|
|
Нервномышечные заболевания 15 Классификация нервномышечных заболеваний
19.2. Болезнь Гентингтона
Болезнь Гентингтона встречается с частотой 4-6 на 100 000 населения и наследуется по аутосомно-доминатному типу. Одной из особенностей данного заболевания является феномен антиципации, т. е. нарастание тяжести болезни и появление ее в молодом возрасте в последующих поколениях.
Патолого-анатомическая картина заболевания характеризуется диффузными изменениями в коре головного мозга, которые преобладают в передней центральной и в затылочных извилинах. При этом п. lenticularisрезко сморщено, исчезают клетки вputamen. В бледном шаре находят вторичное перерождение.
При исследовании нейротрансмиттерных систем мозга в ба-зальных ганглиях выявлено снижение содержания ацетилхолина, се-ротонина, ГАМК и нитропептидов (метэнкефалина, В-эндорфина, субстанции Р, ангиотензина).
Предполагается, что ген-болезнь Гентингтона оказывает свое действие путем повреждения глутаматергического кортикостриарного пути. В свою очередь, это ведет к сверхстимуляции нейронов полосатого тела и их повреждению избытком перекисных радикалов.
Среди наследственных причин возникновения хореического гиперкинеза основное значение придается функциональному преобладанию дофаминергической активности в подкорковых ядрах и уменьшению тормозного влияния ГАМК на дофаминергические нейроны черной субстанции. Вследствие тяжелого поражения дофаминовых рецепторов полосатого тела в поздней стадии болезни (как и при ювенильном акинетико-ригидном варианте) развивается недостаточность дофаминергических процессов в базальных ганглиях. При этом в клинической картине заболевания начинают преобладать симптомы паркинсонизма.
Клинически выделяют гиперкинетическую, акинетико-ригидную и психическую формы болезни Гентингтона.
Классическая гиперкинетическая форма начинается после 30-40 лет. Начало болезни постепенное, основные ее проявления сводятся к хореическим непроизвольным движениям мускулатуры и постепенно нарастающему снижению интеллекта. Хореические движения резко усиливаются при волнении, они не сопровождаются слабостью, идут на фоне пониженного или нормального тонуса мышц и исчезают только во сне. При ходьбе больные разбрасывают руки, пританцовывают, раскачивают туловище, однако сохраняют равновесие. Характерным является гримасничание, лишние звуки при разговоре, невозможность удерживать в покое высунутый язык. Со временем гиперкинезы нарастают, больные теряют способность передвигаться и обслуживать себя.
В небольшом проценте случаев в клинической картине болезни Гентингтона преобладают психические нарушения. Нарушение психики нарастает постепенно (апатия, ухудшение памяти, снижение критики). По мере прогрессирования болезни развивается деменция. Иногда наблюдаются галлюцинации слуховые, зрительные, а также состояние возбуждения и бредовые идеи.
В 5-10% всех случаев болезни Гентингтона наблюдается акине-тико-ригиднып вариант болезни с появлением симптомов на 1-2-м десятилетии жизни и быстрым прогрессированием (вариант Вестфа-ля). Клиническая картина характеризуется мышечной ригидностью, контрактурами, нарушением умственного развития. Хореический гиперкинез может отсутствовать. Часто бывают эпилептические приступы, миоклонии, атетоз, дистонии, атаксии, пирамидные симптомы и глазодвигательные нарушения.
Умирают больные от присоединившихся заболеваний, иногда отмечаются случаи самоубийства.
При КТ головного мозга у больных выявляется различная степень наружной и внутренней гидроцефалии. При МРТ хорошо видны расширения боковых желудочков мозга, атрофия головки хвостатого ядра. При позитронно-эмиссионной томографии выявляется снижение метаболизма глюкозы в подкорковых образованиях мозга. На ЭЭГ находят депрессию и даже полное отсутствие α-ритма.
Ген болезни Гентингтона картирован в 1983 г. на коротком плече 4-й хромосомы (4р16.3). В 1993 г. был идентифицирован ген заболевания IT-15, который содержит в 5-й области нестабильную последовательность тринуклеотидных повторов цитозин-аденин-гуанин (CAG). В норме число этих триплетов не более 25-30, тогда как в мутантных хромосомах их число было более 37. И чем больше наблюдалось CAG-повторов, тем раньше возникала болезнь и при этом она имела более быстрый темп прогрессирования. Злокачественный ювенильный тип болезни (акинетико-ригидный) характеризуется наибольшим числом копий CAG-повторов. Мутантные аллели генетически нестабильны и это ведет к нарастанию степени экспансии CAG-повторов в последующих поколениях. Нестабильность выше при передаче болезни по отцовской линии. Все это объясняет и эффект антиципации, и эффект отцовской передачи.
Установление природы мутации при хорее Гентингтона позволило разработать методы прямой ДНК-диагностики заболевания, основанные на определении степени экспансии тринуклеотидных CAG-повторов.
Эффективного лечения хореи Гентингтона не существует. Применяют антидофаминергические средства из групп нейролептиков (галоперидол, стелазин, этаперазии, тиаприд и др). Галоперидол применяют в дозе 1,5-3 мг/сут. При акинетико-ригидной форме используют препараты, повышающие активность дофаминергической системы (L-дофа, паком, синемет, мадопар). Применяют также средства неспецифичекого метаболического действия: витамины группы В, ноотропы, церебролизин.
Первостепенное значение в настоящее время имеет проведение медико-генетического консультирования и выявления носителей гена хореи Гентингтона (с учетом этической проблемы).
19.3. Гепатоцеребральная дистрофия
Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова) относится к наследственным заболеваниям с преимущественным поражением экстрапирамидной системы, наследуется по аутосомному типу. Частота встречаемости составляет 2-3 случая на 100 000 населения. Частота гетерозиготного носительства - 1:100. Гепатоцеребральная дистрофия является моногенным заболеванием с локализацией патологического гена на длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). В 1993 году был клонирован ген болезни. Выявлены разные (свыше 20) мутации данного гена.
Гепатоцеребральная дистрофия характеризуется большим фенотипическим полиморфизмом, который связан с различной экспрессией гена (зависящей от гормональной регуляции) и с формированием разноаллельных гомозигот.
В основе патогенеза данного заболевания лежит нарушение выведения из печени фракции меди с желчью (регуляторной меди) и снижение скорости включения меди в церуллоплазмин. Нарушение синтеза церуллоплазмина играет вторичную роль. Первичным биохимическим дефектом, ответственным за появление болезни, является АТФ-аза Р-типа, осуществляющая функцию транспорта меди. В связи с этим медь депонируется в гепатоцитах, вызывая гепатит с последующим переходом в цирроз. В дальнейшем медь входит в кровь, вызывая гемолитическую анемию (токсическое действие меди на мембраны эритроцитов). Кроме того, медь откладывается в других органах, в первую очередь в мозге и роговице, что ведет к патологическим изменениям в подкорковых узлах и появлению роговичного кольца Кайзера-Флей-шера (отложение зеленовато-бурого пигмента в роговице).
Патоморфологически при гепатоцеребральной дистрофии, кроме цирроза печени, часто можно найти спленомегалию и расширение вен пищевода, что может приводить к тромбоцитопении и внутренним кровотечениям. Почти у всех больных нарушается система свертывания крови (нарушен синтез прокоагулянтов), повышается проницаемость капилляров, что ведет к кровоточивости десен, носовым кровотечениям, кровоподтекам на теле. Нарушение дезинтоксицирующей функции печени приводит к расстройству метаболизма эстрогенов и других гормонов, поэтому нередко отмечаются гормональные расстройства (дисменорея, спонтанные аборты, гинекомастия у мальчиков, задержка полового развития). Поражение почек, нарушение канальцс-вой реабсорбции ведет к развитию гиперкальциемии, гиперкальцикрии, гипофосфатемии, гиперфосфатурии, остеопорозам и как следствие этого - переломам костей, разрушениям зубов, артрозам.
Среди структур головного мозга, прежде всего, страдают чечевицеобразные ядра (особенно скорлупа), хвостатые и зубчатые ядра, кора мозжечка и больших полушарий. Кроме того, вследствие ангиотоксического воздействия развивается атония мелких сосудов и капилляров мозга с возникновением мелких кровоизлияний и периваскулярного отека.
Н.В. Коновалов выделяет следующие формы болезни:
1) брюшная форма начинается в возрасте 5-17 лет и характеризуется разными вариантами поражения печени, иногда протекает очень остро.
2) аритмо-гиперкинетическая (ранняя) форма начинается в возрасте 7-15 лет и характризуется аритмическими гиперкинезами, чаще торсионно-дистонического характера. Гиперкинезы захватывают не только туловище и конечности, но и мышцы ответственные за глотание и артикуляцию, что часто ведет к дизартрии и дисфагии. Быстро нарастает мышечная ригидность, развиваются анкилозы суставов. Характерно снижение интеллекта, психические нарушения. Без лечения больные умирают через 2-3 года.
3) дрожателъно-ригидная форма начинается в 15-25 лет и протекает более доброкачественно. Одновременно развивается ригидность и дрожание, часто отмечаются дисфагия и дизартрия. В клинической картине могут преобладать дрожание или ригидность. Выраженность висцеральных нарушений и психических расстройств варьирует.
4) дрожательная форма начинается в возрасте 20-25 лет, реже позже (в 40-50 лет), течет доброкачественно. Основной симптом болезни - крупноразмашистое дрожание, которое при движениях нарастает. Интеллект длительно сохраняется, висцеральные нарушения незначительные.
5) эктрапирамидно-корковая форма не является самостоятельной и может развиться со временем из любой основной формы. Характеризуется присоединением к имеющимся типичным нарушениям пирамидных парезов и эпилептических припадков с быстрым прогрессированием психических нарушений.
Диагностика
Важным диагностическим тестом является выявление кольца Кайзера-Флейшера, которое можно обнаружить визуально или при помощи щелевой лампы. Патогномоничным для гепатоцеребральной дистрофии признаком является снижение церуллоплазмина в сыворотке крови ниже 1,3 ммоль/л. Уровень свободной меди в сыворотке крови повышен. Экскреция меди с мочой также повышена (более 80 мг/сут или 1,25 ммоль/сут). В биоптатах печени также обнаруживается повышенное количество меди уже на ранних стадиях заболевания.
Наиболее точным диагностическим критерием в настоящее время является молекулярно-генетическое тестирование. КТ и МРТ позволяют выявить атрофические изменения в области больших полушарий, мозжечка, подкорковых структур и расширение желудочковой системы.
Лечение
1. Основным препаратом, который позволяет осуществлять патогенетическую терапию данного заболевания, является Д-пе
ницилламин - тиоловое соединение, образующее комплексы с тяжелыми металлами, в том числе с медью. Д-пеницилламин (купренил, артамин, металлкаптоза) на значают по 0,25 г ежедневно (в течение 1-2 недель) с дальней шим постепенным увеличением дозы на 1 таблетку (0,25) в не делю до достижения терапевтической дозы (1-1,5 г/сут). Следует отметить, что в течение первых 3-6 месяцев лечения куп ренилом может быть временное нарастание неврологического дефекта, что связано со сдвигом баланса меди и резкой экскре цией ее с мочой.
2. Препараты цинка (сульфат и ацетат цинка) назначают по 50 мг 3 раза в день (за 30 мин до еды). Связываясь с белком (металлотионином) кишечника, они способствуют экскреции меди с желчью и выведению ее с калом.
3. Используют также триентин (по 400-800 мг 3 раза в день) или тетратиомолибдат.
Необходима диета с низким содержанием меди (менее 1,5 г/сут). Много меди в таких продуктах, как печень, грибы, шоколад, орехи, бобовые.
Систематически проводят лечение витаминами группы В, an тиоксидантами (витамин Е, эссенциале, аскорбиновая кисли та). Иногда прибегают к трансплантации печени.
19.4. Оливопонтоцеребеллярная дегенерация
Оливопонтоцеребеллярная дегенерация (атрофия) - это гетерогенная группа атаксий, в основе которых лежит поражение нейронов ствола мозга в области моста и нижних олив, атрофия коры мозжечка. Частота этих атаксий составляет 3-5 на 100 000 населения. Наследование в основном идет по аутосомно-доминантному типу, хотя описаны и аутосомно-рецессивные случаи болезни.
Ген одной из форм данной атаксии картирован на коротком плече 6-й хромосомы в локусе 6 р22-р23. Данная форма получила название аутосомно-доминантной спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа (СЦА-1). В 1993 г. установили, что ген СЦА-1 содержит свыше 40 копий CAG-триплетов (в норме не больше 36). Чем больше количество CAG-повторов, тем выше темп прогрессирования болезни. Выяснили также, что мейотическая нестабильность тринуклеотидных повторов выше при переводе гена от больного отца, что объясняет эффект антиципации в данных генах.
Еще один ген, вызывающий развитие доминантной оливопонтоцеребеллярной дегенерации картирован в 1993 г. на 12-й хромосоме в локусе 12 q 23-24.1. Данная форма обозначена как спиноцеребеллярная атаксия 2-го типа (СЦА-2). Так как в ряде семей не было выявлено сцепления локуса болезни с маркерами спиноцеребеллярных атаксий 1-го и 2-го типов, предполагают существование и других мутаций (СЦА 3-го и 4-го типов), приводящих к развитию оливопонтоцеребеллярных атаксий.
Патологоанатомическая картина оливоцеребеллярной атрофии включает дегенерацию нижних олив, ядер и поперечных волокон моста, атрофию ножек мозжечка и дегенерацию его коры, а также подкорковых ганглиев, коры больших полушарий мозга, ядер черепных нервов, проводящих путей спинного мозга и клеток передних рогов.
Клиническая картина данной группы заболеваний отличается значительным полиморфизмом. Болезнь обычно начинается на 3-4-м десятилетии жизни с мозжечковых симптомов. Появляется атаксия походки, интенционный тремор, нарушение почерка, расстройства речи, гримасничание. Характерны гиперкинезы: хореические, дистонические, атетоидные миоклонии. Реже встречается синдром паркинсонизма. Весьма типичны также глазодвигательные расстройства, нистагм, нарушение глотания и фонации, пирамидные симптомы (амиотрофии, фасцикулляции, арефлексия), нарушение глубокой чувствительности и деменция. Встречается атрофия зрительных нервов. Длительность течения болезни составляет 10-15 лет.
При КТ и МРТ головного мозга обычно удается обнаружить расширение субарахноидального пространства полушарий и червя мозжечка, 4-го желудочка, боковых желудочков, атрофию варолиева моста и продолговатого мозга. При ДНК-диагностике выявляется экспансия тринуклеотидных CAG-повторов свыше 40 копий в локусе 12q22-23 при спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа или в локусе 12q23-24 при спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа.
Лечение симптоматическое. Возможно пренатальное тестирование в отягощенных семьях методом прямой ДНК-диагностики.
19.5. Торсионная дистония
Торсионная дистония (деформирующая мышечная дистония) -наследственное заболевание, характеризующееся «вращательными» гиперкинезами, изменениями мышечного тонуса и формированием патологических поз. Болезнь была впервые описана Швальбе и Циеном в 1908 г. и затем Оппенгеймом в 1911 г. Одновременно выделяется симптоматическая торсионная дистония, имеющая топическое значение и встречающаяся при энцефалитах, опухолях, сосудистых поражениях мозга.
Распространенность торсионной дистонии в популяции составляет 1:160 000 человек. Наследуется заболевание в основном по аутосомно-доминантному типу с ограниченной пенетрантностью, хотя не отрицается и аутосомно-рецессивный тип наследования.
В настоящее время доказано, что гены разных фенотипических форм торсионной дистонии (гиперкинетической, дофа-зависимой и ригидной) локализованы на разных хромосомах: при дофа-независимой (ригидной) форме - на 9-й хромосоме в локусе 9 q32-34, а ген дофа-зависимой формы - на 14-й хромосоме.
Патогенез болезни до сих пор недостаточно ясен. Основную роль отводят дисбалансу центральных нейротрансмиттеров, особенно дофамина, ацетилхолина, серотонина и ГАМК в пределах стрионигральных систем. При ригидных формах было выявлено снижение дофа-минергической и повышение холинергической активности, а при гиперкинстической - обратные показатели.
Патологическая анатомия торсионного спазма изучена недостаточно. В большинстве случаев находят атрофию клеток и волокон в стриопаллидарной системе, причем особенно резко атрофируются стриопаллидарные, таламопаллидарные и интрапаллидарные волокна.
Клинические проявления. Начало болезни постепенное в возрасте от 5 до 20 лет (чаще 10-13 лет). Основной симптом - своеобразная дистония произвольной мускулатуры, появление вращательных судорог в мышцах конечностей, туловища, шеи, что приводит к развитию чрезвычайно причудливых и меняющихся судорожных установок.
В зависимости от локализации дистонических явлений различают генерализованные и локальные формы торсионной дистонии. Локальные формы: фокальные, сегментарные (вовлечение смежных областей), мультифокальные (при вовлечении несмежных областей) и гемидистонии. Фокальные формы при поражении мышц лица, гортани или шеи проявляются в виде блефароспазма, лицевого гемиспазма, тризма, оромандибулярной дистонии, спастической кривошеи, писчего спазма, дистонической ноги. Иногда локальные спазмы являются лишь стадией генерализованных форм.
Кроме классических форм торсионной дистонии, описаны более редкие формы. К ним относятся пароксизмальные дистонии (интенционная судорога Рюльфа). Появляется кратковременный гиперкинез и изменение позы тела (чаще по гемитипу) при ясном сознании. К редким формам относят миоклоническую дистонию Давиденкова и своеобразный синдром «беспокойных ног».
Течение торсионной дистонии прогрессирующее, и чем раньше начинается болезнь, тем быстрее она прогрессирует.
Выделяют ригидную и дистонически-гиперкинетическую формы болезни. При ригидной форме имеют место высокий мышечный тонус и развиваются фиксированные патологические позы. Со временем может появляться небольшой тремор и замедленность движений. При дистонически-гиперкинетической форме болезни наблюдаются дистонические гиперкинезы (локальные или генерализованные).
В части семей отмечаются явления антиципации. При КТ и МРТ патологические изменения обычно не выявляются.
Лечение ригидных форм торсионной дистонии проводится дофа-содержащими препаратами (наком, синемет, мадопар). Иногда леводопу комбинируют с бромкриптином (агонист допамина) и юмек-сом. Дозы подбирают индивидуально.
При гиперкинетических формах торсионной дистонии перпараты лсводопы не помогают. Таким больным показаны антидофаминерги-ческие средства: галоперидол, тиаприд, клоназепам, финлепсин. При оромандибулярных дистониях показаны пимозид, эглонил, эта-перазин, тремблекс. Из ГАМК-эргических препаратов применяют баклофен, сирдалуд. При фокальных формах болезни применяют ботулинический токсин (ботокс), оказывающий денервационное действие и дающий эффект на 2-4 месяца. Стереотаксические операции на вентролатеральных ядрах таламуса и субталамической области оказывают эффект в 65-80% случаев. |
|
|
Скачать 245.5 Kb.