Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии министерства здравоохранения российской федерации на правах рукописи кравцова наталия Сергеевна стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогенами при патозооспермии и бесплодии
 Скачать 0.81 Mb.
|
|
72 В исследовании Ruvolo G. и др. (2013), включившем 53 мужчины с неклассической формой гипогонадотропного гипогонадизма и идиопатический олиго- астенотератозооспермией, было установлено, что средний показатель фрагментации ДНК на фоне терапии ФСГ значительно снизился (21,15 против 15,2, р <0,05) [88]. В нашем исследовании фрагментации ДНК не изучались, однако мы наблюдали улучшение состояния (конденсации) хроматина, оцениваемого путем ЭМИС, на фоне лечения с использованием как экзогенного р-ФСГ, таки на фоне стимуляции его выработки кломифеном. В другом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Colacurci N. и др. (2012), включившем 109 мужчин с олиго- астенотератозооспермией, была установлена эффективность препаратов ФСГ не только в отношении уменьшения фрагментаций ДНК, но ив отношении улучшения морфологии сперматозоидов в целом [44]. Сходные результаты получены Efesoy O. и др. (2009) продемонстрировавшими, что терапия с использованием ФСГ может быть эффективно применена для улучшения параметров спермы у бесплодных мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом и изолированным дефицитом ФСГ. Кроме того, это лечение может повлиять как на улучшение качества сперматозоидов в эякуляте, таки на увеличение количества успешных ин- трацитоплазматических инъекций сперматозоида у бесплодных мужчин с нарушением созревания сперматозоидов [49]. Как и следовало ожидать, в группе контроля за время наблюдения и подготовки к ВРТ (6 мес) никаких статистически значимых изменений показателей сперматогенеза отмечено не было. При оценке эффективности стимулирующей сперматогенез терапии на этапе подготовке к методам экстракорпорального оплодотворения были выявлены статистически значимые различия в результатах ВРТ между группами пациентов, получавших комбинированную терапию препаратами гонадотропинов и контрольной группой. Были выявлены статистически значимые различия в частоте формирования 73 бластоцист высокого качества, которая оказалась выше в группе пациентов, получавших стимулирующую терапию гонадотропинами перед использованием ВРТ (основная группа – 20 [0;27]%, контроль – 8 [0;15]%, p=0,012) и увеличении частоты наступления беременностей в этой группе (основная группа - 28,2 (95%ДИ 18,1-40,1)%, контроль – 10 (95%ДИ 2,8-23,7)%, p=0,031). Полученные результаты объясняются тем, что для этапа оплодотворения и имплантации качество сперматозоида является принципиальным фактором успеха, а на дальнейших этапах развития беременности доминируют женские факторы. Частота наступление беременности в группе контроля составила 0,100 (95%ДИ 0,028-0,237), а в группе, получавшей терапию гонадотропинами – 0,282 (95%ДИ 0,181-0,401). Относительный риск (контроль/гонадотропины) – 0,355 (95%ДИ 0,130-0,966). Снижение относительного риска наступления беременности при отказе от стимуляции гонадотропинами - 0,645. Следовательно отказ от стимулирующей терапии перед ВРТ приведет к снижению вероятности наступления беременности. А использование стимулирующей сперматогенез терапии на этапе подготовки к ВРТ повышает их эффективность путем формирования более качественных эмбрионов. Полученные результаты согласуются сданными других исследователей. Так, эффективность использования кломифена цитрата при подготовке пациентов к ВРТ была доказана в исследовании Hussein A. и соавт. [60,61]. К тому же назначение кломифена цитрата вызвало статистически значимое повышение количества более успешных случаев получения сперматозоидов при экстракции микрохирургическим методом [60]. В мета-анализе проведенного Bridges и соавт. (2015) было установлено, что назначение кломифена цитрата увеличивает количество успешных исходов при искусственном оплодотворении [39]. В исследовании Beretta G и соавт. (2005) было показано, что терапия мено- паузальным гонадотропином положительно влияет на качество эмбрионов, полученных входе последующих ИКСИ [35]. В других исследованиях авторы также рекомендуют использовать комбинированную терапию гонадотропинами для стимуляции сперматогенеза перед применением ВРТ [33, 41, 91]. 75 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование продемонстрировало, что все исследованные виды стимулирующей терапии приводят к повышению уровня тестостерона, ин- гибина В, концентрации сперматозоидов и улучшению их морфологии. Однако в отношении устранения олиготератозооспермии и достижения спонтанного зачатия наиболее эффективна комбинированная терапия гонадотропинами (ХГЧ в сочетании с рекомбинантным ФСГ), при этом длительность лечения должна составлять мес. Комбинированная терапия гонадотропинами может быть с успехом использована в случаях предшествующего неэффективного лечения антиэст- рогенами. Стимулирующая терапия наряду с увеличением общего числа сперматозоидов приводит к позитивным изменениям их морфологии, которые включают улучшение конденсации хроматина и увеличение числа интактных головок сперматозоидов. Кроме того, использование стимулирующей сперматогенез терапии на этапе подготовки к ВРТ повышает их эффективность. При этом исследованные виды стимулирующей терапии не приводят к развитию НЯ. 76 ВЫВОДЫ 1. У бесплодных пар, обратившихся в ЭНЦ, частота мужского фактора составляет (95%ДИ 75,3-91,1)%, и ведущими в его патогенезе являются эндокринный и инфекционно-воспалительный факторы. УДИ бесплодных мужчин выявляется олигоастенотератозооспермия. 2. Терапия олиготератозооспермии гонадотропинами (ХГЧ в сочетании с р- ФСГ) является более эффективной по сравнению с кломифена цитратом. 3. При сравнении показателей дои после лечения бесплодия как кломифе- на цитратом таки гонадотропинами наблюдается увеличение общего числа сперматозоидов, улучшение конденсации хроматина и уменьшение их деградировавших форм. 4. У мужчин с олиготератозооспермией использование стимулирующей терапии гонадотропинами на этапе подготовки к ВРТ увеличивает частоту образования бластоцисты высокого качества и наступивших беременностей. 77 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Учитывая сочетание двух и более факторов бесплодия в 44 (95%ДИ 41,6- 67,0)% случаев, при диагностике его причин требуется комплексное обследование с обязательной оценкой эндокринного аспекта. 2. При мужском бесплодии, обусловленном олиготератозооспермией, для терапии старта возможно использование антиэстрогена кломифена цитрата, учитывая достаточно высокую эффективность, дешевизну и простоту применения. Нов случаях выраженной олиготератозооспермии, атак же при предшествующей неэффективности других видов стимуляции сперматогенеза рекомендуется использование комбинированной терапии гонадотропинами (ХГЧ в сочетании с р- ФСГ). Используемая стимулирующая терапия должна включать обязательную оценку морфологии сперматозоидов высокоточными методами. 3. При подготовке к ВРТ мужчин с олиготератозооспермией рекомендуется использовать стимулирующую сперматогенез терапию гонадотропинами длительностью мес. 78 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЭНЦ – эндокринологический научный центр ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии ГнРГ - гонадотропин-рилизинг гормон ДИ - доверительный интервал ИМТ - индекс массы тела ЛГ - лютеинизирующий гормон МГ - менопаузальный гонадотропин МЕ - международные единицы НОА-необструктивная азооспермия НЯ – нежелательные явления ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХГЧ - хорионический гонадотропин человека ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение ЭМИС - электронно-микроскопическое исследование спермы ИКСИ -интраплазматическая инъекция сперматозоида микро-ТЕCЕ - микрохирургическая экстракция сперматозоидов из яичка 79 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абоян И.А., Грачев СВ, Павлов С.В.и др. Структура и корреляция мужского бесплодия Материалы го Конгресса Мужское здоровье, Ереван, -С. 2. Артифексов С. Б. Андрологические аспекты бесплодного брака // Урол. и нефрол.- С. 3. Божедомов В.А., Николаева МА, Спориш Е.А., Рохликов ИМ, Липа- това НА, Ушакова ИВ, Логинова НС, Сухих Г.Т. Этиопатогенез аутоиммунных реакломифена цитратий против сперматозоидов. // Андрология и генитальная хирургия. -с. 4. Брагина ЕЕ, Абдумаликов Р. А. Руководство по сперматологии. – Мс. Василевская СЕ, КуренковА.В. Роль комбинации тестостерона унде- каноата с тамоксифена цитратом влечении идиопатической олигозооспермии. // Проблемы репродукломифена цитратии. -1999.-№3.- с. 6. Витязева И.И., Боголюбов СВ, Брагина ЕЕ, Арифулин Е.А. Возможность получения сперматозоидов у мужчин с немозаичной формой синдрома Клайнфельтера в программах экстракорпорального оплодотворения. Обзор литературы и описание случая. Андрология и генитальная хирургия.-2014.-№3.-с.16- 25. 7. Витязева И.И., Алташина МВ, Мун Т.В., Трошина Е.А. Влияние ожирения на индекс фрагментации ДНК сперматозоидов и исходы программы ЭКО // Проблемы эндокринологии. 2015. – Т. 61. – № 5. – С. 48-55 8. Дедов И.И., Мельниченко ГА, Фадеев В.В. Эндокринология- ГЕОТАР- Медиа, 2012. - 432 с. 80 9. Дедов И. И, Семичева Т. В, Петеркова В. А. Половое развитие детей норма и патология. - Мс. Китаев Э.М., Никитин АИ, Молчанов А.А., Стажков Н.В. Короткая схема стимуляции сперматогенеза гонадотропинами в процедурах вспомогательной репродукломифена цитратии. // Проблемы репродукломифена цитратии - 1999.- №1-c с. 11. Князькин ИВ, Кветной ИМ, Зезюлин П. Н, Филиппов СВ. Нейро- иммуноэндокринология мужской половой системы, плаценты и эндометрия. - Санкт-Петербург., 2005.- 192 с. 12. Козлова В. И, Пухнер А. Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий.-Предтеча, 2010. - 792 с. 13. Кулаков В.И., Назаренко ТА, Тер-Аванесов Г.В. Бесплодный брак достижения, проблемы, перспективы. // Тезисы конференции Мужское здоровье, 2003 (репринт. 14. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Кузьмичев Л.Н. Лечение женского и мужского бесплодия- МИА, 2010. - 592 с. 15. Курбатов Д.Г. Избранные вопросы эндокринной урологии и генитоури- нарной хирургии-М.: ИД "Медпрактика Мс. Курбатов Д. Очерки консервативной андрологии. // Сборник научных трудов. LAP Lambert Academic publishing ru, с. 17. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA.- М МедиаСфера, 2002. - 312 с. 18. Сагалов А. В. Амбулаторно-поликлиническая андрология.-Н. Новгород, 2003 - 240 с. 19. Селезнева И.Ю. Бесплодный брак. Эпидемиологическое исследование. // Дисc. канд. мед. наук МС. Тер-Аванесов Г.В. Андрологические аспекты бесплодного брака. // Болезни органов репродуктивной системы. – 2004.-№3 (репринт. 21. Тиктинский О. Л, Михайличенко В. В. Андрология. - МИА, 2010.- 576 с. 22. Филиппов ОС. Бесплодный брак в Западной Сибири. // Дисc. докт. мед. наук МС. Эндокринология // под ред. Лавина НМ с. 24. Adamopoulos D.A., Pappa A., Billa E., Nicopoulou S., Koukkou E., Michop- oulos J. Effectiveness of combined tamoxifen citrate and testosterone undecanoate treatment in men with idiopathic oligozoospermia. // Fertil Steril.- 2003.- Vol.80(4).- P.914-20. 25. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M.R. A unique view on male infertility around the globe // Reprod Biol Endocrinol.- 2015, Vol.26(4).- p.13-37. 26. Amirzargar МАМАН human menopausal gonadotropin (HMG) on semen parameters after varicocelectomy: a randomized clinical trial // Iran J Reprod Med.- 2012.- Vol.10(5).-P.441-452. 27. Azenabor A., Ekun A.O., Akinloye O. Impact of Inflammation on Male Re- productive Tract.// J Reprod Infertil.- 2015.- Vol.16(3).-P.123-129. 28. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T., de Roux N., Dode C., Dunkel L., et al. Expert consensus document: European consensus statement on congenital hy- pogonadotropic hypogonadism—pathogenesis, diagnosis and treatment. // Nat Rev Endocrinol. - 2015,-Vol.11(9)-P.547–564. 29. Baazeem A., Belzile E., Ciampi A., Dohle G., Jarvi K., Salonia A., Weidner W., Zini A. Varicocele and male factor infertility treatment: a new meta-analysis and review of the role of varicocele repair.// Eur Urol. - 2011.-Vol.60(4).-P.796-808. 82 30. Baccetti B, Strehler E, Capitani S, Collodel G, De Santo M, Moretti E, et al. . The effect of follicle stimulating hormone therapy on human sperm structure. // Hum Reprod. -1997-Vol.12-P.1955–1968. 31. Baccetti B., Piomboni P., Bruni E., Capitani S., Gambera L., Moretti E., Sterzik K., Strehler E. Effect of follicle-stimulating hormone on sperm quality and pregnancy rate. // Asian J Androl.- 2004.-Vol.6(2).-P.133-137. 32. Bachir B.G., Jarvi K. Infectious, inflammatory, and immunologic conditions resulting in male infertility.// Urol Clin North Am. - 2014.- Vol.41(1).-P.67-81. 33. Bakircioglu M.E., Erden H.F., Ciray H.N., Bayazit N., Bahçeci M. Gonado- trophin therapy in combination with ICSI in men with hypogonadotrophic hypogonad- ism. // Reprod Biomed Online.- 2007.-Vol.15(2).-P.156-160. 34. Belloc S., Benkhalifa M., Cohen-Bacrie M., Dalleac A., Chahine H., Amar E., Zini A. Which isolated sperm abnormality is most related to sperm DNA damage in men presenting for infertility evaluation. //J Assist Reprod Genet.- 2014.-Vol.31(5).- P.527-532. 35. Beretta G., Fino E., Sibilio L., Dilena M. Menotropin (hMG) and idiopathic oligoastenoteratozoospermia (OAT): effects on seminal fluid parameters and on results in ICSI cycles. // Arch Ital Urol Androl.- 2005.- Vol.77(1).-P.18-21. 36. Bertrand-Delepine J., Leroy C., Rigot J.M., Catteau-Jonard S., Dewailly D., Robin G. Stimulation of spermatogenesis: For whom? Why? How? //Gynecol Obstet Fertil.- 2016,-Vol.44(9).-P.505-516. 37. Bouloux P., Warne D.W., Loumaye E.; FSH Study Group in Men's Infertility. Efficacy and safety of recombinant human follicle-stimulating hormone in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. // Fertil Steril.- 2002.-Vol.77(2).-P.270-273. 38. Bouloux P.M., Nieschlag E., Burger H.G., Skakkebaek N.E., Wu F.C., Han- delsman D.J., Baker G.H., Ochsenkuehn R., Syska A., McLachlan R.I., Giwercman A., Conway A.J., Turner L., van Kuijk J.H., Voortman G. Induction of spermatogenesis by recombinant follicle-stimulating hormone (puregon) in hypogonadotropic azoospermic 83 men who failed to respond to human chorionic gonadotropin alone. // J Androl.- 2003.- Vol.24(4).-P.604-611. 39. Bridges N., Trofimenko V., Fields S., Carrell D., Aston K. Male factor infer- tility and clomiphene citrate: a meta-analysis – The effect of clomiphene citrate on oli- gospermia. // Urol Pract.- 2015.-Vol.2.-P.199–205. 40. Casamonti E., Vinci S., Serra E., Fino M.G., Brilli S., Lotti F., et al. Short- term FSH treatment and sperm maturation: a prospective study in idiopathic infertile men. // Andrology.-2017.-Vol. 5.- P.414–422. 41. Cao Y.X., Zhang Z.G. A successful pregnancy outcome using testicular sperm from an infertile male pretreated with HCG. // Arch Androl.-2007.- Vol.53(1).- P.1-3. 42. Chehab M, Madala A, Trussell JC. On-label and off-label drugs used in the treatment of male infertility. //Fertil Steril. -2015.-Vol.103.-P.595–604. 43. Chua M.E., Escusa K.G., Luna S., Tapia L.C., Dofitas B., Morales M. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis // Andrology.- 2013.- Vol.1(5).-P.749- 757. 44. Colacurci N., Monti M.G., Fornaro F., Izzo G., Izzo P., Trotta C. Recombi- nant human FSH reduces sperm DNA fragmentation in men with idiopathic oligoasthe- noteratozoospermia. // J Androl. - 2012.- Vol.33(4).-P.-588-593. 45. Cui D., Han G., Shang Y., Liu C., Xia L., Li L., Yi S. Antisperm antibodies in infertile men and their effect on semen parameters: a systematic review and meta- analysis. // Clin Chim Acta.-2015.-Vol.15(444).-P.29-36. 46. Datta J., Palmer M.J., Tanton C., Gibson L.J., Jones K.G., Macdowall W., Glasier A. Prevalence of infertility and help seeking among 15 000 women and men.// Hum Reprod. -2016.- Vol.31(9).-P.2108-2118. 84 47. Depenbusch M., von Eckardstein S., Simoni M., Nieschlag E. Maintenance of spermatogenesis in hypogonadotropic hypogonadal men with human chorionic gon- adotropin alone. // Eur J Endocrinol. -2002.- Vol.147(5).-P.617-24. 48. Duca Y., Calogero A.E., Cannarella R., Condorelli R.A., La Vignera S. Cur- rent and emerging medical therapeutic agents for idiopathic male infertility.// Expert Opin Pharmacother. -2019.- Vol.20(1).-P.55-67. 49. Efesoy O., Cayan S., Akbay E.The efficacy of recombinant human follicle- stimulating hormone in the treatment of various types of male-factor infertility at a single university hospital. //J Androl.- 2009.- Vol.30(6).-P.679-684. 50. Ergun-Longmire B., Vinci G., Alonso L., Matthew S., Tansil S., Lin-Su K., McElreavey K., New MI. Clinical, hormonal and cytogenetic evaluation of 46,XX males and review of the literature. // J Pediatr Endocrinol Metab.- 2005.- Vol.18(8).- P739-748. 51. Farrag A., Sagnella F., Pappalardo S., Costantini A., Lisi F., Carfagna P., Manna C. The use of r-hFSH in treatment of idiopathic male factor infertility before ICSI. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. -2015.- Vol.19(12).-P2162-2167. 52. Francavilla F., Romano R., Santucci R., Marrone V., Properzi G., Ruvolo G. Interferens of antisperm antibodies with the induction of the acrosome reaction by zona pellucida (ZP) and its relationship with the ingibition of ZP binding. // Fertil Steril.- 1997.-Vol.67.-P.1128-1133. 53. Garolla A, Selice R, Engl B, Bertoldo A, Menegazzo M, Finos L, Lenzi A, Foresta C.Spermatid count as a predictor of response to FSH therapy. Urol J. 2014 Sep 6;11(4):1825-8. 54. Garolla A. et al. FSH treatment in infertile males candidate to assisted repro- duction improved sperm DNA fragmentation and pregnancy rate. //Endocrine.- 2017.- Vol.56(2).-P.416-425. 85 55. Ghanem H., Shaeer O., El-Segini A. Combination clomiphene citrate and an- tioxidant therapy for idiopathic male infertility: a randomized controlled trial.//Fertil Steril. - 2010.-Vol.93(7).-P.2232-2235. 56. Ghorbel M., Gargouri Baklouti S., Ben Abdallah F., Zribi N., Cherif M., |