокцидиодомикозом, гипогаммаглобулинемией, расширением легочной артерии. Саркоидоз внутригрудных лимфоузлов и легких или только легких дифференцируют с диссеминированным туберкулезом, канцероматозом, бронхиолоальвеолярным раком; кониозами, гемосидерозом, гистиоцитозом, экзогенным аллергическим альвеолитом, бронхолегочным аспергиллезом, бериллиозом, пневмоцистной пневмонией, поражениями легких при коллагенозах, хроническом активном гепатите, легочных микозах. При бронхоскопии у больных саркоидозом гранулематозная гиперплазия медиастинальных лимфоузлов проявляется сдавлением извне стенок главных бронхов, расширением карины трахеи, увеличением углов отхождения долевых и сегментарных бронхов. Патогномоничным эндоскопическим симптомом саркоидоза является "саркоидная эктазия сосудов слизистой оболочки", напоминающая сосуды глазного дна. Обычно она определяется на слизистой оболочке устьев долевых бронхов при сдавлении их. Нередко на слизистой оболочке бронхов в период фибротизации саркоидозных гранулем встречаются бугорковые высыпания беловато-кремового цвета и так называемые "ишемические пятна" – бледные, тусклые участки, лишенные сосудов. Раньше их называли «шагреневая» слизистая. Саркоидоз, как уже отмечалось выше, системное заболевание, при котором возможно вовлечение в гранулематозный процесс помимо внутригрудных лимфоузлов и легких других органов и систем. Достаточно типичным для саркоидоза является поражение околоушных и других слюнных, а также слезных желез, с их увеличением, болезненностью, снижением слюно - и слезоотделения, появлением сухости во рту; сухости конъюнктивы (эти поражения носят названия- синдром Микулича и синдром Шёгрена). Сиалоаденит может сочетаться с поражением глаз (иридоциклит, увеит) и периферическим параличом лицевого нерва на той же стороне, такие поражения, как уже отмечалось, называют синдромом Хеерфордта-Вальденстрема. Другими частыми внелегочными локализациями саркоидоза являются периферические (шейные, подмышечные и др.) лимфатические узлы (иногда до 7-9 групп), кожа (бляшкообразные, псориазоподобные и подкожно-узловые изменения, ознобленная волчанка кожи лица), сердце (расстройства ритма и проводимости, митральный пролапс, миокардит, дилятационная кардиомиопатия и др.), печень (гранулематозный интерстициальный гепатит, билиарный цирроз, портальная гипертензия, внутрипеченочный холестаз и др.), глаза (увеит, ретробульбарный неврит, слепота и др.), кости (множественные очаги разрежения в фалангах кистей и стоп), верхние дыхательные пути (миндалины, гортань, с развитием стридора и непроходимости), костный мозг и селезенка (гемолитическая анемия, лейкопения, спленомегалия с гиперспленизмом), почки (нефролитиаз, нефрокальциноз, интерстициальный нефрит, ХПН), нервная система (невриты, гипоталамо-гипофизарные поражения, менингиты, псевдотуморозные изменения, судороги, психические нарушения), эндокринная система (гиперкальциемия и –урия, несахарный диабет, зоб, галакторея и др.), желудочно-кишечный тракт (гипертрофический фундальный гастрит), молочная железа (узлы), матка (дисменорея, метроррагии, бесплодие, невынашиваемость беременности) и т.д. Если внелегочные поражения занимают ведущее место в клинике, то их часто принимают за самостоятельное несаркоидозное заболевание, вследствие чего таких больных длительно наблюдают врачи соответствующих специальностей. Когда экстрапульмональные проявления носят изолированный характер, диагностика представляет серьезные, иногда неразрешимые трудности, которые могут быть преодолены лишь с помощью биопсии. |