Опухоли. Классификация. патана 12. Опухоль (новообразование, бластома)

• Название: Опухоль (новообразование, бластома)
• Анкор: Опухоли. Классификация.
• Дата: 18.11.2020
• Размер: 1.1 Mb.
• Имя файла: патана 12.docx
• Тип: Документы; #151453
• страница: 3 из 4

Стадии канцерогенеза

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются промоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном

сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах,

это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,

устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.

Сбалансированные транслокации

Сбалансированные транслокации встречаются чрезвычайно часто, особенно в гематопоэтических опухолях. Они могут активировать протоонкогены двумя путями. Во-первых, специфические транслокации могут привести к избыточной экспрессии протоонкогенов, удаляя их от их нормальных регуляторных элементов и помещая под контроль неподходящих промоторов. Во-вторых, может произойти слияние генов с образованием новой последовательности ДНК. Это приводит к экспрессии химерного белка, стимулирующего рост. Наиболее известной является филадельфийская хромосома (Ph) при хроническом миелолейкозе. Она образуется при реципрокной и сбалансированной транслокации между 22 и, обычно, 9 хромосомой (рис. 6-30). Вследствие этого 22 хромосома выглядит укороченной. Это цитогенетическое изменение, наблюдаемое более чем в 90% случаев хронического миелолейкоза, является надежным маркером заболевания. В случаях Ph-негативного лейкоза имеются признаки перестройки BCR-ABL, главного следствия Ph-транслокации. Как было сказано выше, в результате образуется гибридный ген BCR-ABL с выраженной тирозинкиназной активностью. В более чем 90% случаев лимфомы Беркитта имеется транслокация между хромосомами 8 и 14. Это ведет к избыточной экспрессии гена MYC в 8 хромосоме вследствие его юкстапозиции с геном тяжелой цепи иммуноглобулинов в хромосоме 14. В фолликулярных В-клеточных лимфомах реципрокная транслокация между хромосомами 14 и 18 ведет к избыточной экспрессии гена BCL2 18 хромосомы.

Гемопоэтические клетки являются наиболее частыми мишенями таких транслокаций, вероятно, вследствие того что в них целенаправленно возникают разрывы ДНК во время рекомбинации антител или Т-клеточного рецептора. Однако, было показано, что повторяющиеся транслокации также имеют место в некоторых солидных опухолях. Транслокация t(11;22)(q24;12) при саркоме Юинга приводит к слиянию транскрипционного фактора EWS с Fli-1. Недавно было показано, что в ряде раков предстательной железы имеется гибридный белок, возникший в результате слияния одного из экспрессируемых простатой белков с членами семейства транскрипционных факторов ETS.

Делеции

Хромосомные делеции – вторые по частоте структурные аномалии опухолевых клеток. В отличие от транслокаций, они встречаются в основном в негемопоэтических опухолях. Как уже было сказано, делеция участка 13 хромосомы ассоциирована с ретинобластомой. Делеции 17p, 5q и 18q обнаружены в колоректальных раках; в этих областях расположены три опухолевых супрессора. Делеция 3p, обнаруженная в некоторых опухолях, чрезвычайно часто встречается в мелкоклеточном раке легкого; в этом участке хромосомы идет активный поиск одного или нескольких генов-супрессоров опухолей.

Амплификации генов

Есть два кариотипических признака амплификации генов: гомогенно окрашивающиеся области отдельных хромосом и двойные микрохромосомы (рис. 6-31), которые выглядят как маленькие спаренные фрагменты хроматина. Нейробластомы и раки молочной железы – наиболее изученные примеры амплификации генов, затрагивающие гены N-MYC и HER-2/NEU, соответственно.

7.           Биология опухолевого роста. Морфогенез опухолей.  Кинетика роста опухолевых клеток. Опухолевый ангиогенез. Прогрессия и гетерогенность опухолей. Особенности клеточной популяции в опухолевом фокусе. Механизмы инвазивного роста. Метастазирование: виды, закономерности, механизмы. Метастатический каскад. Стадии распространения по TNM.

Стадийность морфогенеза опухолей

На первые два вопроса о развитии опухолей de novo или стадийно отвечают две теории — скачкообразной и стадийной трансформации.

Теория скачкообразной трансформации. В соответствии с этой теорией H.Ribbert, M.Borst, B.Fischer (1914) опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей, о чем свидетельствуют данные экспериментального вирусного канцерогенеза, а также разнообразные клинические наблюдения. Теоретически возможность скачкообразного развития опухоли подтверждается существованием одноступенчатой модели вирусного канцерогенеза. В подавляющем же большинстве экспериментальных моделей опухолей речь идет о многоступенчатом развитии опухолей

Теория стадийной трансформации при опухолевом росте была разработана отечественным онкологом-экспериментатором Л.М.Шабадом (1968), который одним из первых высказывался о решающем значении мутации соматических клеток в происхождении злокачественных опухолей. В 60-х годах, изучая экспериментальный канцерогенез в различных органах, он предложил выделять четыре стадии в морфогенезе злокачественных опухолей, три из которых относятся к предопухолевым процессам: 1) очаговая гиперплазия; 2) диффузная гиперплазия; 3) доброкачественная опухоль; 4) злокачественная опухоль.

В настоящее время расшифрованы и уточнены следующие стадии морфогенеза злокачественных опухолей:

-  стадия предопухоли — гиперплазии и предопухолевой дисплазии;

-  стадия неинвазивной опухоли (рак на месте); - стадия инвазивного роста опухоли;

-  стадия метастазирования.

Аигиогенез в опухоли. Рост опухолей зависит от степени развитости в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1—2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путем диффузии. Для питания же более крупных новообразований необходима васкуляризация их ткани.

Ангиогенез в опухоли обеспечивается группой ангиогенных факторов роста, некоторые из которых могут генерироваться также активированными эпителиальными клетками в очагах хронического воспаления и регенерации. Группа ангиогенных факторов опухоли включает в себя факторы роста фибробластов, эндотелия, ангиогенин, фактор роста кератиноцитов, эпидермоидный фактор роста, фактор роста сосудов глиомы, некоторые колониестимулирующие костномозговые факторы и др.

Наряду с факторами роста в ангиогенезе имеет большое значение состав экстрацеллюлярного матрикса стромы опухоли. Благоприятным является содержание в нем компонентов базальных мембран — ламинина, фибронектина и коллагена IV типа. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извра¬щенной митогенетической стимуляции в измененном экстрацеллюлярном матриксе. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Эндотелий может замещаться опухолевыми клетками, а иногда и вовсе отсутствовать.



Инвазивный (деструктивный рост) – это процесс увеличения числа и размеров клеток опухоли, характеризующийся внедрением растущей опухолевой ткани в окружающие органы и ткани, разрушением их структуры и нарушением их функций; характерен для злокачественных опухолей

Три неотъемлемых компонента инвазивного роста:

- адгезия опухолевых клеток к окружающим структурам ,

- протеолиз в месте адгезии и

- миграция опухолевых клеток .

В зоне инвазивного роста все эти процессы идут постоянно:

- опухолевые клетки прикрепляются к компонентам базальной мембраны или подлежащей соединительной ткани;

- вырабатывая протеазы либо стимулируя выработку протеаз фибробластами, опухолевые клетки разрушают окружающие ткани;

+- в результате образуется своего рода коридор, по которому опухолевые клетки проникают внутрь сосудов.

Из малых субпопуляций клеток, предсуществующих в первичной опухоли и способных к выживанию после проникновения в систему микроциркуляции, возникают метастазы

Метастазирование — одно из фатальных проявлений атипизма опухолевого роста — перенос клеток бластомы на расстояние от основного (материнского) узла и развития опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Пути метастазирования

Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам). Это наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином. Даже при не­большом размере новообразования возможен перенос отдельных его клеток по лимфатическим сосудам и фиксация их в регионарных и отдалённых лим­фоузлах.

Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам). Этим путём чаще метастазируют клетки сарком.

Тканевой или имплантационный. Метастазирование таким путём осуществ­ляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брю­шины или рака лёгкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной по­лости, в ликворе и др., на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы метастазирования

1. 
   Отделение злокачественной клетки от опухоли и её инвазия в стенку лимфа­тического или кровеносного сосуда (интравазация).
   
2. 
   Эмболия — циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда. Этот этап метастазирования осушествляется благодаря действию определенных факторов: снижению эффективности антицеллюлярных механизмов противоопухолевой защиты и экранированию Аг опухолевых клеток фибриновой пленкой, образующейся на поверхности.
   
3. 
   Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее — в окружающую их ткань (экстравазация). В последующем клетки пролиферируют и формируют ещё один опухолевый узел — ме­тастаз.
   

8.           Противоопухолевый иммунитет. Антигены опухолей. Иммунный надзор. Противоопухолевые эффекторные механизмы (антиканцерогенные, антибластомные, антицеллюлярные). Иммунотерапия и генная терапия опухолей.

Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:

-  антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;

-  антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

-  изоантигены трансплантационного типа — опухолеспеци-фичные антигены;

-  онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);

-  гетероорганные антигены.

ИЛИ