Алкалоиды. Лекция 8. Алколоиды. Название алкалоиды происходит, по одним источникам, от

• Название: Название алкалоиды происходит, по одним источникам, от
• Анкор: Алкалоиды
• Дата: 09.04.2023
• Размер: 168.58 Kb.
• Имя файла: Лекция 8. Алколоиды.docx
• Тип: Документы; #1047982

Алкалоиды

Название «алкалоиды» происходит, по одним источникам, от alkali (позднелат.) -щелочь, eidos(греч.) –вид; по другим – от араб. al-qali – щелочь.

Алкалоиды – обширная группа азотсодержащих гетероциклических соединений преимущественно растительного происхождения, обладающих основным характером (что и подчеркивается в названии).

В растениях алкалоиды содержатся в виде солей с органическими кислотами (лимонной, яблочной, винной, янтарной, щавелевой). Извлекают их методом экстракции. Содержание алкалоидов в растениях невелико (0,001-2,0%), но есть уникальные растения с большим (10-18%) содержанием алкалоидов, это хинное дерево и табак.

Алкалоиды – бесцветные кристаллические вещества горького вкуса, практически нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в органических растворителях (CHCl₃, C₂H₅-O-C₂H₅, C₆H₆). Многие алкалоиды ядовиты, и способность обнаруживать их по вкусу помогла человеку избежать отравлений. Высказывалось даже предположение о том, что практически полное отсутствие у рептилий способности ощущать горький вкус явилось одной из причин вымирания динозавров, которое случилось примерно в то же время, что и развитие покрытосемянных (пестичных) растений, содержащих алкалоиды.

Обычно алкалоидам присваивают тривиальные названия, используя видовые или родовые названия растений-алкалоидоносов, с прибавлением суффикса –ин. Например: атропин (Atropa belladonna), стрихнин (Strychnos nux Vomica), кофеин (Coffea Arabica) и т.д.

Ранняя классификация алкалоидов по ботаническому (филогенетическому) признаку объединяла в одну группу все алкалоиды, выделенные из растений одного рода, например:

- алкалоиды дафнифиллума

- алкалоиды элаокарпуса

- алкалоиды ипекакуаны и т.д.

Сейчас наиболее принятой является классификация, основанная на строении гетероцикла (пуриновые алкалоиды, алкалоиды группы пиридина, пиперидина и пирролидина и т.д.), см.таблицу:

Таблица : Классификация алкалоидов по строению гетероцикла

гетероцикл	алкалоиды
Хинолин, изохинолин	хинин, морфин, героин, кодеин, папаверин
Пиридин, пиперидин, пирролидин	никотин, анабазин, кониин, лобелин
Пурин (ксантин)	кофеин, теобромин, теофиллин
Индол, имидазол	резерпин, стрихнин, пилокарпин, ЛСД
Тропан	атропин, кокаин, скополамин

Рассмотрим строение и свойства важнейших представителей каждой группы.

МОРФИН, бесцветное кристаллическое вещество, t_пл.=254ºС, оптически активен (левовращающий). Выделен из опийного (снотворного) мака PapaverSomniferum в 1806г. французским фармацевтом Сегэном. Только в 1925г. английский химик-органик Р.Робинсон установил его строение. Пространственное строение установлено в 1955 г. (Д.Ходжкин). Обладает мощным обезболивающим действием (в виде соли с HCl).

Морфин, как, впрочем, и большинство других алкалоидов, имеет довольно сложное строение. В одной молекуле представлены фрагменты различных классов органических соединений. Поэтому алкалоиды используются в качестве модельных структур при изучении взаимосвязи строения со свойствами органических соединений, их физиологической активностью.

В частности, молекула морфина содержит функциональные группы следующих классов: алканы, циклоалканы, алкены, вторичные спирты, фенолы, арены, простые эфиры, третичные амины. Следовательно, все характерные реакции перечисленных классов будут протекать и для морфина. Например, наличие фенольного гидроксила придает морфину способность растворяться в щелочах, тогда как атом азота является местом протонирования в реакциях солеобразования с кислотами.

Производными морфина являются кодеин и героин:

Кодеин	Героин

Кодеин уменьшает возбудимость кашлевого центра, используется как эффективное противокашлевое средство. В отличие от морфина, не растворим в щелочах и не дает характерного окрашивания с FeCl₃, так как не содержит фенольного гидроксила.

Героин хуже, чем морфин, растворяется в воде, но лучше в жирах. Поэтому, хотя героин и вводят внутривенно, он быстро попадает в мозг, практически недоступный для больших водорастворимых молекул. По этой причине героин более эффективен (более «героичен»), но его действие менее продолжительно. В организме героин превращается в морфин.

ХИНИН, белое кристаллическое вещество, выделяют из коры южно-американского хинного дерева. Оптически активен, левовращающий. 2-х кислотное основание, образует 2 вида солей с минеральными кислотами. Применяется для лечения малярии, связывается с ДНК зараженной клетки и ингибирует ее репликацию. Применяется для лечения малярии, связывается с ДНК зараженной клетки и ингибирует ее репликацию.

Применяется также в акушерстве для усиления родовой деятельности и стимуляции выкидыша. Входит в состав напитков «тоник» и ароматизированного вина «дюбонне».

Местом протонирования в молекуле хинина является атом азота третичной аминогруппы. Характерные реакции: А_Е (радикал винил СН₂=СН-), S_E (ароматическая система хинолина), S_N (вторичная спиртовая группа, простая эфирная группа и пиридиновый цикл), S_R (фрагменты с насыщенными атомами С).

ПАПАВЕРИН

Один из главных алкалоидов опийного мака PapaverSomniferum (0,5-1,0%). Гипотензивное средство.

НО-ШПА (дротаверин). Синтетический препарат. Имеет структурное сходство с папаверином

НИКОТИН

Основной алкалоид табака и махорки (NicotianatabacumL., N.rusticaL). Бесцветная маслянистая жидкость с запахом табака. tº_кип.=246º С. Хорошо растворим в Н₂О и органических растворителях. Оптически активен, левовращающий. Воздействует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды. Ядовит, смертельная доза 40 мг/кг

АНАБАЗИН

Содержится в ежовнике безлистном (AnabasisaphyllaL). Гидрохлорид анабазина снижает влечение к курению. Сырье для получения никотиновой кислоты.

КОНИИН

Выделен из семян болиголова крапчатого (Coniummaculatum). Парализует окончания двигательных и чувствительных осязательных нервов, участвующих в иннервации кожи.

ЛОБЕЛИН

Обнаружен в растении лобелия (Lobeliainflate, Северная Америка). В виде гидрохлорида используется как аналептическое средство.

КОФЕИН (1,3,7-триметилксантин). Бесцветное кристаллическое вещество без запаха, tº _пл.=235ºС. Выделен из зерен растения CoffeaArabica, содержится также в чае (до 5%). Оказывает возбуждающее действие на центральную нервную систему, усиливает сердечную деятельность, стимулирует диурез. Входит в состав напитка «Cola».

Теобромин (3,7-диметилксантин) и теофиллин (1,3-диметилксантин)

Природные источники те же, что у кофеина. Обладают менее выраженным общестимулирующим действием, но являются сильными диуретиками. Теобромин - основной алкалоид какао-бобов шоколадного дерева.

В отличие от других алкалоидов, у метилированных ксантинов основные свойства выражены очень слабо, их соли с минеральными кислотамигидролизованы. За счет пиррольного атома азота теофиллин и теобромин обладают кислотными свойствами, они способны образовывать нерастворимые соли с ионами некоторых металлов, что используется для их идентификации и количественного определения в фармацевтическом анализе. Так водонерастворимый теофиллин, предварительно превращенный в растворимую натриевую соль, осаждается ионами кобальта (II) в виде соли светло-розового цвета.



Теобромин при такой же обработке дает соль серовато-голубого цвета; анион этой соли представлен ниже в виде резонансных структур, соответствующих лактамной и лактимной формам теобромина. Кофеин не обладающий кислотными центрами, подобной соли не образует.



На использовании кислотных свойств пуриновых алкалоидов основано получение водорастворимых препаратов. Примером может служить эуфиллин – соль теофиллина с этилендиамином.

Эуфиллин

Все три метилированных ксантина устойчивы к щелочам только при обычной температуре, а при нагревании подвергаются частичному (теобромин) или полному разрушению с раскрытием пиримидинового кольца.

Синтез метилированных ксантинов. Простой и эффективный способ превращения мочевой кислоты в ксантин состоит в кипячении ее с формамидом. В качестве промежуточного образуется соединение с раскрытым имидазольным циклом, которое затем отщепляет аммиак и диоксид углерода.



Алкилирование ксантина диметилсульфатом при рН 8-9 приводит преимущественно к образованию кофеина, при рН 4-7 – теобромина.



Атомы азота в молекуле ксантина подвергаются алкилированию в последовательности N-3, N-7, N-1, поэтому теофиллин прямым алкилированием ксантина синтезировать не удается, его получают другими методами.

ПИЛОКАРПИН выделен из африканских растений рода PilocarpusVahl.. Синтезирован А.Е.Чичибабиным и Н.А.Преображенским. Используется в офтальмологии при лечении глаукомы, снижает внутриглазное давление.

ЛСД (ЛСД-25, делизид) – диэтиламид лизергиновой кислоты.

Получен в 1938 г. А.Гофманом из диэтиламина С₂Н₅-NH-C₂H₅ и лизергиновой кислоты, выделенной из спорыньи (микрогриб-паразит на ржи и других зерновых культурах, вызывающий заболевание, известное под древним названием «Антонов огонь»). Синтезирован в 1954 г. Р.Вудвордом. Бесцветное кристаллическое вещество без вкуса и запаха, не растворимое в воде, но растворимое в органических растворителях. Гидролизуется по амидной связи при кипячении в 7% водном КОН за 1 час. Вызывает галлюцинации, продолжающиеся до суток и сопровождающиеся вегетативными расстройствами. Вызывает отклонения от нормального развития зародыша. Механизм действия – конкурентный антагонист серотонина, нарушает баланс серотонина в мозге.

Серотонин. Один из основных нейромедиаторов. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов. Серотонин часто называют «гормоном хорошего настроения» и «гормоном счастья».

РЕЗЕРПИН. Выделяют из растения Rauvolfiaserpentine. Применяют для лечения артериальной гипертензии, при легких формах сердечной недостаточности с тахикардией.

СТРИХНИН. Выделен в 1818 г. из рвотных орешков (семян чилибухи Strychnosnux-vomica). Чрезвычайно токсичен, антагонист глициновых рецепторов. Применяется как тонизирующее средство (экстракт, настойки).

КОКАИН. Извлекают из листьев кустарника Coca. Первый синтез кокаина осуществлен в 1909 г. (Р.Вильштеттер). Конфигурация молекулы определена в 1953 г. (Г.Фодор, С.П.Финдлей). Бесцветные кристаллы горького вкуса, tº_пл.=98º С. Хорошо растворим в воде и этаноле. Оказывает сильное местное анестезирующее действие (в виде соли с HCl). Большие дозы кокаина вызывают паралич дыхательного центра.

СКОПОЛАМИН содержится в растениях семейства пасленовых (скополия, красавка, белена, дурман). Применяется в офтальмологии, для подготовки к наркозу в хирургии, как успокаивающее в психиатрии. Средство от воздушной и морской болезни (таблетки «Аэрон»).

АТРОПИН содержится в красавке (Atropabelladonna), белене, дурмане, скополии и других растениях семейства пасленовых. Впервые выделен в 1833 г. Синтез осуществлен в 1901 г. (Р.Вильштеттер). Бесцветное кристаллическое вещество tº_пл.=115-116º С. Один из сильнейших ядов. По химическому строению является сложным эфиром спирта тропин и (±)троповой кислоты и представляет собой рацемическую смесь (+) и (-) изомеров.

В растениях содержатся лишь следы атропина. Главной формой алкалоида является гиосциамин – сложный эфир тропина и (-)троповой кислоты. При выделении из растений гиосциамин при tº=114-116ºС подвергается рацемизации и превращается в атропин.

В медицине атропин применяется как спазмолитическое средство; в глазной практике (еще в древности было открыто, что употребление красавки вызывает мидриаз – расширение зрачков, женщина с расширенными зрачками – красивая женщина – belladonna); как антидот при отравлениях снотворными и наркотиками (в том числе морфином).

Все вышеперечисленные алкалоиды условно называют «истинными», то есть такими, в основе структуры которых находится гетероцикл с атомом азота. Однако, есть немалая группа алкалоидов, не содержащих гетероциклов, их относят к «протоалкалоидам», например, эфедрин, капсаицин, колхицин, колхамин (учебник, ч.2, с.308-312).