Поверхностный аппарат клетки. Методические указания.. Михеев в. С

• Название: Михеев в. С
• Анкор: Поверхностный аппарат клетки. Методические указания..doc
• Дата: 25.04.2017
• Размер: 0.92 Mb.
• Имя файла: Поверхностный аппарат клетки. Методические указания..doc
• Тип: Реферат; #4868
• Категория: Биология. Ветеринария. Сельское хозяйство
• страница: 17 из 18

Считается, что дофамин является важным элементом «системы награды» головного мозга, поэтому при употреблении кокаина очень быстро развивается сильная психическая зависимость от него. При­ем кокаина вызывает чувство психического подъема и эйфорию (по­вышенное благодушное настроение в сочетании с беспечностью и некритической оценкой своего состояния).

Период активности этого наркотика в организме очень корот­кий, поэтому зависимость от него выражается в частых приемах кокаина (несколько раз в день). Через несколько дней такой инток­сикации может развиться состояние, напоминающее параноидальную шизофрению (утрату единства психических процессов и нарушение мышления, сопровождающиеся бредом и галлюцинациями).

Кокаин обладает выраженным сосудосуживающим действием, способным вызвать судороги и инфаркт миокарда. Передозировка этого наркотика обычно приводит к смерти. Прием кокаина бере­менными женщинами вызывает появление «кокаиновых детей», имеющих патологии физического и психического развития или по­гибающих внутриутробно. Сходными, но менее выраженными, чем у кокаина эффектами обладает синтетический наркотик амфетамин и его производные, например, «экстази».

Кроме ПМКК, для многоклеточного организма характерны и клеточно-субстратные контакты, при которых КАМ взаимодействуют с неклеточными структурами - компонентами внеклеточного матрикса, субстратными адгезивными молекулами (САМ), секретируемыми соот­ветствующими клетками.

Один из наиболее универсальных вариантов внеклеточного матрикса - базальные мем­браны, представляющие собой структуры толщиной 20-200 нм в зависимости от типа ткани, отделяющие слой клеток от других. Строение базальных мембран разных органов неодина­ково, причем даже в одном органе можно обнаружить несколько их вариантов. Являясь местом фиксации определенных клеток, базальные мембраны создают и поддерживают пространственную организацию тканей и органов, служат барьером для макромолекул и влияют на цитодифференцировку.

Взаимодействие между клетками и внеклеточным матриксом опреде­ляется соответствующими КАМ и САМ, принадлежащими к различным семействам адгезивных молекул. Наиболее универсальные КАМ, участвующие в клеточно-субстратных контактах, относятся к семейству интег­ринов, или интегриновых рецепторов.

Все интегрины являются гетеродимерными гликопротеинами, т.е. состоят из двух негомологичных субъединиц. Определяющую роль в контактной функции играет β-субъединица, имеющая α-спиральный трансмембранвый домен, короткий цитоплазматический домен и крупный наружный домен с петлей, образованной дисульфидной связью Рецепторный домен содержит участки связывания определенных лигандных доменов САМ и внеклеточного домена α-субъединицы интегрина. Цитоплазматический домен β-субъединицы способен взаимодействовать с цитоскелетом посредством группы специаль­ных белков (талин, тензин, винкулин), связывающих интегрины с актиновыми МФ. Неко­торые интегрины взаимодействуют не с МФ, а СФ.

Вторая субъединица интегринов, α-субъединица. выполняет регуляториую функцию в отношении β-субъединицы. В частности, она необходима для связывания β-субъединицы как с САМ, так и цитоскелетом. Как правило, α-субъединица представлена двумя разными полипептидными цепями, объединенными дисульфидной связью по типу «конец в конец» Очевидно, обе цепи являются продуктами гидролиза одного исходного полипептида, так как α-субъединицы некоторых интегринов являются длинной полипептидной молекулой, не подразделенной на цени.

Легкая, более короткая цепь α-субъединицы интегринов имеет α-спиральный трансмембранный домен и короткий Цитоплазматический домен, взаимодействующий с анало­гичным доменом β-субъединицы. Тяжелая, более крупная цепь является внеклеточной - ее проксимальный конец связан дисульфидным мостиком с дистальным внеклеточным доме­ном легкой цепи. Дистальная часть тяжелой цепи образует глобулярный регуляторный домен, содержащий центры связывания ионов Са²⁺ или, реже, Mg²⁺.

Связывание двухвалентных катионов приводит к изменению конформации глобуляр­ного домена тяжелой цепи и его взаимодействию с петлеобразным участком рецепторного домена β-субъединицы. Результатом этого является активация адгезивных свойств интегри­на, который приобретает свойство взаимодействовать с МАМ и цитоскелетом.

Интегрины представляют собой Са²⁺(Мg²⁺)-зависимые КАМ, способ­ные связываться с цитоскелетом. В этом отношении они аналогичны кадгеринам КАМ десмосом. Однако, если кадгерины скрепляют цитоскелеты контактирующих клеток, интегрины формируют связь между цитоскелетом и внеклеточным матриксом.

Функции интегринов регулируются не только двухвалентными катио­нами. Цитоплазматический домен интегрина может фосфорилироваться определенными протеинкиназами, в результате чего интегрины изменяют свои адгезивные свойства. Это позволяет клетке временно терять контакт с внеклеточным матриксом и осуществлять перестройку цитоскелета.

В пределах ПА клеток одного организма обнаруживается несколько видов интегринов. Существует не менее 7 вариантов β-субъединиц и более 10 α-субъединиц, которые способ­ны взаимодействовать друг с другом в определенных комбинациях. В частности, β1 субъединица может ассоциировать с семью разными α-субъединицами, β2-субъединица - с тремя другими α-субъединицами. Следствием этого является формирование широкого спектра разнообразия интегриновых рецепторов и отличия наборов интегринов в ПА разно­го типа клеток.

Интегрины способны связывать лигандные домены различных САМ, образованные специфическими последовательностями аминокислот. Наи­более известным лигандным доменом для интегринов является трипептид «-Apr-Гли-Асп-», или RGD-последователъность, которая присутствует во многих белках внеклеточного матрикса, например, фибронектине, ламинине, коллагене Iи др.

Фибронектин - наиболее универсальный белковый компонент внеклеточного матрик­са, причем одна из его форм (секретируемая гепатоцитами) свободно циркулирует в плазме крови. Молекула фибронектина представляет собой гомодимер, в котором 2 одинаковых полипептида соединены в области С-концов дисульфидными связями. Протомеры фибро­нектина формируют глобулярные адгезивные домены пяти разных типов, один из которых специфичен для фибронектина, а остальные встречаются и в других адгезивных молекулах. Среди них имеются и RGD-последовательности, так что клетки с определенными интегринами способны взаимодействовать с фибронектином внеклеточного матрикса

Не менее важной, чем фибронектин, САМ является ламинин, состоящий из трех раз­ных полипептидов (А, В1 и В2), которые объединены дисульфидными связями и формиру­ют крестообразную структуру. В гетеротримерной молекуле ламинина имеется несколько адгезивных доменов, с которыми взаимодействуют различные интегрины. Как и в случае фибронектина, некоторые адгезивные домены ламинина содержат RGD-последовательности.

Особым видом САМ являются протеогликаны - специфический вариант гликопротеинов, в которых ведущую роль играют гликозаминогликаны. Гликозаминогликаны - это сложные полисахариды (мукополисахариды), включающие аминосахара и уроновые кисло­ты в сульфатированной форме. Во внеклеточном матриксе они связывают большое количе­ство воды, обеспечивая эластичность матрикса. Кроме того гликозаминогликаны обладают адгезивными свойствами но отношению к интегринам и некоторым другим КАМ Они могут ковалентно соединяться с определенными белками, образуя молекулу протеогликана, содержащую более 100 гликозаминогликановых цепей.

Протеогликаны являются не только САМ, но и КАМ, входя в состав ПА клеток. В этом случае, взаимодействуя с фибронектином или ламинином, они обеспечивают еще один механизм клеточно-субстратных контактов. Более того, протеогликаны могут формировать межклеточный контакты за счет гетерофильных взаимодействий с интегринами ПА другой клетки

Сила клеточно-субстратных контактов может регулироваться путем секреции клетками особых гликопротеинов - антиадгезивных молекул (тенасцин, тромбосподин), которые ослабляют или разрушают контакты. Вероятно, механизм действия антиадгезивных молекул является конку­рентным, так как они имеют Са²⁺-связывающие домены и способны взаи­модействовать с интегринами, фибронектином, ламинином и протеогликанами.

Нарушения клеточно-субстратных контактов может вызывать серьезные последствия для организма. Так, известен наследственный дефект лейкоцитарной адгезии, при котором больные подвержены часто повторяющимся бактериальным инфекциям. У них β-субъединица интегринов ПА лейкоцитов имеет аномальную структуру, в результате чего эти клетки не способны выполнять свои им­мунные функции.

Некоторые опухолевые клетки секретируют повышенное коли­чество антиадгезивных молекул и приобретают способность форми­ровать метастазы - легко отделяются от внеклеточного матрикса и мигрируют в другие части организма, где дают начало вторичным опухолям (метастазам).

Метастазирование определяется и тем, что клетки обладают спо­собностью перемещаться в районы с большим количеством внеклеточного матрикса (так называемый гаптотаксис). Многие опухоле­вые клетки секретируют меньшее количество компонентов матрик­са, чем нормальные, поэтому направляются в нормальные ткани и органы, т.е. становятся инвазивными.

Функция узнавания, или родства, ПА клеток реализуется на основе двух других универсальных функций: контактной и рецепторно-сигнальной. Она проявляется контактными взаимодействиями между оп­ределенными типами клеток или определенных клеток со специфически­ми вариантами внеклеточного матрикса. Такие контакты (и постоянные, и временные) имеют очень большое значение при гистогенезе (формирова­нии тканей) и органогенезе (образовании органов) в ходе развития заро­дыша, эмбриогенеза.

Функция узнавания играет существенную роль при направленном движении клеток. Так, первичные половые клетки высших позвоночных, образуясь в желточном мешке зародыша, мигрируют в зачаток гонад (половых желез) вдоль градиента специального пептида, телоферона, секретируемого клетками гонад.

В данном случае телоферон выступает в качестве сигнальной молекулы, которая, взаимодействуя со специальными рецепторами первичных половых клеток, активирует их способность к движению и временным контактам с определенными адгезивными молекула­ми. Градиент телоферона определяет, в каком направлении должна двигаться клетка, ис­пользуя временные контакты с субстратом (матриксом или ПА других клеток) на пути своей миграции. Такое перемещение вдоль градиента концентрации химических молекул называ­ют хемотаксисом.

Тимоциты (предшественники Т-лимфоцитов), формируясь в красном костном мозге, сначала попадают в тимус (вилочковую железу) и диффе­ренцируются здесь в Т-лимфоциты, которые «расселяются» из тимуса в органы и ткани.

Различные лимфоциты имеют в своем ПА разные виды КАМ - хоуминг-рецепторы Хоумин-рецепторы взаимодействуют с определенными, разными для различных тканей, адгезивными молекулами адрессинами. В результате этого одна часть Т-лимфоцитов оказы­вается в лимфатических узлах, другая - в селезенке, третья - в слизистой оболочке дыха­тельных путей, четвертая - в стенке кишечника и т.д. Оказавшись в специфическом окружении, Т-лимфоциты выполняют свои универсальные иммунные функции, некоторые параметры которых могут модифицироваться в зависимости от местонахождения этих клеток.

Таким образом, функция узнавания реализуется благодаря разнообра­зию вариантов гомологичных КАМ и существованию разных типов КАМ. При этом особое значение имеет то, что в ПА по-разному дифференциро­ванных клеток представлены разные наборы КАМ. Все это обеспечивает высокую специфичность взаимодействий, которая сохраняется при фор­мировании постоянных контактов.

Существование и значимость этой функции демонстрируется в опытах по мацерации многоклеточных структур - превращении их в смесь неконтактирующих клеток. Если подвергнуть мацерации ранний эмбрион млекопитающего и перемешать его клетки, через некоторое время происходит образование постоянных контактов между клетками одинако­вых тканей и формируется подобие исходного зародыша

Дефекты функции узнавания, особенно наследственные, вызы­вают целый ряд патологических состояний. Так, известны наследст­венные аномалии рецепторов к факторам хемотаксиса нейтрофилов (вид лейкоцитов), которые образуются в очагах инфекции. В резуль­тате этого нейтрофилы, циркулирующие в крови, теряют способ­ность перемещаться в очаг поражения, где они должны фагоцитировать возбудителей болезни. Люди, обладающие такими дефектными нейтрофилами, страдают частыми инфекционными заболеваниями, протекающими в тяжелой форме.

При наследственных дефектах рецепторов к телоферону первич­ные половые клетки не попадают в зачатки половых желез. В ре­зультате этого гонады остаются в зачаточном состоянии, не секретируют половые гормоны и развивается дисгенезия гонад (недо­развитие половых желез). Больные женского пола при таком дефекте характеризуются половым инфантилизмом - остановкой полового созревания (недоразвитием наружных половых органов, молочных желез и стерильностью) и низким ростом (120-140 см). Больные с мужским набором половых хромосом (XY) имеют женский тип раз­вития, причем половые органы (яйцеводы, матка, влагалище, поло­вые губы) у них недоразвиты и молочные железы не развиваются.

Опорно-двигательная функция ПА клетки осуществляется с помо­щью COCA, основными элементами которой являются МФ, СФ и МТ, а также двигательные белки миозины и транслокаторы (динеин, кинезин, динамин и др.).

Опорный компонент этой функции реализуется на основе формиро­вания цитоскелета, определяющего форму клеток. Благодаря этому, многие клетки имеют относительно постоянную и характерную форму. Например, эритроциты млекопитающих существуют в виде двояковог­нутых дисковидных элементов, что обеспечивается специфическими бел­ками спектрином, F-актином и др., взаимодействующими с белками плазмалеммы.

«Разветвленная» форма нейронов образуется с помощью специфич­ных для них СФ - нейрофиламентов, причем особенности строения ней­ритов (нервных отростков) зависят и от МТ.

Дефекты цитоскелета являются причиной многих серьезных за­болеваний: определенных форм миодистрофий (слабость скелетных мышц), кардиомиопатий (аномалий сердечной мышцы), нейропатии (дефектов нейронов) и т.д. Очевидно, аномалии цитоскелета могут вызывать перерождение нормальных клеток. В частности, известен случай образования опухолевых клеток в результате дефекта генов, контролирующих структуру белка актина, основного компонента МФ.

Двигательный компонент функции может проявляться в различных аспектах. Один из них - динамичность формы клетки за счет изменения участков ее ПА, примером чего является транспорт в мембранной упа­ковке, особенно фагоцитоз. В этом случае существенную роль играет АМС, определенные дефекты которой блокируют данный процесс.

Известна наследственная аномалия, приводящая к тому, что фа­гоциты (макрофаги и нейтрофилы) теряют способность к фагоцито­зу. Это, в свою очередь, вызывает повышенную чувствительность людей с таким дефектом к различным бактериальным инфекциям.

АМС принимает участие в специфических изменениях формы клеток. Примерами этого являются актомиозиновые «кольца» в опоясывающих десмосомах и делящихся клетках животных. В последнем случае, такое кольцо перетягивает цитоплазму клетки, в результате чего она делится надвое.

Очень большое значение АМС имеет в мышечных клетках, обес­печивая их сократительную функцию. Нарушения этой функции вызывают очень тяжелые последствия для организма, являясь при­чиной миопатий и миодистрофий.

В клетках, способных в норме двигаться по субстрату (макрофа­ги, нейтрофилы), наследственные дефекты АМС вызывают патоло­гическое состояние, названное парализованные фагоциты. Люди с такой аномалией страдают повышенной чувствительностью к ин­фекционным заболеваниям.

ТТС обеспечивают иные аспекты двигательного компонента опорно-двигательной функции - внутриклеточный транспорт мембранных пу­зырьков.

И в данном случае нарушение функционирования транспортных систем вызывают патологию. Например, в нейронах это приводит к снижению скорости передачи нервного импульса в синаптическом контакте. В клетках, имеющих специализированные органоиды движения - реснички и жгутики, наследственные дефекты тубулин-динеиновой системы блокируют их подвижность.

Такова причина синдром неподвижных ресничек, при котором резко повышается чувствительность к инфекционным воспалениям слизистых носоглотки, дыхательных путей и среднего уха, содержа­щих эпителиальные клетки с ресничками. Мужчины с этим синдро­мом являются бесплодными из-за неподвижности сперматозоидов, так как движение мужских гамет обеспечивается тубулиндинеиновой системой аксонемы их хвоста.

Метаболическая функция ПА клетки определяется тем, что в соста­ве всех его элементов (гликокаликсе, плазмалемме и периферической гиалоплазме) обнаруживаются ферменты. Благодаря этому, ПА принима­ет участие в процессах синтеза и расщепления органических веществ, т.е. в метаболизме клетки. Спектр разнообразия ферментов в ПА может быть достаточно большим; например, в ПА гепатоцитов содержит не менее 25 видов ферментов, катализирующих соответствующие реакции.

Примером ферментов гликокаликса являются гидролазы - перифери­ческие белки эпителия тонкой кишки. Здесь они обеспечивают присте­ночное пищеварение, катализируя расщепление углеводов (гликозидазы), липидов (липазы), белков и пептидов (протеазы, протеиназы, пептидазы) и нуклеиновых кислот (нуклеазы).