Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии министерства здравоохранения российской федерации на правах рукописи кравцова наталия Сергеевна стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогенами при патозооспермии и бесплодии
 Скачать 0.81 Mb.
|
|
1.3 Методы гормональной стимулирующей терапии сперматогенеза. При первичном гипогонадизме стимулирующая сперматогенез терапия неэффективна. В других случаях мужского бесплодия возможно ее применение. В настоящий момент из препаратов для гормональной стимулирующей терапии используются хорионический гонадотропин ( Прегнил (МСД, США, Хо- рагон (Ферринг, Германия, антиэстрогены (Клостилбегит (Эгис, Венгрия, мено- тропины ( Менопур, Феринг ГмбХ, Германия) и рекомбинантные препараты ЛГ (Люверис (Мерк Сероно, Швейцария) и ФСГ (Гонал Ф (Мерк Сероно, Швейцария, Пурегон (МСД, США, Элонва - корифоллитропина альфа (МСД, США. Терапия кломифена цитратом или гонадотропинами может быть эффективна только когда уровни ФСГ и ЛГ низкие или находятся в пределах нормы [92]. Поскольку такие состояния в сочетании с олигоастенотератоспермией широко распространены, на практике использовались различные эмпирические и неспеци- фические методы лечения в попытке улучшить показатели сперматогенеза и повысить фертильность пациентов [62, 83]. Антиэстрогены Одним из распространенных методов лечения олиготератозооспермии является применение антиэстрогенов, так как антиэстрогены встраиваются в отрицательную обратную связь половых стероидов на уровне гипоталамуса и гипофиза, повышая эндогенную секрецию гонадотропин - рилизинг гормона гипоталамусом и соответственно ФСГ и ЛГ гипофизом [42]. В свою очередь, ФСГ и ЛГ стимулируют клетки Лейдига в яичках, что ведет к повышению местной продукции тестостерона, таким образом, происходит стимуляция сперматогенеза с возможным улучшением фертильности. Успешное применение кломифена цитрата на восстановление мужской фертильности при ее снижении было описано Ross и др. еще в 1980 году 87]. Широкое распространение терапия антиэстрогенами за рубежом получила вначале двухтысячных годов. Таки соавт. (2007) исследовали влияние кломифена цитрата на концентрацию сперматозоидов у мужчин в бесплодных парах с выраженной и умеренной олигозооспермией. Исследователи получили статистически значимые данные в обеих группах пациентов и сделали вывод, что эффекты кломифена цитрата проявляются в улучшении количества сперматозоидов, подвижности сперматозоидов ив определенной степени их морфологии [82]. В другом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Ghanem H. и соавт. (2010) изучали эффекты сочетанной терапии кломифена цитрата и витамина Е на частоту наступления спонтанной беременности и параметры спермы у мужчин с олигозооспермией. Пациенты были распределены в две группы группу, получающую комбинацию кломифена цитрата (25 мг в сутки) и витамина Е (400 мг в сути контрольную группу (n = 30). Лечение проводилось в течение 6 месяцев. В исследовании было установлено, что комбинированная терапия кломифена цитратом и витамином Е эффективна в отношении частоты наступления спонтанной беременности, повышения концентрации сперматозоидов и их прогрессивной подвижности в случаях идиопатической олиго- астенозооспермии [55]. В исследовании Adamopoulos D. A. и соавт. (2003) изучали эффективность комбинированной терапии еще одним антиэстрогеном - тамоксифена цитратом, а также тестостерона ундеканоатом у мужчин с олигозооспермией. Спонтанная беременность наступила в 33,9% в группе, получающих активное лечение, по сравнению св группе плацебо. Комбинированная терапия тамоксифеном и тестостероном у пациентов с идиопатической олигозооспермией улучшила показатели спермограммы и увеличила количество случаев спонтанной беременности [24]. Kadioglu T. C. и соавт. (2009) изучали эффективность тамоксифена у 120 пациентов с идиопатической олигозооспермией и нормальными или сниженными уровнями ФСГ в течение 6 месяцев. Поданным семиологического исследования, пациенты со сниженными показателями ФСГ имели большее увеличение концентрации сперматозоидов по сравнению с пациентами с относительно более высоким уровнем ФСГ. Авторы предположили, что уровень ФСГ может быть маркером успешного лечения тамоксифеном при идиопатической олигозооспермии. Однако, по мнению авторов, необходимо проведение плацебо-контролируемых рандомизированных исследований для подтверждения этих данных [64]. Ряд исследований по применению кломифена цитрата показали эффективность препарата у пациентов с необструктивными формами азооспермии при подготовке к ВРТ. Таки соавт. (2005) доказали эффективность применения кломифена цитрата при подготовке пациентов к процедуре ИКСИ. После терапии кломифеном от 3 до 9 месяцев у 64,3% пациентов концентрация сперматозоидов увеличилась. К тому же назначение кломифена цитрата вызвало статистически значимое повышение количества более успешных случаев получения сперматозоидов при экстракции у пациентов с НОА [60]. В более позднем исследовании Hussein A. и соавт. (2013) проводили стимуляцию сперматогенеза при НОА с целью получения сперматозоидов для ИКСИ. 496 пациентам был назначен кломифена цитрат в индивидуальной дозе (от 50 мг вдень, до 50 мг один разв дня, 116 человек составили контрольную группу, их сперматозоиды были получены путем микрохирургического извлечения тестику- лярных сперматозоидов и они не получали медикаментозного лечения. Пациенты были разделены на четыре группы в соответствии сих ответом лечение на кломифена цитрат. Группа 1: пациенты с очевидным ростом уровней ФСГ и общего тестостерона (n = 372). Группа 2: пациенты, демонстрирующие увеличение уровня ФСГ при отсутствии или незначительном увеличении уровня ЛГ и общего тестостерона (n = 62). Этим пациентам продолжили терапию кломифена цитрат и добавили ХГЧ. Группа 3: пациенты без увеличения уровня всех исследуемых гормонов (n = 46). Группа 4: включены пациенты с постоянно сниженным уровнем тестостерона в сыворотке крови в ответ на растущую дозу кломифена цитрат (n = 16). Соответственно, в группах 3 и 4 была прекращена терапия кло- мифена цитратом и начата терапия ХГЧ и чМГ. Авторы пришли к выводу, о том, что при подготовке к микрохирургическому извлечению тестикулярных сперматозоидов могут с успехом использоваться все виды представленного лечения, с небольшой разницей в их эффективности в отношении достигнутой концентрации сперматозоидов [61]. В обзоре Willets A.E. и соавт. (2013) по эффективности и безопасности применения кломифена цитрата при мужском бесплодии было продемонстрировано увеличение концентрации сперматозоидов на фоне лечения, однако только водном исследовании применение кломифена цитрата статистически значимо увеличило частоту наступления беременности. Авторами было отмечено, что при дозах, используемых для лечения мужского бесплодия, кломифена цитрата хорошо переносится без каких-либо выявленных серьезных НЯ [102]. Мета-анализ Chua M.E. и соавт. (2013) по применению блокаторов эстро- геновых рецепторов с целью обобщения данных, касающиеся применения этих препаратов в качестве эмпирической терапии идиопатического мужского бесплодия с олиго- и / или астенотератозооспермией показал, что использование антагонистов эстрогена было связано со статистически значимым увеличение концентрации сперматозоидов, доли их подвижности и увеличением частоты наступления спонтанной беременности по сравнению с контрольной группой [43]. В мета-анализе проведенном Bridges и соавт. (2015), было установлено, что назначение кломифена цитрата статистически значимо приводит к увеличению 23 концентрации сперматозоидов по сравнению с контрольной группой. При этом не было выявлено статистически значимого увеличения числа наступивших спонтанных беременностей у партнерш пациентов, получавших кломифена цитрата, хотя применение препарата увеличивало количество успешных исходов при ВРТ [39]. Несмотря на то, что кломифена цитрат хорошо переносится пациентами, описаны случаи, когда его применение вызывало ухудшение сперматогенеза [42]. Это связано стем, что кломифена цитрат представляет собой комбинацию двух изоформ - энкломифен и зукломифен, и проявляет как агонистические, таки антагонистические свойства. Однако в настоящее время проводятся исследования с выделенным транс-изомером энкломифеном, который действует как чистый антагонист эстрогенов, и повышает уровни тестостерона в сыворотке крови, повышая уровень ЛГ и ФСГ без отрицательного влияния на показатели спермы [86,102]. Препараты рекомбинантного ФСГ Наряду с изучением эффективности антиэстрогенов в терапии мужского бесплодия, проводились исследования, направленные на изучение эффекта терапии гонадотропинами. В исследовании по изучению влияния р-ФСГ на параметры спермы и количество спонтанных беременностей в парах с идиопатической олигозооспермией пациентам был назначен р-ФСГ 100 МЕ через день в течение х месяцев. В группе пациентов, хорошо ответивших на лечение (48,4%) отмечалось значительное повышение числа сперматозоидов. В течение х месяцев после отмены р-ФСГ в группе хорошо реагирующих пациентов отмечалось увеличение количества спонтанных беременностей (16,7%) по сравнению с группами, не отвечающими на лечение (3,1%) и не получавших ФСГ (4,0%) [79]. В другом исследовании было установлено положительное влияние терапии препаратами р-ФСГ на структуру и функцию сперматозоидов (увеличивает количество сперматозоидов с нормальной морфологией) в дозе 150 МЕ в течение 12 недель [97]. Farrag A. и др. (г) использовали терапию препаратом р-ФСГ в дозе 150 МЕ 3 раза в неделю в течение х месяцев при подготовке к ИКСИ. Исследование показало, что частота клинической беременности в группе р-ФСГ была значительно выше (42%) по сравнению с контрольной группой (20%) (р <0,02). Кроме того, частота имплантации была значительно выше в группе лечения (26%) по сравнению с контролем (15%) (р <0,04). Частота выкидышей была ниже (15,7%) в группе лечения, чем в группе контроля (43,7%), и эта разница была статистически значимой (р <0,05). Авторы сделали вывод, что лечение идиопатиче- ского мужского бесплодия препаратами р-ФСГ перед ИКСИ увеличивает частоту наступления клинической беременности, увеличивает частоту имплантации и снижает частоту самопроизвольного прерывания беременности на раннем сроке [51]. Отмечалось также положительное влияние терапии препаратами р-ФСГ на увеличение числа сперматозоидов и подвижности (оба p <0,001), а также увеличилась частота наступления беременности ( р = 0,002) [53]. В обзоре Valenti D. и соавт. (2013), посвященному применению р-ФСГ у нормогонадотропных мужчин с олигозооспермией и бесплодием, исследователи отмечали нормализацию ультраструктурной морфологии сперматозоидов, атак- же снижение фрагментации ДНК, продукции активных форм кислорода и ане- уплоидии. Авторы считают, что ответ на лечение р-ФСГ при олигозооспермии у пациентов может, по крайней мере, частично отражать полиморфизм гена рецептора ФСГ. Таким образом, введение р-ФСГ при олигозооспермии у мужчин с нормальным уровнем ФСГ в сыворотке крови, может быть эффективным только у отдельных пациентов [98]. Применение высоких доз р-ФСГ ( 300 МЕ) у данной группы мужчин также эффективно. 25 Назначение синтетического р-ФСГ оказывает положительный эффектна сперматогенезу мужчин с повышенным уровнем ДНК-фрагментации сперматозоидов. Важно отметить, что наилучший ответ на данный вид терапии отмечается у пациентов с изначально невысокими показателями фолликулостимули- рующего гормона сыворотки крови и ДНК-фрагментации и напрямую коррелирует с наличием рецепторного полиморфизма ФСГ [95]. Таким образом, терапия р- ФСГ может быть рациональной и полезной при лечении мужского фактора бесплодия. Препараты хорионического гонадотропина Хорионический гонадотропин человека (hCG) представляет собой аналог ЛГ, который стимулируют выработку тестостерона в интратестикулярных клетках Лейдига. Таким образом, ХГЧ повышает уровни интратестикулярного и сывороточного тестостерона и улучшает сперматогенез [66]. Однако еще вначале века Depenbusch M и соавт. (2002) своим исследованием показали неспособность ХГЧ в качестве морнотерапии длительно поддерживать сперматогенез. В конечном итоге через 12 месяцев терапии ХГЧ у пациентов снижалось количество сперматозоидов в эякуляте [47]. Несмотря на то, что ХГЧ как монотерапию для стимуляции сперматогенеза использует редко, некоторые исследования показали положительные результаты. Так, был описан случай успешной беременности с помощью применения ИКСИ у мужчины с азооспермией, получавшего в качестве подготовки монотерапию ХГЧ. До лечения сперматозоиды не определялись нив эякуляте, нив ткани яичка. После курса терапии ХГЧ, назначенного для стимуляции сперматогенеза - в образце ткани яичка было обнаружено небольшое количество сперматозоидов, которые использовали для ИКСИ, в результате которого наступила беременность [41]. Успешным оказалось применение ХГЧ при необструктивной азооспермии в качестве подготовки к микро-ТЕСЕ. 48 мужчин с НОА и неудачными попытками получения сперматозоидов с помощью микро-ТЕСЕ были включены в исследование пациентов получали ХГЧ. Кроме того, была сформирована контрольная группа из 20 пациентов, не получаяющих медикаментозной терапии. В результате исследования сперматозоиды были получены у 6 пациентов (21%), получавших терапию. В группе контроля, при повторной процедуре, сперматозоиды получены небыли. По мнению авторов, используемая терапия ХГЧ для подготовки к микро-ТЕСЕ является эффективной [91]. Комбинированная терапия препаратами гонадотропинов Комбинацию гонадотропинов для стимуляции сперматогенеза применяют последние 30 лет [67,71]. Таки соавт. (2005) использовали менопау- зальный гонадотропин 3 раза в неделю в течение 90 дней для стимуляции сперматогенеза у 18 пациентов с идиопатической олигоастенотератозооспермии. В результате лечения было получено статистически значимое увеличение концентрации сперматозоидов (p = 0,016) и уменьшение их атипичных форм (p = 0,040). Также были получены данные, что терапия менопаузальным гонадотропином положительно влияет на качество эмбрионов, полученных входе последующих ИКСИ [35]. В дальнейшем менотропины вытеснили препараты чистого (рекомбинантного) ФСГ (Пурегон, Гонал-Ф). Liu P. Y. и соавт (2008) проводили исследование по определению предикто- ров успешной индукции сперматогенеза и восстановления фертильности у пациентов с гипогонадизмом и бесплодием в ответ на лечение гонадотропинами. В исследовании были проанализированы данные по бесплодным мужчинам с дефицитом гонадотропинов (n=75), получавшим терапию гонадотропинами в период с 1981 г. дог мужчины получили 116 курсов терапии гонадотропинами, которые включали 64 первичных цикла, 39 повторных циклов и 13 третичных или последующих циклов терапии. В общей сложности 38 мужчин стали отцами, из них у 5 пар беременность была достигнута путем ВРТ. В целом, половина всех циклов лечения привела к беременности 58 беременностей из 116 курсов терапии, в том числе 7 ВРТ-беременностей. Среднее время достижения появления 27 первых сперматозоидов было 7,1 (95% ДИ 6,3 – 10,1) месяцев, а время достижения зачатия 28,2 ( 95% ДИ 21,6 – 38,5) месяцев. Средний показатель концентрации сперматозоидов для достижения спонтанной беременности составлял 8,0 (95% ДИ 0,2 – 59,5) млн/мл. При этом больший объем яичек до лечения гонадотропинами являлся независимым предиктором более быстрого ответа на терапию [72]. Другими исследователями также изучалась возможность комбинированной терапии мужского бесплодия препаратами гонадотропинов. Так, в исследовании Warne D.W. и соавт. (2009) 100 пациентов с идиопатическим и приобретенным гипогонадотропным гипогонадизмом получали терапию ХГЧ в течение 3-6 месяцев, а затем комбинированную терапию ХГЧ и р-ФСГ 150 МЕ трижды в неделю в течение 18 месяцев. У 81 мужчины сохранялась азооспермия, однако были достигнуты нормальные уровни тестостерона после терапии ХГЧ. У 68 (84%) мужчин в эякуляте появились сперматозоиды и у 56 (69,1%) пациентов была достигнута концентрация сперматозоидов 1,5 x 10 6 / мл и более. Больший исходный объем яичек и низкий индекс массы тела были предикторами хорошего ответа на терапию. Таким образом, терапия р-ФСГ в сочетание с ХГЧ являлась эффективной для восстановления фертильности у большинства мужчин с гипогонадотроп- ным гипогонадизмом [101]. Более поздние исследования, направленные на изучение эффектов комбинированной терапии гонадотропинами при мужском факторе бесплодия, сообщают о ее положительном влиянии на фертильность. Таки соавт. (2009) оценивали эффективность и безопасность препарата Фоллитропин альфа (Гонал-Ф) в отношении сперматогенеза у мужчин с гипогонадотропным гипого- надизмом и азооспермией, получающих терапию ХГЧ. Пациенты получали ХГЧ в индивидуально подобранной дозе до нормализации тестостерона, затем к лечению добавляли препарат Фоллитропин альфа 150 МЕ 3 раза в неделю. Комбинированная терапия продолжалась 18 месяцев, приводя к увеличению концентрации 28 сперматозоидов. Медиана концентрации сперматозоидов составила 5,2 х 10 6 / мл. Были достигнуты пять клинических беременностей. Из нежелательных эффектов такой долгосрочной терапии, чаще всего были зарегиситрованы акне (52% больных) и гинекомастия (10% пациентов. Авторы сделали вывод, что долгосрочное лечение азооспермии у мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом с использованием Фоллитропина альфа и ХГЧ является эффективным для стимулирования сперматогенеза и хорошо переносится [75]. Широкое распространение терапия гонадотропинами получила при подготовке мужчин к ВРТ. Еще в 1999 году Китаев Э.М. и соавт. в своем исследовании проводили краткосрочную гормональную стимуляцию сперматогенеза препаратом Хумегон Органону мужчин из супружеских пар, находящихся в программе лечения бесплодия ВРТ. У 73,6% мужчин после двукратной инъекции Хумегона наблюдалось статистически значимое улучшение показателей сперматогенеза и соавт. (2005) для стимуляции сперматогенеза при идиопатиче- ской олигоастенотератоспермии использовали менопаузальный гонадотропин (ЧМГ). 18 пациентам с олигоастенотератоспермией с объемом яичек 12-15 мл проводилась терапия ЧМГ (75 МЕ ФСГ и 75 МЕ ЛГ) 3 раза в неделю в течение 90 дней. По окончанию терапии оценивались параметры эякулята и объем яичек. Контрольной группа состояла из 13 мужчин, эти пациенты не получали медикаментозной терапии. В результате лечения было получено статистически значимое увеличение концентрации сперматозоидов (p = 0,016) и уменьшение патологических форм (p = 0,040). Также были получены данные, что терапия ЧМГ положительно влияет на качество эмбрионов, полученных входе программы ВРТ [35]. Bakircioglu M. E. и соавт (2007) в своем исследовании использовали комбинированную терапию гонадотропинами для стимуляции сперматогенеза перед ИКСИ. 25 пациентов с азооспермией и гипогонадотропным гипогонадизмом получали ХГЧ в течение месяца, а затем, в сочетании с р-ФСГ. Уровень общего тестостерона и объем яичек значимо увеличились после терапии гонадотропинами р < 0,001). Сперматозоиды стали определяться в эякуляте в среднем через 10 месяцев. Спонтанная беременность наступила ух пар, 12 беременностей (54,5%) было получено в результате ВРТ, что позволило авторам сделать вывод, что терапия бесплодия при гипогонадотропном гипогонадизме в сочетании с ИКСИ является успешной [33]. Существуют работы, демонстрирующие не только положительное влияние комбинированной терапии гонадотропинами на стимуляцию сперматогенеза, но и на его индукцию [37,38,65]. Так, применение монотерапии ХГЧ в течение 16 недель у 61% пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом приводило к нормализации уровня тестостерона крови, однако у пациентов оставалась азооспермия. После дополнительного применения р-ФСГ в дозе 225 МЕ х 2 в неделю и 150 МЕ х 3 раза в неделю индукции сперматогенеза была достигнута в 47% случаев, в среднем через 5,5 месяцев терапии [38]. Также была продемонстрирована эффективность применения комбинированной терапии гонадотропинами в качестве подготовки пациентов к ИКСИ [36]. Nieschlag E. и соавт. (2017) исследовали эффективность и безопасность ко- рифолитропина альфа в сочетании с ХГЧ у мужчин с гипогонадотропным гипо- гонадизмом и азооспермией мужчин в возрасте от 18 до 50 лет. Корифолитропин альфа 150 мкг разв две недели в сочетании с ХГЧ дважды в неделю в течение 52 недель, значительно увеличивал объем яичек (8,6 (± 6,09) мл до 17,8 (± 8,93) мл) и индуцировал сперматогенез (количество сперматозоидов ≥1 × 10 6 / мл) у 75% мужчин с ГГ, у которых оставалась азооспермия после монотерапии ХГЧ [78]. Другая группа авторов во главе св своей работе также показали преимущество комбинированной терапии для индукции сперматогенеза у пациентов с азооспермией [104]. В мета-анализе х рандомизированных контролируемых исследований по эффективности применения гонадотропинов при идиопатическом мужском бесплодии, включившем 278 пациентов, на фоне терапии гонадотропинами отмечалась более высокая частота наступления беременностей (ОР 4,17, 95% ДИ 1,30 - 7,09), по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Но мнению авторов, количество проведенных исследований является недостаточным для формирования окончательных выводов [26]. Таким образом, приведённые литературные сведения отечественных и зарубежных исследователей по эпидемиологии, этиологии и патогенезе, методах гормональной стимулирующей терапии мужского бесплодия свидетельствуют о значительном прогрессе в плане изучения данной проблемы. Использование современных лечебных алгоритмов позволяет значительно повысить вероятность наступления беременности. Терапия ингибиторами ароматазы Еще одна группа препаратов, которую используют в качестве эмпирической терапии мужского бесплодия - это ингибиторы ароматазы (ИА). Ароматаза, фермент цитохрома р, присутствует в семенниках, предстательной железе, головном мозге, кости и жировой ткани мужчин. Он превращает тестостерон и анд- ростендион в эстрадиол и эстрон соответственно. Эстрадиол по принципу отрицательной обратной связи уменьшает гонадотропную секрецию гипоталамуса и гипофиза. Препараты, блокируя ароматазу, стимулируют выброс эндогенного ЛГ и Тестостерона, тем самым улучшая сперматогенез. Поскольку ИА повышают уровни тестостерона, не влияя на уровни эстрогенов, в отличие от КЛО- МИФЕНА ЦИТРАТ, они являются лучшими препаратами для мужчин с гипер- эстрогенией. Основные ИА используемыми для бесплодия, являются Летрозол (ФЕМАРА® новартис) и Анастразол (Аримидекс, "AstraZeneca") [94]. Sayalam et al. (2011) использовали летрозол 2,5 мг один разв день в течение месяцев для лечения пациентов с олигоспермией и с низким уровнем тестостерона и соотношением T / E меньше 10. У 10 мужчин с олигоспермией было отмечено повышение концентрации сперматозоидов, их подвижности и морфологии, при этому двух из них (10 %) наступила спонтанная беременность у партнерш. У 4 из 17 мужчин с азооспермией (24%) был получен эякулят, что связано с увеличением уровня тестостерона в сыворотке для всех пациентов, получавших лечение [90]. В исследовании Gregoriou et al. (2012) также наблюдали увеличение уровня общего тестостерона и снижение эстрадиола в сыворотке, увеличение концентрации сперматозоидов, подвижности и морфологически нормальных сперматозоидов и эякулята наблюдалось у пациентов, получавших либо летрозол, либо ана- стразол. Авторы отметили, что величина увеличения концентрации сперматозоидов была численно выше у пациентов, получавших анастразол, но преимущество не было статистически значимым [58]. В обзоре Ribeiro M.A. и соавт. (2016) по применению ИА для лечения мужского бесплодия, авторы пришли к выводу, что лечение мужчин с низким уровнем тестостерона в сыворотке с использованием ИА является рациональными связано с улучшением параметров эякулята, с увеличением уровня общего тестостерона в сыворотке, а также с подавленным эстрадиолом. Также было выявлено, что Анастрозол дает больше преимуществ по сравнению с Летрозолом в отношении сывороточного ЛГ и концентрации сперматозоидов. Однако необходимы дальнейшие контролируемые исследования для подтверждения этих результатов [85]. Как наиболее технически простатая, для стимуляции сперматогенеза, особую распространенность получила терапия антиэстрогенами, из которых в Российской Федерации зарегистрирован кломифена цитрат. При этом недостаточно данных о возможности нормализации сперматогенеза с целью достижения спонтанной беременности на фоне как терапии кломифена цитратом, таки гонадотропинами в различных группах пациентов с патоспермией и бесплодием, сочетающихся с нормальной или сниженной секрецией гонадотропинов, что открывает для специалистов в изучении данной проблемы новые рубежи для научной деятельности. Кроме того, требует оценки эффективность использования гонадотропинов, в случаях предшествующей неэффективности терапии антиэстрогенами, атак же влияние стимулирующей терапии на успешность попыток оплодотворения при использовании вспомогательных репродуктивных технологий. |