Онкология. Журнал им. Па. Герцена, 6, 2017
 Скачать 194.41 Kb.
|
|
Общие сведения История создания фентанила составляет всего 57 лет. В 1959 г. его синтезировал немецкий химик Пол Янссен, и сгон применяется для проведения анестезии вовремя оперативных вмешательств Препарат имеет высочайший анальгетический потенциал, он враз превосходит морфин, имеет низкую молекулярную массу, что выгодно отличает его от морфина. При внутривенном введении начинает действовать через с, что обусловлено его высокой лиофильностью и мгновенным поступлением в ЦНС. Длительное время препарат применялся только в анестезиологии для нейро- лептаналгезии. Низкая молекулярная масса и высокая ли- пофильность позволили создать в х годах прошлого столетия новую лекарственную форму для терапии хронической боли — ТТС фентанила. Первое поколение ТТС было весьма несовершенным, поскольку они были изготовлены по типу «равиоли» и содержали гель с высокой концентрацией фентанила. После аппликации на кожу препарат через полупроницаемую мембрану поступал в подкожно-жировую клетчатку и далее — в системный кровоток. При дефекте мембраны или наружной стенки ТТС гель с фентанилом мог вытечь и вызвать передозировку или другие неблагоприятные последствия. Позже были созданы ТТС матриксного типа (е поколение, которые не имеют этого дефекта, где фентанил вмурован в полимерный матрикс таким образом, что даже если его разрезать, вещество не будет поступать наружу. В нашей стране зарегистрированы и поставляются 2 препарата ТТС фентанила матриксного типа дюрогезик-матрикс («Янссен-Силаг») и фендивия («Такеда Фармасьюти- калс»). ТТС фендивия имеет некоторые конструктивные отличия. Эти пластыри (го поколения) содержат меньший объем действующего вещества — фентанила, который распределен в матриксе в виде микрокапель, поэтому ТТС фендивия имеют меньшее содержание фентанила и меньшую площадь, чем ТТС дюрогезик при тех же показателях фармакокинетики. Особенности фармакологии фентанила Поскольку фентанил является высокоактивным опи- оидным препаратом, во многих зарубежных руководствах Таблица 2. Рекомендованная доза ТТС фентанила в зависимости от суточной пероральной дозы морфина Пероральная суточная доза морфина, мг/сут Доза ТТС фентанила, мкг/ч До 135 25 135—224 50 225—314 75 315—404 100 405—494 125 495—584 150 585—674 175 675—764 200 765—854 225 855—944 250 945—1034 275 1035—1124 300 ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, не рекомендуется применять ТТС фентанила у опиоид- наивных пациентов (тех, кто раньше не принимал опиои- ды) До использования ТТС фентанила каждому пациенту предварительно рекомендуется индивидуально подобрать необходимое количество морфина перорального быстрого высвобождения, которое снизит боль до приемлемого уровня (от 0 до 20% по нумерологической шкале. В соответствии с подобранной суточной дозой морфина пота- блице эквивалентов рассчитывается доза ТТС фентанила. Этим же способом определяют и суточную дозу морфина перед назначением пролонгированных форм препарата [14] табл. Учитывая, что фентанил значительно меньше, чем морфин, вызывает запоры, при переходе с морфина на фентанил дозу слабительного следует уменьшить в два раза и затем скорректировать в соответствии с потребностью. В некоторых случаях при переходе с морфина перорального на ТТС фентанила пациенты испытывают абстинентный синдром (например, диарея, колики, тошнота, потливость, беспокойство, несмотря на достаточный уровень обезболивания. Вероятно, это связано с дифференцированным воздействием препаратов на периферические и центральные опиоидные рецепторы. Такие симптомы купируются малыми дозами морфина в течение нескольких дней Важными преимуществами ТТС фентанила перед эн- теральными формами морфина являются менее выраженные запоры, незначительное влияние на сфинктер Одди, а также отсутствие у него активных метаболитов, что делает возможным применение у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Биодоступность фентанила из ТТС весьма вариабель- на. Указанные дозы препарата в мкг/ч, как правило, отражают среднее количество лекарственного средства, поступающего пациенту в течение времени предписанного для применения ТТС. Безусловно, у разных пациентов имеются индивидуальные особенности диффузии препарата, отчего будет зависеть его поступление в системный кровоток. Так, например, для ТТС 100 мкг/ч средняя (±SD) доставка составляет 97 (±15) мкг/ч, а количество неиспользованного фентанила в пластыре через 3 дня может варьировать от 30—85% исходного содержимого [18, У пациентов в состоянии кахексии концентрация фентанила в плазме снижается на 1 / 3 — 1,2, что вероятно связано с истощением подкожно-жировой клетчатки, а также со снижением гидратации кожи [20, Лекарственные взаимодействия Фентанил метаболизируется посредством CYP3A4. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих этот цитохром (флюконазол, во- риконазол, циметидин, антибиотики группы макролидов эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок, повышается плазменная концентрация препарата (ингиби- руется распад фентанила в печени, а карбамазепин, фе- нитоин, фенобарбитал, рифампицин индуцируют активность, соответственно снижая эффективность фентанила за счет усиления метаболизма. Предостережения Современные пластыри матриксного типа не рекомендуется разрезать, хотя теоретически это безопасно и не вызывает проблем. После регистрации и появления ТТС в минимальной дозе — 12 мкг/ч, титрование стало достаточно точными, поданным зарубежных авторов, сейчас нет необходимости в их разрезании Разрешенные начальные дозы для ТТС фентанила в качестве сильного опиоида в Великобритании составляют 12—25 мкг/ч в зависимости от предшествующей терапии, а доза 12 мкг/ч признана наиболее безопасной начальной дозой для полностью опиоиднаивных пациентов и для некоторых ослабленных пациентов, получающих низкие дозы слабого опиоида при умеренной боли. Нежелательные эффекты (тошнота и рвота) чаще встречаются у опио- ид-наивных пациентов. С целью предотвращения побочных явлений не рекомендуется ежедневно повышать дозу ТТС В рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи от 2012 г. отдельный раздел посвящен использованию ТТС фентанила и ТТС бупренорфина, в котором указано, что эксперты не выявили никаких достоверных различий в эффективности между препаратами для трансдермального применения и другими опиои- дами, но было отмечено превосходство ТТС в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев опиоиды в форме ТТС являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших опиоиды й ступени В российских национальных клинических рекомендациях Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи, рекомендуется использовать ТТС как средство выбора у пациентов, которым по различным причинам невозможно назначить препараты перорально или транс- Таблица 3. Предельно допустимое количество ТТС фентанила для выписывания на один рецепт* Таблетки и капсулы ТТС фентанила продленного действия для приема внутрь, мкг/г Предельное количество пластырей на один рецепт Предельное количество пластырей на один рецепт при оказании пациентам паллиативной медицинской помощи 20 40 25 20 40 50 10 20 75 10 20 100 10 Примечание. * — таблица составлена в соответствии с нормативами, изложенными в приложении №1 приказа Министерства здравоохранения РФ от 20.12.12 нс изменениями и дополнениями от 02.12.13, 30.06.15, ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017 67 мукозально (защечно или под язык, например, при муко- зитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой оболочки полости рта, дисфагии, а также при боли постоянного характера. Исключением являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением и нарушениями целостности кожных покровов Поскольку в нашей стране ТТС фентанила появились с 2002 г, при отсутствии морфина в таблетках быстрого высвобождения для предварительной титрации опиоида, изучив опыт зарубежных коллег, мы начали применять ТТС фентанила при недостаточной эффективности тра- мадола 300—400 мг/сут или таблеток пропионифенил- этоксиэтилпиперидина (просидола) 20—60 мг/сут как препаратов й ступени лестницы ВОЗ [24, В своей клинической практике мы применяли ТТС фентанила, начиная с дозы 25 мкг/ч, постепенно повышая ее при необходимости каждые 3 сут на 25 мкг/ч, что обеспечивало безопасность и отсутствие случаев передозировки препарата. По нашему мнению, в качестве препарата дотации при применении ТТС фентанила может быть использован опиоидный анальгетик пропионифе- нилэтоксиэтилпиперидин (просидол) в защечных таблетках по 20 мг или морфина гидрохлорид 1% по 5 мг внутримышечно или подкожно. Трамадол по своим фармакологическим свойствам не рекомендуется применять как препарат дотации из-за его слабой эффективности иле- карственных взаимодействий на уровне цитохрома Р. Наш положительный опыт применения низких доз ТТС фентанила 12,5 мкг/ч свидетельствует о целесообразности такой практики у пациентов с умеренной болью на фоне опухолей орофарингеальной зоны, неспособных принимать пероральные препараты, а также при плохой переносимости трамадола табл. 3) Выписка препарата на рецептурном бланке Препарат выписывается на рецептурном бланке формы у, ул, у (л). В соответствии с МНН пластыри фентанила следует выписывать следующим образом ТТS Fentanyli 25 mkg/h № 10 (десять по 1 пластырю на 3 суток Максимальное количество препарата, выписываемое на одном рецептурном бланке, может быть увеличено при оказания медицинской помощи ым пациентам ноне более чем в 2 раза. Оксикодон Общие сведения Оксикодон был создан немецкими учеными из Франкфуртского университета Фройндом и Шпейером в 1916 г, которые синтезировали его из тебаи- на. Одной из целей этого проекта было создать производное тебаина, которое будет иметь анальгетическое действие сопоставимое с морфином и героином, нос меньшим аддиктивным потенциалом. Определенной степени эта цель была достигнута, так как оксикодон не имеет такого же непосредственного аддиктивного эффекта, как героин или морфин, и действует менее продолжительно. Первое клиническое применение препарата прошло в 1917 гас г. компания «Merck» выпустила комбинированный препарат, содержащий оксикодон, скополамин и эфедрин. Эфедрин добавляли для уменьшения угнетающего действия на кровеносную и дыхательную системы. Оксикодон впервые начали применять в США в мае 1939 гас г. в США стали применять таблетки окси- кодона длительного высвобождения для терапии боли. Фармакология Оксикодон является сильным опиоидом, по своим свойствам подобен морфину, но сильнее его в 1,5 раза. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет, начало действия — через 20— 30 мин после перорального приема препарата быстрого высвобождения, а время достижения пиковой концентрации в плазме 1—1,5 ч. Период полувыведения из плазмы 3,5 ч, продолжительность действия 4—6 ч Работы по изучению этого препарата продолжаются до сих пор. Начиная с 1997 г. ведутся исследования, доказывающие, что оксикодон воздействует и на κ-опиоидные рецепторы, в отличие от морфина, который действует преимущественно на μ-опио идные рецепторы Синергизм между морфином и оксикодоном был показан в исследованиях на животных и у человека, а препарат, который сочетает фиксированные дозы оксикодо- на и морфина в соотношении 1:1,5, находится в разработке Отдельные исследования дают основания полагать, что оксикодон обладает меньшим иммунодепрессивным эффектом, чем морфин. В проведенном ретроспективном исследовании у онкологических пациентов с хронической болью было доказано, что инфекционных осложнений было меньше утех, кто получал оксикодон, чем в группе, получавшей морфин Метаболизм оксикодона и предостережения при его применении Оксикодон метаболизируется главным образом путем образования нороксикодона посредством CYP3A4, но около 10% оксикодона превращается в оксиморфон посредством изофермента CYP2D6 [33, При пероральном приеме оксикодон имеет высокую биодоступность — 75%, что почтив раза больше, чему морфина. Это частично объясняет, почему оксикодон пероральный является более мощным, чем морфин пероральный, Около 20% оксикодона выводится с мочой без изменений. При умеренной печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно нач. При почечной недостаточности концентрация оксикодона в плазме увеличивается на 50%, а период полураспада удлиняется нач. Хотя, по мнению некоторых авторов, окси- кодон не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности, он достаточно широко используется как альтернатива морфину при слабой и умеренной степени почечной недостаточности Мощное обезболивающее действие оказывает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому, как и фентанил, оксикодон является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови Для оксикодона свойственны те же побочные эффекты, какие были описаны при применении морфина. Однако, поскольку оксикодон воздействует на оба типа рецепторов и κ), принято считать, что он оказывает большее стимулирующее действие, чем морфин ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, Использование оксикодона должно сопровождаться профилактическим назначением слабительных, поскольку, подобно морфину, оксикодон сильно тормозит перистальтику кишечника. С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-ки- шечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксо- ном, где налоксону отведена роль антидота в конкурентном влиянии опиоида оксикодона на перистальтику кишечника. Поскольку налоксон имеет бóльшее сродство к опиоидным рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности воздействовать на них оксикодону. Таким образом, окси- кодон активно всасывается в ЖКТ (дои поступает в системный кровоток, после чего оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида. Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием таргин широко применяется в Америке ив Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г. Учитывая, что препарат впервые будет применяться в нашей стране, в представленном обзоре более подробно приведены правила его клинического использования [38]. Применение Комбинированный препарат, содержащий оксико- дон и налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, в виде таблеток продленного действия таргин (Targin) зарегистрирован в России следующих дозах налоксон 2,5 мг/оксикодон 5 мг налоксон 5 мг/оксикодон 10 мг налоксон 10 мг/оксикодон 20 мг налоксон 20 мг/оксикодон 40 мг. Таблетки пролонгированного действия принимают независимо от приема пищи, с достаточным количеством жидкости, не следует их делить или раздавливать. Таблетка пролонгированного действия содержит двойную полимерную матрицу, предназначенную только для перорального использования. Предполагается, что при нецелевом использовании инъекционное введение компонентов таблетки (особенно тальк) могут вызвать локальный некроз тканей и гранулему легких или привести к другим серьезным, потенциально смертельным эффек- там. Начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг мг оксикодона/налоксона каждые 12 ч. Если пациент уже принимает морфин или ТТС фентанила, можно начать с более соответствующей. При переводе пациента с морфина перорального на окси- кодон доза уменьшается в 1,5—2 раза. Например, если суточная доза морфина перорального была 60 мг, то эквивалентная суточная доза оксикодона составит 40 мг (20 мг 2 раза в сутки. Можно ограничиться 30 мг (15 мг 2 раза в сутки, если пациент плохо переносит препарат или имеет какие-либо ограничения по приему опиоидов (пожилой возрасти др. При пересчете дозы ТТС фентанила на оксикодон можно вначале перевести дозу ТТС фентанила в эквивалентную дозу морфина перорального, а затем уменьшить ее в 1,5—2 раза. Если пациент получал предшествующую терапию высокими дозами морфина и его расчетная доза по оксико- дону превышает 50 мг/сут, то рекомендуется ступенчато наращивать дозу препарата, одновременно уменьшая дозу предыдущего опиоида. Минимальная дозировка препарата содержит всего 5 мг оксикодона и 2,5 мг налоксона, она используется в следующих ситуациях для подбора эффективной дозы вначале терапии при составлении необходимой промежуточной дозы (например, доза 15 мг по оксикодону); — для постепенного снижения дозы препарата в случае его полной отмены. В проведенных клинических исследованиях высокие дозы препарата хорошо переносились вплоть до 120/60 мг/сут. Однако число пациентов, получавших эту дозу, было недостаточным для ее официальной регистрации. Максимальная суточная доза, согласно инструкции к препарату, определена в пределах 40/80 мг налоксон/ок- сикодон, что соответствует приему пролонгированных таблеток в дозе 40 мг/сут (по оксикодону) 2 раза в сутки. За рубежом пациентам, которым требуются более высокие дозы препарата, рекомендуют принимать дополнительно оксикодон пролонгированного действия в те же временные интервалы в пределах максимальной общей суточной дозы 400 мг оксикодона пролонгированного действия. В этих случаях при приеме дополнительной дозы оксикодона положительное действие налоксона на пищеварительный тракт частично нивелируется. В настоящее время оксикодон пролонгированного действия в нашу страну не поставляется, и для усиления эффекта препарата следует назначить адъюванты или перевести пациента на прием морфина (перорального или парентерального введения) или ТТС фентанила в соответствующей дозе. Назначение налоксона/оксикодона одновременно с морфином (инъекционным или перорально) в качестве дотации нежелательно или требует постоянного мониторинга состояния пациента, поскольку эти препараты оказывают синергетическое действие при одновременном назначении В соответствии с зарегистрированной инструкцией препарат налоксон/оксикодон не предназначен для терапии острой боли или прорывов боли, поскольку не является быстродействующим, однако появились отдельные работы по применению его в терапии послеоперационной боли [40, Для лечения прорыва боли разовая доза опиоида для его купирования должна быть примерно равной 1 / 6 эквивалентной суточной дозы оксикодона гидрохлорида. Прием трех доз и более препарата дотации является показанием к увеличению дозы оксикодона/налоксона. Корректирование должно проводиться ступенчато каждые 1—2 дня последовательно дважды вдень с шагом минимальной дозы препарата (5/2,5 мг, или когда требуется 10/5 мг ок- сикодона/налоксона до тех пор, пока не будет достигнут стабильный анальгетический эффект. Цель титрации препарата — установить индивидуальную дозу для пациента, принимаемую дважды вдень, которая будет обеспечивать достаточную аналгезию и при- ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. ПА. ГЕРЦЕНА, 6, 2017 69 менение наименьшего количества препарата до тех пор, пока необходим прием препарата. Описанная схема терапии называется симметричным приемом, когда одинаковая доза применяется фиксировано каждые 12 ч. Она предназначена для большинства пациентов. Однако некоторым пациентам, когда болевые ощущения имеют дневную или ночную модальность, целесообразно назначение асимметричной схемы приема в индивидуально подобранном режиме. Как правило, при обычном лечении боли суточные дозы препарата оксико- донне превышают 40 мг, но могут потребоваться и более высокие дозы. Препарат зарегистрирован к использованию только у взрослых и не рекомендуется детям до 12 лет из-за недостаточности данных о его безопасности и эффективности. У пациентов старшей возрастной группы доза должна быть скорректирована в соответствии с интенсивностью боли и индивидуальной чувствительностью. При нарушении функции печени концентрация обоих составляющих препарата повышается, что требует особой осторожности как при подборе дозы, таки при длительной терапии. Поскольку основной метаболит оксикодона (норок- сикодон) не является активным веществом, препарат ок- сикодон/налоксон можно рассматривать как альтернативу морфину при явлениях почечной недостаточности слабой и умеренной степени выраженности. Противопоказания к применению налоксона/окси- кодона те же, какие характерны для других опиоидов: ги- перчувствительность к активным веществам или любым другим вспомогательным веществам, острое угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией, острое хроническое обструктивное заболевание легких, легочное сердце, острая бронхиальная астма паралитическая непроходимость кишечника (не опиодного генеза, беременность и пр. В качестве возможного побочного эффекта может возникнуть диарея, которую можно рассматривать как возможный неблагоприятный эффект налоксона. У пациентов, получавших длительное время высокие дозы опиоидов, переход на налоксон/оксикодон может вначале терапии вызвать синдром абстиненции. Согласно инструкции, препарат налоксон/оксикодон не используется для лечения абстиненции, а также не рекомендуется для предоперационного применения или в течение первых 12—24 ч после операции, хотя описано успешное его применение в послеоперационном периоде. Предполагается, что немедицинское использование препарата парентерально, интраназально или орально людьми, зависимыми от опиоидных агонистов, таких как героин, морфин или метадон, способствует возникновению выраженного абстинентного синдрома из-за свойств налоксона (антагониста опиоидных рецепторов) или усиливает уже существующий абстинентный синдром. Кроме того, тальк и другие нелекарственные компоненты таблетки могут вызвать локальный некроз тканей (при парентеральном введении) и гранулему легких (при вдыхании порошка) или могут привести к другим серьезным, потенциально смертельным, нежелательным эффектам. Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом Lapp лактазы или синдромом недостаточности всасывания глюкозы не следует его при- нимать. |