Онкология. Журнал им. Па. Герцена, 6, 2017
 Скачать 194.41 Kb.
|
|
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017 62 Опиоидные анальгетики в нашей стране остаются наиболее проблематичными и одиозными препаратами. Практически у каждого врача есть примеры из жизни, когда из-за нелегального использования наркотиков распадались благополучные семьи, рушились судьбы близких людей. Возможно поэтому, когда приходится назначать сильный опиоидный анальгетик, мы внутренне сопротивляемся до последнего, боясь сделать пациента нар- козависимым, а также не хотим лишней волокиты с оформлением учетного рецепта. Но есть состояния, когда мы не можем обойтись без наркотических средств, — это тяжелый болевой синдром, который не удается контролировать более доступными препаратами у онкологических и неонкологических) пациентов. Здесь неуместны колебания и сентименты, необходимо быстро и точно выбрать препарат, который позволит полноценно контролировать боль и принесет наименьший вред пациенту. Для этой цели давно создано множество разных неинвазивных опиоидных средств. В целом в странах ЕЭС применяются около 60 лекарственных форм опиоидных препаратов (без учета комбинированных форм, например, кодеин + парацетамол и проч. В России сейчас используются только 6 неинвазивных форм опиоидных анальгетиков для терапии хронической боли морфина сульфат — таблетки продленного действия (12 ч морфина сульфат — капсулы продленного действия (12 ч трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (пластырь нач пропионифенилэтоксиэтилперидин (просидол) — защечные таблетки трамадола гидрохлорид в виде таблеток трамадола гидрохлорид в виде капсул. По сути, при назначении сильных опиоидов для выбора раньше было только два препарата по МНН: морфин Сильные опиоидные анальгетики в терапии хронического болевого синдрома. Какой препарат предпочесть? Г.Р. АБУЗАРОВА, Р.Р. САРМАНАЕВА, СЕ. ЛАПИНА, СВ. КУЗНЕЦОВ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. ПА. Герцена — филиал ФБГУ Национальный медицинский исследовательский радиологический центр (дир. — акад. РАН АД. Каприн) Минздрава России, Москва, Россия Согласно современным российским рекомендациям по терапии боли у пациентов паллиативного профиля, использование опиоидных анальгетиков при терапии хронического болевого синдрома (ХБС) является обоснованной необходимостью. Однако побочные эффекты, которые сопровождают опиоидную терапию, зачастую ограничивают их эффективность и снижают качество жизни пациентов. До последнего времени в нашей практике для терапии тяжелых ХБС было всего два сильнодействующих опиоидных препарата морфин (таблетки, капсулы) и ТТС фентанила. С 2017 г. появляется третий препарат — оксикодон/налоксон. В обзоре рассмотрены показания к применению того или иного препарата с учетом их фармакокинетики и метаболизма, особенностей их лекарственной формы и зарубежного опыта их использования. Ключевые слова терапия хронической боли, сильные опиоидные анальгетики, фармакология, клиническое применение opioid analgesics in therapy for chronic pain syndrome. Which drug should be preferred? G.R. ABUZAROVA, R.R. SARMANAEVA, S.E. LAPINA, S.V. KUZNETSOV P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute, Branch, National Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia According to current Russian recommendations for pain therapy in palliative patients, the use of opioid analgesics is justified as necessary in treating chronic pain syndrome (CPS). However, the side effects of the agents, which accompany opioid therapy, often limit their efficacy and reduce quality of life in patients. Until recently, there have been only two highly potent opioid drugs, such as morphine (tablets, capsules) and TTS fentanyl, to treat severe CPS in our practice. A third drug (oxycodone/naloxone) has been available since 2017. The review considers indications for the use of this or that drug in terms of their pharmacokinetics and metabolism, their characteristics of their dosage forms, and foreign experience of their use. Keywords: chronic pain therapy, strong opioid analgesics, pharmacology, clinical application. © Коллектив авторов, 2017 Абузарова Гюзель Рафаиловна — др мед. наук, рук. центра паллиативной помощи онкологическим больным e-mail: abuzarova_mnioi@bk.ru; ORCID: ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, продленного действия (таблетки МСТ-континус или морфина сульфат капсулы) либо ТТС фентанила (Фендивия, Дюрогезик). В 2017 г. в нашу страну поступили начал применяться еще один препарат — оксикодон + налоксон (таргин), который был зарегистрирован в России 2015 г. Для правильного выбора, какой из трех препаратов следует предпочесть в каждой клинической ситуации, необходимо более детально изучить все особенности, преимущества и недостатки каждого из них. Морфин Общие сведения Опиум и его производные употребляются в медицине более 5 тыс. лета может и значительно больше, поскольку маковые зерна были обнаружены археологами при раскопках поселений неандертальцев, возраст которых оценивают в 30 тыс. лет. Применение опиума в медицине описано в истории всех выдающихся древнейших цивилизаций египтян, шумеров, индусов, персов, греков, римлян. Парацельс, практиковавший в Европе в средние века, создал свой знаменитый волшебный эликсир — Лауданум, содержащий опийный соки активно применял его у взрослых и детей от боли, бессонницы, кашля, поноса и пр. Немецкий химик Фридрих Сертюрнер из Ганновера в 1803 г. выделил из опиумного сока чистое вещество, которое назвал морфином в честь бога сновидений — Морфея. Отсюда и началась научная история всех опиоидных препаратов. Сейчас морфин является золотым стандартом в терапии боли, поскольку он наиболее изучен и его эффект принят за эталон при сравнении эффекта других опиоидных препаратов. Так, например, гидроморфон имеет эквианальгетическое соотношение к морфину 7—8/1, те. гидроморфон сильнее морфина враз соответственно, соотношение трама- дола к морфину 0,2—0,1/1, те. морфин сильнее трамадо- ла, как минимум, враз Фармакология В фармакологическом отношении морфин является истинным агонистом преимущественно μ-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипа (μ1- рецепторы вызывают аналгезию, рецепторы — центральную депрессию дыхания, гипотонию и запоры. Морфин не всасывается в полости рта и характеризуется достаточно низкой биодоступностью при пероральном приеме. По разным данным, от 20 до 50% (в среднем 30%) препарата поступает в системный кровоток из-за невысокой кишечной адсорбции, а также выраженного пристеночного метаболизма и эффекта первого прохождения через печень. Морфин характеризуется невысокой степенью связывания с белками крови — 20—35%. Метаболизм препарата в основном происходит в печении в почках с образованием активных метаболитов, основные из которых морфин-3-глюкоронид и морфин-6-глюкоронид. Считается, что морфин-6-глюкоронид активнее основного вещества враз. Помимо этих веществ в процессе метаболизма в небольших количествах вырабатывается кодеин. Хотя основной метаболизм морфина осуществляется в печени, печеночная недостаточность почти не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до развития состояния преко- мы. Метаболиты морфина выводятся в основном с мочой, с желчью выделяется не более 7—10% продуктов его обмена, менее 10% выделяется почками в неизменном виде. Процессы выведения не нарушаются даже у больных с почечной недостаточностью, однако активный метаболит морфина (морфин-6-глюкоронид) способен кумулиро- ваться при снижении выделительной функции почек, это вызывает продление действия разовой дозы, а также седа- цию и угнетение дыхания. Поэтому у больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью следует выбирать другие опиоидные препараты. В медицинской практике используются только водорастворимые соли морфина (сульфат и гидрохлорид, которые плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это обусловлено крайне низкой липофильностью препарата, что приводит к значительной разнице концентрации морфина в центральной нервной системе (ЦНС) ив печени, мышцах, в крови, поэтому высокая концентрация морфина в плазме крови может привести к ошибкам в судебной экспертизе (в частности при установлении причины смерти). Лекарственные взаимодействия и предостережения Морфин усиливает действие снотворных, седативных, местно-анестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков. При одновременном применении с циметидином, миорелаксантами, этанолом, препаратами угнетающими ЦНС возможно угнетение дыхания. Барбитураты, особенно фенобарбитал (при систематическом применении, снижают выраженность аналгезирующего действия морфина из-за развития перекрестной толерантности. β-Адреноблокаторы повышают угнетающее действие морфина на ЦНС. Совместное применение с другими опиоидными анальгетиками, барбитуратами и производными фенотиазина может вызвать угнетение дыхания, ЦНС, понижение артериального давления. Хлорпрома- зин усиливает миотическое, седативное и аналгезирую- щее действие морфина. Антагонистами являются налок- сони налтрексон, которые вводятся при передозировке морфина. Препараты с антихолинергической активностью, лекарственные средства с противодиарейным действием включая лоперамид) значительно увеличивают риск развития запора (вплоть до кишечной непроходимости, а также способствуют задержке мочи. Метоклопрамид, наоборот, снижает эффективность морфина [2]. Применение Морфин производят во многих странах в самых разнообразных неинвазивных формах свечи, таблетки, капсулы, растворили сироп для приема внутрь. Капсулы и таблетки производят двух видов быстрого действия и продленного действия (на 12 или 24 ч. Есть формы препаратов с быстрым высвобождением, которые позволяют более точно назначить (титровать) необходимую и безопасную дозу для пациента (такие формы пока у нас не за- регистрированы). Согласно рекомендациям ВОЗа также национальным рекомендациям США, Канады, Великобритании и некоторых других стран, пероральный путь введения препаратов является предпочтительным, начиная со второй ступени (при умеренной боли, если есть такая возможность. Лекарственные препараты следует вводить наиболее эффективным, удобными наименее болезненным способом [3—7]. ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, В нашей стране для лечения хронической боли зарегистрированы и применяются таблетки морфина сульфата (МСТ-континус) продленного действия (до 12 ч) и капсулы морфина сульфата продленного действия (для приема препарата 2 раза в сутки. Безопасность в применении МСТ-континус обеспечена постепенным, искусственно замедленным высвобождением препарата (в течение 12 ч) из таблетки-ретард, где морфин размещен на матрице ги- дроксиалкильной целлюлозы и поступает из этого депо с постоянной скоростью, независимо от приема пищи и уровня кислотности желудочного или кишечного содержимого. При этом исключаются пиковые токсические концентрации морфина в крови, являющиеся причиной развития опасных побочных эффектов опиоидов. Препарат поставляется в нашу страну в дозах 10, 30, 60, 100 мг в 1 таблетке. Доза 200 мг, которая применяется за рубежом, у нас пока не зарегистрирована. Капсулы морфина сульфата продленного действия имеют сопоставимые характеристики и представлены в тех же дозировках, однако имеют преимущества для пациентов, которые не могут проглатывать пищу или питаются через гастростому. Капсула состоит из микрогранул, которые растворяются 12 ч, и которые можно смешать с жидкой пищей для введения в стому. В детской онкологической практике капсулы по 10 мг можно применять у детей, которые имеют массу тела от 20 кг и выше, смешивая содержимое капсулы с приятной едой. Общепринято считать, что морфин применяется при сильной боли. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что есть неопровержимые доказательства более эффективного лечения умеренного болевого синдрома онкологического генеза малыми дозами морфина (менее 30 мг/сут через рот) в сравнении с обычными дозами слабых опиоидов. При этом пациенты, получавшие морфин, имели значительно лучшее качество жизни, а выраженность неблагоприятных эффектов была одинаковой, В каких случаях следует назначать морфин в малых дозах в терапии умеренной боли Если обратиться к рекомендациям ВОЗ, то при неэффективности неопиоидных препаратов (парацетамола или НПВП) следует назначать слабый опиоид — кодеин или трамадол. Поскольку лекарственных препаратов, содержащих кодеин в необходимых дозах для терапии умеренной боли в России нет, единственным препаратом является трамадол. Трамадол слабее морфина враз и его молекула не обладает анальгетическими свойствами. Трамадол как «пролекарство» должен пройти через печень, где после его биотрансфор- мации под контролем цитохрома Р4502Д6 образуются два энантомера: изомер (+) является чистым агонистом опио- идных рецепторов (мю- и каппа, а изомер (–) угнетает нейрональный захват серотонина и норадреналина, активизируя центральную нисходящую норадренергическую систему. Однако уже давно установлено, что трамадол (как и кодеин) не у всех пациентов эффективен. Это связывают с выраженным генетическим полиморфизмом цитохрома Р4502Д6: у 6% населения (европеоидного типа, имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, ау лицу которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным [9]. Таким образом, почти каждый десятый пациент может иметь недостаточный эффект при обезболивании тра- мадолом (или кодеином, и это будет показанием к переходу на малые дозы сильных опиоидных препаратов. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации паллиативной помощи 2012 г, при умеренной боли целесообразно использование морфина перорально в дозе до 40 мг в сутки, в качестве альтернативы слабым опиоид- ным препаратам В нашей стране с этой целью могут применяться таблетки или капсулы морфина пролонгированного действия по 10 мг, которые следует назначать начиная с 1 капсулы, а если эффект недостаточен, то по 2 капсулы дважды в сутки. Дополнительно, при отсутствии противопоказаний, как дневной анальгетик можно применять НПВС или другие неопиоидные средства терапии боли, включая доступные нефармакологические методы. В собственной клинической практике мы уже начали применять этот вариант терапии и можем отметить, что он вполне эффективен. У 5 пациентов с умеренной болью, обусловленной метастатическим поражением костей, мы применяли всего 1—2 капсулы морфина 10 мг на ночь, поскольку боль беспокоила ночью, а трамадол был эффективен всего 4—6 ч. Этой дозы хватало начав дневное время пациенты принимали НПВП. Если противоопухолевая лекарственная терапии была эффективна, то боль уменьшалась и морфин отменяли, а если опухолевый процесс прогрессировал, то дозу морфина, наоборот, посте- Таблица 1. Предельно допустимое количество морфина сульфата в таблетках и капсулах продленного действия для выписывания на один рецепт* Морфина сульфат (МСТ-континус или другие аналоги продолжительностью действия не менее 12 ч) Таблетки и капсулы продленного действия для приема внутрь, доза Предельное количество на один рецепт, таблетки Предельное количество на один рецепт при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи, таблетки мг — 0,01 г 320 30 мг — 0,03 г 120 60 мг — 0,06 г 40 100 мг — 0,1 г 40 200 мг — 0,2 г Примечание. * — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении №1 приказа Министерства здравоохранения РФ нот с изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, 21.04.16; ** — количество выписываемых наркотических и психотропных лекарственных препаратов списков II и III Перечня, иных лекарственных препаратов, подлежащих предметно-количественному учету, при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи может быть увеличено не более чем в 2 раза по сравнению с предельно допустимым количеством лекарственных препаратов для выписывания на один рецепт, установленное приложением №1 к приказу н Минздрава РФ от ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017 65 пенно повышали. Каких-либо выраженных неблагоприятных эффектов (вынуждавших отменить препарат) не было. Вначале терапии (2 дня) у 2 больных была слабая тошнота, у 1 пациентки утреннее головокружение после разовой вечерней дозы 20 мг морфина. Когда дозу уменьшили до 10 мг, головокружение прекратилось. Единственное значимое неудобство, которое отметили пациенты, это появление или усугубление задержки стула — запоры. Для их предотвращения назначали лактулозу или растительные слабительные средства. В соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ нот при выписке из стационара пациент, если есть необходимость, может приобрести препарат в аптеке по рецепту. Для этого ему выписывается специальный рецептурный бланк формы у- НП для выписки наркотических препаратов. В соответствии с МНН таблетки или капсулы морфина следует выписывать следующим образом Tabl. Morphini 0,03 №40 (сорок по 1 табл. 2 раза в сутки Rp: Caps. Morphini 0,03 №40 (сорок по 1 капс. 2 раза в сутки Допустимо указывать дозу препарата в миллиграммах. Число таблеток (капсул) следует обязательно указать и цифрой, и прописью. Количество препарата, которое имеет право выписать врач на одном бланке, представлено в табл. Следует отметить, что все онкологические пациенты, независимо от интенсивности боли (умеренная или сильная) и прогноза заболевания, боятся назначения морфина. Одиозность, слухи и порочная слава самого названия препарата настолько внедрились в сознание пациентов и врачей, что все забыли (а некоторые и не знали) про его полезные свойства. В учебнике от 1904 г. Основы фармакологии, автором которого является выдающийся российский фармаколог Н.П. Кравков, имеется большой раздел, посвященный морфину и его препаратам. Опийной настойкой (Tinctura opii simplex; Tinctura opii benzoica и др) врачи раньше лечили понос, раздражительность, тяжелую одышку, бессонницу, судороги, неукротимый кашель и прочее. Конечно, в настоящее время особой необходимости в опийной настойке нет, но при онкологической боли мы еще долго будем использовать морфин. Поэтому сейчас на приеме приходится уверенно и спокойно объяснять пациентам, что морфин плохо всасывается, из 10 мг препарата в его организм попадет всего 3 мг. Как правило, пациенты и раньше принимали подобные лекарства, например, пен- талгин-нео, содержащий кодеин (при головной боли) или терпинкод от неукротимого кашля. Из каждой таблетки, содержащей 8—10 мг кодеина, в организме пациента после трансформации в печени образуется около 1 мг морфина, который уменьшает боль. Несмотря на это, многие пациенты ассоциируют назначение морфина с близкой смертью и предпочитают обезболивание любым другим препаратом, только бы не получать морфин. С учетом предпочтения пациента, при отсутствии противопоказаний, возможно назначение другого сильного опиоидного анальгетика. ТТС фентанила |