Министерство здравоохранения Республики Татарстан Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации
 Скачать 452.12 Kb.
|
|
4. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ 4. 1. Факторы, определяющие необходимость мониторинга безопасности лекарств и существующие препятствия фармаконадзора 14 Проблема безопасности лекарственных средств в мире приобретает все большую актуальность. Основными путями предупреждения осложнений при применении ЛС является контроль выпуска на фармацевтический рынок качественных, эффективных и безопасных ЛС. Факторы, определяющие необходимость мониторинга безопасности лекарств и существующие препятствия фармаконадзора: Фармпроизводители часто не располагают или скрывают информацию о безопасности ЛС (нежелательные побочные реакции, взаимодействие ЛС, передозировка, злоупотребление, применение во время беременности и лактации, в случаях почечной или печеночной недостаточности и др.). В получении информации работники здравоохранения практически полностью зависят от производителей фармацевтической промышленности, продукцию которых они используют. Фапмпроизводители стимулируют врачей к назначению более дорогих ЛС, взамен дешевых аналогов. Нежелание фармацевтических производителей освещать информацию, в отношении которой есть сомнения и неуверенность и которая может угрожать существованию самого ЛС в связи с боязнью не получить прибыль от продажи ЛС; Реклама рекомендаций по применению ЛС, которые зачастую не являются ни здравыми, ни разумными, что говорит о пренебрежении к здоровью населения. Условное соблюдение этических критериев фирмами- производителями, тратящими огромные финансовые ресурсы на продвижение своих товаров на рынок. Подобная стратегия приводит к предоставлению не вполне объективной информации о ЛС врачам, пациентам. 15 Существование на фармацевтическом рынке огромного количества препаратов-аналогов, выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными коммерческими наименованиями. Отсутствие поощрений медицинских работников и пациентов, информирующих о нежелательных лекарственных реакциях со стороны министерства здравоохранения. Широкое распространение самолечения вследствие доступности лекарств (возможности приобретения их без рецептов) Недостаточная компетентность врачей, фармацевтических работников, медицинских сестер в вопросах мониторинга безопасности ЛС Отсутствие обучающих программ, включающих вопросы фармаконадзора, для студентов медицинских и фармацевтических вузов. Отсутствие финансирования, достаточного для функционирования органов фармаконадзора и оказания поддержки органами управления здравоохранения; Отсутствие более тесного и постоянного рабочего контакта между врачом и клиническим фармакологом; Недостаток клинических испытаний ЛС с целью получения дополнительной информации, если это необходимо (например, выявление частоты возникновения каких-либо видов осложнения лекарственной терапии - агранулоцитозов, тератогенных эффектов, соотношения пользы/риска и др.) (39); Фальсификация ЛС Рост потребления ЛС населением; Недостаточность и запаздывание медицинской информации о ПДЛ; Полипрагмазия и политерапия; Загрязнение окружающей среды промышленными отходами; 16 Инфекционные, паразитарные, вирусные и другие заболевания, которые сами по себе не являются аллергическими, но способствуют в силу особенностей патогенеза, формированию сенсибилизации и выработке аллергических антител в ответ на самые различные аллергены, в том числе и лекарственные (в частности на пенициллин у больных с микозами, различными вялотекущими хроническими инфекциями, требующими частого и длительного назначения антибактериальной терапии); Применение антибиотиков, витаминов и других препаратов для лечения и откорма скота, создающее возможность сенсибилизации населения, в связи с содержанием данных препаратов в пищевых продуктах ( мясо, молоко), полученных от этих животных. 4.2.Передозировка: токсичность. Токсические эффекты ЛС напрямую связаны с его общей или местной концентрацией. Обычно такие эффекты предсказуемы, исходят из результатов исследований на животных, при превышении пороговой концентрации могут развиться у любого пациента. Каждому ЛС присущи свои токсические эффекты. К передозировке может привести случайный или умышленный (попытка суицида) прием избыточной дозы ЛС либо кумуляция вещества в организме, вызванная нарушением нормального метаболизма или выведения ЛС. Так, токсичность морфина повышается при заболевании печени (неспособность к детоксикации ЛС) или микседеме (сниженная интенсивность обменных процессов). Токсичность хлорамфеникола для грудных детей связана с незрелостью глюкуронил- конъюгирующей системы, что приводит к накоплению больших концентраций препарата (или его метаболитов). Кумуляция с последующим токсическим эффектом развивается и при почечной 17 недостаточности (например, для аминогликозидов и других средств, выводимых преимущественно с мочой) [4]. 4.3. Характеристика наиболее распространенных нежелательных лекарственных реакций. Наиболее часто врач встречается с этой группой нежелательных лекарственных реакции. Реакции обычно проявляются при использовании терапевтических доз препарата. ЛС нередко обладает несколькими фармакологическими свойствами одновременно, в то время как поводом для его назначения служит лишь один из эффектов терапевтического воздействия. Другие фармакологические эффекты в этом случае расценивают как побочные. Нежелательные реакции большинства используемых ЛС хорошо известны и описаны в справочниках. Так, АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОГО ПОКОЛЕНИЯ вызывают седативный эффект [28] связанный с нежелательным воздействием на ЦНС; антихолинергические свойства блокаторов гистаминовых рецепторов вызывают сухость во рту, нарушения зрения, задержку мочи. ТЕТРАЦИКЛИН приводит к появлению постоянного серо- коричневого окрашивания зубов, вызывая гипоплазию эмали АМИНОГЛИКОЗИДЫ оказывают: Необратимое кумулятивное ототоксическое действие (слуховая и вестибулярная функции): улитка -первично нарушается слышимость высоких тонов (предсказуемый эффект). Гентамицин – 24-27% [29]. Амикацин – 7,4 – 25% [30]. Максимальная кумулятивная доза канамицина – 50 г, стрептомицина – 100 г Пороговые плазменные концентрации (through) гентамицина – 2 мкг/мл амикацина – 10 мкг/мл, канамицина – 10 мкг/мл 18 - Обратимое нефротоксическое действие (острый канальцевый некроз, интерстициальный нефрит) (предсказуемый эффект). - Реакции гиперчувствительности - Угнетение кроветворения ЛИНКОЗАМИДЫ (КЛИНДАМИЦИН, ЛИНКОМИЦИН) приводят к развитию: Псевдомембранозного колита (Clostridium dificile) до 20%, с возможным летальным исходом, чаще у женщин и пожилых; (предсказуемый эффект) [31]. - Угнетения кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз); - Нарушения функции печени (желтуха, биохимические тесты); - Блокады нервно-мышечной передачи (послеоперационное угнетение дыхания) - Реакции гиперчувствительности – 10% - Линкомицин – гипотензии, остановки сердца. ФТОРХИНОЛОНЫ вызывают: - Повреждение хрящевой ткани (обратимое): артропатии, артралгии, тендиниты, теносиновиты крупных суставов, разрывы сухожилий (ахиллово сухожилие, сухожилия плечевого пояса), обострение миастении. Риск повышается при одновременном использовании ГКС, в пожилом возрасте, при двигательных нагрузках (предсказуемый эффект). Ципрофлоксацин – 3,2-22% [32]. - Сонливость-бессонница (кошмарные сновидения), нарушения зрения, галлюцинации, психотические расстройства, депрессии. Ципрофлоксацин – 4% [33]. 19 - Судороги (предсказуемый эффект) при эпилепсии и без нее; при взаимодействии с НПВС (фенбуфен, напроксен), хлорохином, противовирусными препаратами, ксантинами. Рвоту, диарею, боли в животе, псевдомембранозный колит (предсказуемый эффект). Ципрофлоксацин – 19-22% [34]. Угнетение кроветворения – очень редко Реакции гиперчувствительности: фотосенсибилизация, зуд кожи, сыпь (ципрофлоксацин – 3,5 – 6,2% [35]), синдром Стивенса- Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. - Развитие резистентности микроорганизмов. Нежелательные эффекты МЕТРОНИДАЗОЛА: - угнетение кроветворения вплоть до аплазии костного мозга; - необратимая глухота; - обратимая миопия; - псевдомембранозный колит; - лекарственный гепатит; - судороги, периферические нейропатии; - реакции гиперчувствительности ХЛОРАМФЕНИКОЛ вызывает: Угнетение костного мозга: А. Обратимое, дозозависимое (С пл >25 мкг/мл). Механизм развития – нарушение белкового синтеза в клетках костного мозга => лейко-, эритро-, тромбоцито- пении 20% [36]. Б. Необратимое, не зависимое от дозы – тяжелая апластическая анемия (1:20000 – 1:50000). Исходы: смертельный, развитие миелобластного лейкоза. 20 Развивается через латентный период (месяцы, годы) при любом пути введения – в/в, внутрь и местно (глазные капли). Механизма развития – образование нитро-бензеновых радикалов in vivo. В. Серый синдром (1%) [37]. У недоношенных (40% летальных исходов). К нежелательным эффектам отсроченного характера относят мутагенные, тератогенные и канцерогенные эффекты.. Так, установлена взаимосвязь между развитием рака эндометрия и длительным приемом эстрогенов; рака мочевого пузыря и применением циклофосфамида. 4.4. Непрямые эффекты. Вторичные эффекты – непрямые, не обязательно неизбежные последствия первичного фармакологического действия ЛС. Их часто ошибочно интерпретируют как проявления другого заболевания, а не результат применения ЛС. Пример такого нежелательного действия – развитие псевдомембранозного колита, когда на фоне антибактериальной терапии (прежде всего при использовании ампициллина, клиндамицина и цефалоспоринов) в ЖКТ уменьшается число конкурирующих микробов, приводящее к размножению Clostridium difficile. Другие примеры развития дисбактериоза, кандидамикоза, резистентности. Антимикробные средства могут вызывать развитие и других реакций, напоминающих проявления гиперчувствительности. Проявления феномена Яриша – Герцгеймера – лихорадка, озноб, головная боль, кожные высыпания, отек, лимфаденопатия, обострение 21 ранее существовавших кожных заболеваний – развиваются вследствие действия микробных эндотоксинов и других метаболитов, высвобождающихся при гибели микроорганизмов под действием ЛС. Эту реакцию наблюдают при лечении пенициллином сифилиса и лептоспироза, а также при терапии некоторых паразитарных и грибковых инфекций. При продолжении лечения проявления феномена исчезают, что подтверждает его неаллергическую природу. Часто развиваются кожные высыпания у больных с инфекционным мононуклеозом при назначении ампициллина, а также при использовании ко-тримоксазола у больных ВИЧ-инфекцией [4]. 4.5. Взаимодействие лекарственных средств. Взаимодействие ЛС может приводить к изменению эффекта одного ЛС другим, введенным раньше или одновременно с ним. Такие реакции встречаются относительно редко. Кроме того, не все взаимодействия ЛС приводят к нежелательным реакциям, а некоторые из них могут быть с пользой применены в клинике. Однако в связи с тем, что число одновременно принимаемых больными препаратов растет, вероятность нежелательного лекарственного взаимодействия повышается. Наиболее часто такие реакции отмечены среди пациентов, принимающих от 4 до 8 препаратов одновременно, поэтому группу высокого риска в этом отношении представляют лица пожилого возраста, нередко получающие одновременно большое число медикаментов. Опасность лекарственного взаимодействия возрастает в тех случаях, когда больного лечат несколько врачей. В каждом случае врач должен определить, какие медикаменты принимает больной, так как в их числе могут быть и не прописанные ему средства. Так, теофиллин, применяемый в обычных терапевтических дозах, может вызвать токсическое действие при добавлении к лечению 22 эритромицина, ингибирующего печеночный метаболизм теофиллина и приводящего к передозировке последнего. Антигистаминные препараты второго поколения – терфенадин и астемизол – метаболизируют при участии оксидаз цитохрома Р-450. В связи с этим противопоказано использование этих ЛС в сочетании с препаратами, ингибирующими данную ферментную систему – имидазольными противогрибковыми препаратами (кетоконазолом, итраконазолом) или макролидными антибиотиками (эритромицином, кларитромицином). Возросшие в результате взаимодействия ЛС концентрации исходных антигистаминных препаратов приводят к удлинению интервала QT, вызывая развитие потенциально угрожающих жизни желудочковых аритмий. В то же время применение кетоконазола больными, получающими лоратадин, также повышает его концентрацию в плазме, но не удлиняет интервал QT и не повышает риск возникновения аритмий [4]. 4.6. Непереносимость. При непереносимости характерный фармакологический эффект ЛС выражен в значительно большей степени и часто развивается при приеме даже очень малой дозы медикамента. Появление шума в ушах при приеме больших доз салицилатов и хинина отмечает большинство больных, но некоторые пациенты жалуются на него после приема даже одной средней или низкой дозы. Такой нежелательный эффект может быть генетически детерминированным, наблюдается он и у лиц, находящихся на крайних точках фармакологической кривой «доза – эффект». Если непереносимость обычно означает количественно возросший фармакологический эффект, то идиосинкразические и аллергические реакции – качественно измененные и необъяснимые с 23 точки зрения фармакологических позиций эффекты при использовании ЛС в обычных терапевтических дозах [13]. 4.7. Идиосинкразические реакции. Идиосинкразия – качественно ненормальный и непредсказуемый ответ на ЛС, отличающийся от его обычного фармакологического действия. Несмотря на то, что идиосинкразия по клиническим проявлениям может напоминать проявления гиперчувствительности, она не имеет ничего общего с аллергическими реакциями. Наиболее известный пример идиосинкразической реакции – гемолитическая анемия, развивающаяся при использовании оксидантов или их метаболитов у аборигенов Африки и Средиземноморья и у 10 – 13 % мужчин афро-американского происхождения (сцепленный с полом доминантный признак). Примерно 25 % афро-американок относятся к носителям детерминанты, из них только у 20% выраженность признака имеет клиническое значение. Более выраженная форма характерна для представителей белой расы – выходцев из Средиземноморья. В эритроцитах таких больных наблюдается недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ключевого фермента метаболизма глюкозы. Хотя исходные наблюдения этого феномена касались больных, получавших примахин, известно более 50 ЛС, индуцирующих гемолиз у дефицитных по ферменту лиц, среди них клинически наиболее значимы три класса препаратов: сульфаниламиды, нитрофураны и водорастворимые препараты витамина К. При подозрении на недостаточность глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы диагноз уточняют по результатам простых тестов с использованием оценки окисления гемоглобина, восстановления красителя или флюоресценции. 24 Исследованием генетических дефектов, приводящих к побочным реакциям на ЛС, занимается раздел клинической фармакологии – фармакогенетика [13]. 4.8. Аллергические реакции Большинство нежелательных лекарственных реакций имеют неаллергическую природу и только от 2,5% до 7,8% из них имеют аллергическую природу, однако предполагают у себя наличие лекарственной аллергии или ошибочно отнесены к числу сенсибилизированных к лекарственному средству до 15% пациентов. Аллергические реакции развиваются у незначительного числа получающих конкретное ЛС больных. Частота развития аллергических лекарственных рекций зависит от частоты их назначения и предпочтения в различных странах [7]. В основе лекарственной аллергии могут лежать 4 типа аллергических реакций (Gell P., Coombs R., 1975) Таблица 2 Тип аллергической реакции Клинические проявления 1. Реакции немедленного (анафилактического ) типа – I тип, обусловленный IgE – антителами. Крапивница, отек Квинке, анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы 2. Цитотоксические реакции (II тип), опосредованные IgG и IgM Иммунные цитопении (агранулоцитоз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения), нефрит 3. Иммунокомплексные или артюсоподобные (III тип), протекающие при участии IgG и IgM c образованием Сывороточная болезнь, сывороточноподобные реакции, аллергический васкулит, экзогенный аллергический 25 циркулирующих иммунных комплексов. альвеолит, эозинофильный легочной инфильтрат, феномен Артюса 4. Реакции замедленного типа (IV тип), клеточно- опосредованные, Т- зависимые реакции с участием сенсибилизированных Т- лимфоцитов Контактный аллергический дерматит Аллергические реакции на ЛС встречаются у незначительного числа получающих конкретное ЛС больных; их развитие непредсказуемо (в том числе по типу и выраженности проявлений) и не связано с фармакологическими эффектами препарата. В отличие от идиосинкразии лекарственная аллергия вызвана реакцией иммунной системы. Термин лекарственная аллергия, или гиперчувствительность, применяют только по отношению к реакциям, в основе которых лежат иммунологические механизмы развития [12]. Аллергический механизм подтверждает выявление аллергенспецифических АТ и/или сенсибилизированных лимфоцитов. Диагноз лекарственной аллергии основывается на грамотно собранном аллергологическом анамнезе, сведений о непереносимости лекарственных препаратов и с учетом перекрестных реакций между некоторыми из них; типичных клинических проявлениях; постановке кожных проб ( капельных или скарификационных, но ни в коем случае не с непереносимым по данным анамнеза лекарственным препаратом); в редких случаях под строгим контролем врача аллерголога прибегают к введению подозреваемого вещества. При указании на лекарственную аллергию всегда рассматривается вопрос о назначении альтернативного лекарственного препарата. Аллергическую реакцию на ЛС при наличии клинических и лабораторных данных можно 26 заподозрить и при отсутствии прямых иммунологических доказательств (таблица 3). При этом следует помнить, что ни один из этих критериев в отдельности не относится к абсолютно надежным [8]. Немедленные реакции (острая крапивница и/или ангионевротический отек, анафилактический шок) проявляются в течение первых нескольких минут после приема препарата (как правило первые 30 минут). Отсроченные – спустя 1ч- и в течение первых суток, проявляясь высыпаниями, отеками Квинке. Замедленные реакции (разнообразные и сопровождающиеся лихорадкой высыпания на коже, которые могут напоминать проявления сывороточной болезни; реже встречающиеся гематологические расстройства; реакции с нарушением функции печени, легких, почек; васкулиты и волчаночноподобный синдром) проявляются через 3 дня и более от начала применения ЛС [7]. Для подтверждения аллергической природы реакции на ЛС желательно проводить специальные иммунологические исследования. Однако, за редким исключением, безопасные тесты in vivo и простые быстрые ориентировочные тесты in vitro для точной диагностики лекарственной аллергии отсутствуют. Наиболее достоверным подтверждением диагноза является провокационный тест с осторожным введением подозреваемого ЛС, но в большинстве случаев такой риск не оправдан [8]. Таблица 3. |