история химиотерапии. О развитии противоопухолевой химиотерапии
 Скачать 22.89 Kb.
|
|
о развитии противоопухолевой химиотерапии Дело в том, что противоопухолевая терапия — очень динамично развивающаяся отрасль. Ежегодно в арсенале онкологов и онкогематологов возникают новые лекарства. Какие-то из них позволяют излечивать тех больных, которым раньше ничто не помогало. Какие-то не излечивают полностью, но существенно продлевают жизнь и улучшают ее качество. И почти все новые лекарства, увы, очень дороги. Потом они становятся более доступными, но на рынок выходят новые препараты, которые могут спасти новых пациентов. И вновь это очень дорогостоящие лекарства. Но их цена — это цена многих жизней. При этом интересно, что химиотерапия — сравнительно молодая область. До начала XX века основным и фактически единственным инструментом онколога был скальпель хирурга. Чуть больше ста лет назад появился еще один метод — лучевая терапия. Но лишь с появлением химиотерапии многие онкологические заболевания из смертельных стали излечимыми или хорошо контролируемыми. Может быть, пора оглянуться назад и посмотреть, какой огромный путь прошла лекарственная терапия онкологических заболеваний за последние 70 с лишним лет. И как врачи-исследователи, переходя от надежды к отчаянию и снова к надежде, одерживали победы над опухолями с 40-х годов XX века и до наших дней. 1. Рождение химиотерапииЕсть красивая легенда о том, как возникла идея химиотерапии. Эта легенда связана с известным событием Второй мировой войны: в 1943 году немецкая авиация разбомбила военные суда союзников в гавани итальянского города Бари. Бомбардировке подвергся и транспорт с грузом иприта — известного боевого отравляющего вещества. Из-за утечки иприта пострадали или погибли тысячи людей. Медики, обследуя пострадавших, заметили, что у них резко снижено число лейкоцитов, особенно лимфоцитов. И якобы именно это наблюдение подвигло ученых на то, чтобы изучать применение аналогов иприта для лечения таких опухолей, как лимфомы. В действительно все было не так. Исследования противоопухолевой активности производных иприта уже велись ко времени бомбардировки Бари. Но это были секретные разработки, и первые результаты были опубликованы только в 1946 году. Американские химики Альфред Гилман и Луи Гудмен синтезировали препарат «Эмбихин», успешно испытали его на мышах, а затем и на человеке с лимфомой, добившись несомненного (но, увы, недолгого) улучшения. Сейчас этот высокотоксичный препарат почти не применяется, но свою роль он сыграл: впервые было показано, что химическое вещество может тормозить развитие опухоли, и это вызвало огромный интерес медиков и химиков. 2. Сидни Фарбер и его рольНесмотря на открытие Гилмана и Гудмена, основоположником современной химиотерапии считают другого человека – американского педиатра Сидни Фарбера. Он основал Фонд исследований рака у детей и вел систематические исследования эффективности различных препаратов. Вероятно, самым известным достижением Фарбера явился препарат «Метотрексат», синтезированный по его просьбе гениальным химиком Суббарао: это лекарство, которое до сих пор является одним из ключевых химиопрепаратов, впервые позволило добиться ремиссии (исчезновения признаков болезни) при самом распространенном онкозаболевании у детей — остром лимфобластном лейкозе. Более того, разработка «Метотрексата» была основана на очень важной концепции, которая впоследствии позволила изобрести еще несколько противоопухолевых лекарств: его действие основано на том, что он очень похож на вещество, необходимое для деления клеток при этом варианте лейкоза, и позволяет «обмануть» делящиеся клетки, что приводит к их гибели. 3. Новые препараты. Оптимизм и пессимизмВ 50-е и начале 60-х годов XX века велся широкий поиск, и именно тогда появились многие противоопухолевые лекарства, которые хорошо нам знакомы и по сей день. Так, исследование противоопухолевого действия антибиотиков привело к открытию «Космегена», изучение растительных препаратов — к открытию «Винкристина». Были синтезированы и испытаны «Меркаптопурин», «Тиогуанин», «Фторурацил», «Цитозар» и другие лекарства. Бурный интерес к новой области привел и к росту финансирования: противораковой терапией заинтересовались и государства, и филантропы. Однако, несмотря на многочисленные достижения, врачи в то время все более скептически смотрели на перспективы химиотерапии. Ни одно из лекарств не могло дать полного излечения: практически у всех пациентов болезнь через некоторое время «приспосабливалась» к препарату, возвращалась и оказывалась фатальной. И многие специалисты считали, что новые лекарства лишь продлевают мучения больных… Тем более что эти лекарства очень тяжело переносились: ведь побочные эффекты химиотерапии всем известны. 4. Полихимиотерапия. Первые выжившиеПрорыв произошел в 1965 году. Он был связан с именами трех врачей и исследователей — Эмиля Фрая, Эмиля Фрайрайха и Джеймса Холланда. Именно они впервые предположили, что для повышения эффективности лечения можно и нужно использовать сразу несколько лекарств с разными механизмами действия — тогда опухоли труднее будет к ним приспособиться. Эта идея шла вразрез со всеми тогдашними представлениями: если пациент тяжело переносит один токсичный препарат, как можно давать ему сразу три или четыре? Но терять было нечего – лейкозы и лимфомы в те времена были абсолютно смертельными заболеваниями. И первые пациенты получили терапию сразу несколькими лекарствами — то, что сейчас называется полихимиотерапией. Еще одна идея состояла в том, что терапия должна длиться достаточно долго, даже когда признаки болезни вроде бы уже исчезли — чтобы уничтожить остатки опухолевых клеток и не дать им возможности вновь размножиться. Эффект был потрясающим. Впервые появились не просто больные, у которых наступало кратковременное облегчение симптомов, а случаи длительных ремиссий, фактически равносильных выздоровлению. Шанс на долгую полноценную жизнь получили сразу десятки процентов детей с острым лимфобластным лейкозом и взрослых с ходжкинской лимфомой. Это и сейчас одни из самых излечимых онкологических заболеваний. 5. Адъювантная и неоадъювантная химиотерапия, сопроводительная терапияИ с этого момента представление о лечении химиотерапией стало приближаться к нашему современному пониманию. Не только разрабатывались новые препараты, но и изменялась концепция их использования. Возникло понятие протокола, который описывает, когда, в каких сочетаниях и в каких дозах должны вводиться химиопрепараты. Врачи также задумались над тем, как снизить опасность от токсического воздействия препаратов на больных, и стала развиваться сопроводительная терапия, без которой сейчас невозможно представить себе противораковое лечение: антибиотики и противогрибковые препараты для борьбы с инфекционными осложнениями, переливания компонентов крови, антидоты для некоторых конкретных лекарств… алее, врачи поняли, как сочетать химиотерапию и хирургическое лечение при солидных опухолях — то есть не лейкозах или лимфомах, а заболеваниях, где есть локальная масса опухолевых клеток. Использование пред- и послеоперационной (говоря по-научному, неоадъювантной и адъювантной) химиотерапии позволило добиться победы во многих случаях рака груди или кишечника у взрослых, нефробластомы и сарком у детей, при целом ряде других опухолей. «Традиционная» химиотерапия за десятки лет достигла существенных успехов. Но в целом, хотя по сей день появляются новые лекарства и новые протоколы, есть ощущение, что во многом она уже достигла своего потолка. И современные магистральные пути развития уже основаны не просто на препаратах, которые блокируют деление любых быстро делящихся клеток, а на лекарствах, действие которых учитывает особенности каждой конкретной опухоли. 6. Таргетная терапияХронический миелоидный лейкоз еще сравнительно недавно считался болезнью, которая очень плохо поддается терапии: шанс больным давала только трансплантация донорского костного мозга. Но именно с этой болезнью был связан первый и самый значимый успех нового подхода: в конце 90-х годов XX века для борьбы с ней был разработан иматиниб («Гливек»). Это лекарство учитывает конкретные молекулярные механизмы, которые управляют делением опухолевых клеток именно при хроническом миелоидном лейкозе, и целенаправленно блокирует их. Новый подход получил название таргетной терапии, от английского target — мишень, цель. С появлением «Гливека» практически фатальная болезнь превратилась в хорошо контролируемую: человек может полноценно жить многие годы, просто принимая таблетки (которые к тому же менее токсичны, чем традиционная химиотерапия). Другие лекарства учитывают молекулярные механизмы развития других опухолей и используются, например, при некоторых саркомах и лимфомах, раке почки, легких, других органов. Особая разновидность таргетной терапии, также возникшая около 20 лет назад, — использование иммунопрепаратов на основе моноклональных антител. Речь идет об особых белках, которые связываются с клетками конкретной опухоли и тем самым способствуют их уничтожению. Например, ритуксимаб («Мабтера», «Ацеллбия») успешно используется при ряде лимфом, а трастузумаб («Герцептин») очень эффективен при определенных типах рака молочной железы. Эти успехи вдохновили исследователей на новые разработки. Сейчас уже известны десятки таргетных препаратов, которые заметно улучшили результаты лечения при целом ряде опухолей. Разработка новых лекарств активно ведется и сейчас. 7. Современная противоопухолевая иммунотерапияВ последние несколько лет внимание онкологов всего мира приковано к новому направлению в лекарственной терапии злокачественных опухолей. Речь идет о том, чтобы стимулировать иммунную систему самого организма на борьбу с раком. Для этого, как выяснилось, необходимо блокировать те молекулярные механизмы, которые опухоль использует, чтобы защититься от атаки иммунных клеток. Углубленное понимание этих сложнейших механизмов (которые сейчас интенсивно изучаются) уже привело к разработке таких лекарств, как «Ервой», «Опдиво», «Китруда», «Тецентрик» и другие. Благодаря им уже сейчас удалось спасти целый ряд пациентов с меланомой, лимфомами и некоторыми другими онкозаболеваниями, но, по общему мнению, потенциал этих новейших лекарств пока еще раскрыт далеко не полностью и в самом скором времени нас ждут новые достижения. В 2018 году за разработку этого класса лекарств ученым Джеймсу Аллисону и Тасуко Хондзе была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. |