коллоквиум 1. Организация промышленного производства лекарственных препаратов. Промышленное производство растворов
 Скачать 0.66 Mb.
|
|
Растворы — жидкие лекарственные формы, представляющие гомогенную однофазную систему, состоящую из двух или более равномерно распределенных веществ: растворитель и растворенное(ые) вещество(а). В зависимости от размеров дисперсионной фазы растворы делят: на истинные; коллоидные. Капли — жидкая лекарственная форма, содержащая одно или несколько действующих веществ, растворенных или диспергированных в соответствующем растворителе, и дозируемая каплями с помощью специального приспособления (капельница, пипетка и др.). Микстуры — жидкая лекарственная форма преимущественно экстемпорального изготовления, предназначенная для приема внутрь и дозируемая ложками. Сухие микстуры перед применением разводят водой до необходимого объема. · Ароматные воды — водные или водно-спиртовые растворы, насыщенные компонентами эфирных масел. Сиропы — жидкая лекарственная форма, преимущественно представляющая собой концентрированный раствор различных сахаров, содержащий действующие и вспомогательные вещества. Концентраты для приготовления растворов — жидкие лекарственные формы высокой концентрации, предназначенные для получения растворов путем последующего их разведения Ароматные воды - водные или водно-спиртовые растворы, насыщенные компонентами эфирных масел. Суспе́нзии — жидкая лекарственная форма, взвесь, представляющая собой дисперсную систему, содержащую одно или несколько твердых лекарственных веществ, суспендированных в жидкости — воде, глицерине, жидком масле и т. п. Эмульсии – однородные по внешнему виду ЖЛФ, состоящие из взаимно нерастворимых, тонко диспергированных жидкостей, чаще всего воды и масла. Линиме́нты – ЖЛФ, предназначенная только для наружного применения (чаще путём втирания); представляет собой жидкую мазь или смесь различных раздражающих веществ с маслами, масел с растворами щелочей, мыльно-водными или мыльно-спиртовыми растворами. Плавится при температуре тела Классификация растворов Истинные: В истинных растворах (часто называемых просто растворами) растворенное вещество диспергировано до атомного или молекулярного уровня, частицы растворенного вещества невидимы ни визуально, ни под микроскопом, свободно передвигаются в среде растворителя. Истинные растворы — термодинамически устойчивые системы. Коллоидные: Коллоидные растворы (золи) - это дисперсные системы, размер частиц которых лежит в пределах от 1 до 100 нм. Каждая коллоидная частица представляет собой агрегат атомов и молекул, отделенных от жидкости физической поверхностью раздела. Коллоидные частицы невидимы в обыкновенном микроскопе и обнаруживаются в электронном. Таким образом, одной из важнейших характеристик коллоидных растворов является их ультрамикрогетерогенность. Теоретические основы растворения. Растворение лекарственных веществ как диффузионно-кинетический и массобменный процесс. Уравнение растворения. Факторы, влияющие на процесс растворения. Растворение – спонтанный, самопроизвольный диффузионнокинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем. Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосновения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через некоторое время образовалась однородная система – раствор. Растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отличаются переменностью состава, а от вторых – однородностью. Р   астворители для приготовления ЖЛФ Требования к Растворителям для растворов: высокая растворяющая способностью; химическая индифферентность; биологическая безвредность; удовлетворительные органолептические характеристики; устойчивость к микробной контаминации. В качестве растворителя при производстве растворов часто используется вода очищенная. Неводные растворители в производстве растворов Летучие: Спирт этиловый Нелетучие: Глицерин Масла жирные Масло вазелиновое Пропиленгликоль Такая классификация важна с технологической, фармакологической, потребительской точек зрения и для правильного соблюдения техники безопасности производства. Растворимость и способы ее повышения Некоторые лекарственные вещества не растворяются в конкретных растворителях с получением раствора необходимой концентрации. Для растворения таких веществ используют комбинированные растворители (смеси растворителей). Например смесь этанола с глицерином, глицерина с димексидом. Сорастворители — вещества, используемые в составе комплексных растворителей для повышения растворимости некоторых трудно растворимых лекарственных веществ. К ним можно отнести бензилбензоат, который используется для повышения растворимости в маслах, а также этанол, глицерин, пропиленгликоль, которые применяют для повышения растворимости лекарственного вещества в воде. Получение растворов: основного ацетата свинца, известковой воды. Стадии производства водных растворов Подготовительная Растворение Фильтрование Введение в состав ЖЛС Упаковка и маркировка Контроль качества Описание стадий производства ВР Подготовительная стадия: определение общего объема или массы; расчет навески или объема концентрированного раствора; проверка доз веществ списков А и Б; расчет объема воды; Растворение осуществляется в аппаратах-реакторах, снабженных мешалкой и теплообменником. Для ускорения растворения в большинстве случаев используют нагревание. Перемешивание осуществляется различными способами: механическим с помощью мешалок различной конструкции (якорных, рамных, планетарных, пропеллерных, турбинных и др.); пневматическим (барботированием); гравитационным, основанным на различной плотности растворителя и раствора; ультразвуковым; циркуляционным и др. Путем механического перемешивания получают водные растворы перекиси водорода, пергидроля, кальция хлорида, калия хлорида, аммиака, уксусной кислоты, сахарный сироп и др. В результате химического взаимодействия получают раствор основного ацетата алюминия (жидкость Бурова), раствор основного ацетата свинца (свинцовый уксус). Электрохимическим способом (электролизом) получают жидкость Бурова. Отделение растворов от механических включений и нерастворимых примесей осуществляется отстаиванием, фильтрованием, центрифугированием. Раствор основного ацетата свинца (свинцовый уксус) (ГФ ХI, т.2, с. 127) Состав: Свинца ацетата 3,0 Свинца оксида 1,0 Воды дистиллированной освобожденной от углекислого газа 10,0 Представляет собой бесцветную прозрачную или почти прозрачную жидкость со сладким вяжущим вкусом, слабощелочной реакции, с плотностью 1,223-1,228. Применяется при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. Приготовление: 3 части свинца ацетата смешивают с одной частью свинца оксида и 1 частью воды, смесь нагревают на водяной бане при помешивании до получения белой массы. К смеси добавляют свежепрокипяченной горячей воды (во избежание образования свинца карбоната) до получения 14 частей жидкости. Смесь переливают в плотно закрывающийся сосуд и оставляют для отстаивания на 2-3 суток. Жидкость фильтруют, избегая доступа воздуха, разбавляют свежепрокипяченной горячей водой до получения жидкости с плотностью 1,223-1,228 и тотчас разливают в небольшие стеклянные сосуды, наполняя их доверху, и плотно укупоривают пробками. В препарате содержание свинца должно быть в пределах 16,7-17,4%. Свинцовый уксус используется для приготовления примочек (Aqua Plumbi). Если концентрация свинцовой примочки в рецепте врачом не указана, то готовят 2% водный раствор свинцового уксуса, принимая его за 100%. Раствор гидрата окиси кальция (известковая вода) (ГФ ХI, т.2, с. 127) Раствор гидрата окиси кальция, или известковая вода (Calcium hydrooxydatum solutum, seu Aqua Calcis, seu Calcaria caustica soluta). Известковая вода — это насыщенный водный раствор гидроокиси кальция Са(ОН)2. Для ее приготовления пользуются технической жженой известью, представляющей в главной массе окись кальция с некоторой примесью посторонних веществ (кремнекислые и хлористые соли кальция, натрия, калия и др.). Одни из этих веществ легко растворимы в воде (натриевые и калиевые соли), другие же, особенно при щелочной реакции, создаваемой гидратом окиси кальция в растворе, совершенно не растворимы (кремне- и фосфорнокислые соли кальция и магния, мел и др.). На этом свойстве примесей основан метод приготовления известковой воды. Жженую известь обливают водой, вследствие чего происходит реакция: СаО + Н20 -> Са(ОН)2. На 56 частей жженой извести требуется только 18 частей воды, но практически ее берут больше, так как при реакции происходит сильное разогревание, за счет которого часть воды испаряется. Реакцию ведут в чугунном баке или деревянной бочке. Полученную массу разбавляют водой (примерно в 20 раз больше количества навески жженой извести) и оставляют в закрытом сосуде на несколько часов, обеспечив частое ее помешивание. При этом легкорастворимые щелочи и некоторые соли легких металлов переходят в раствор, который сливают, стараясь не потерять осадка. Осадок смывают перегнанной водой и добавляют к нему воду (в 50 раз больше количества навески жженой извести). Настаивание производят в хорошо закупоренных сосудах, так как при попадании из воздуха углекислого газа теряется часть гидроокиси кальция, превращающейся в мел. По истечении 1—2 суток насыщенный раствор гидрата окиси кальция сливают с осадка, фильтруют и отпускают как готовый продукт. Получается бесцветная, сильно щелочной реакции жидкость, содержащая 0,15—0,17% гидрата окиси кальция. Получение жидкости Бурова химическим взаимодействием, электролизом Жидкость Бурова (ГФ ХI, ст.285) (раствор ацетата основного алюминия 8%) Препарат был введен в лечебную практику в 1857 году русским врачом Буровым и применяется в виде водных растворов различной концентрации как вяжущее, противовоспалительное и антисептическое средство. Раствор может быть приготовлен двумя способами: из калиевых квасцов, сульфата алюминия или других алюминиевых солей при взаимодействии с натрия гидрокарбонатом и уксусной кислотой; электролизом алюминия в уксуснокислой среде. В промышленных условиях чаще жидкость Бурова получают электрохимическим способом. Установка для электролиза представляет собой алюминиевую ванну, охлаждаемую проточной водой. Ванна одновременно служит катодом. Аноды приготовлены из алюминиевых листов. Электроды должны быть включены в цепь постоянного тока. Препарат, полученный данным способом, отличается высокой чистотой. Препарат стандартизуют: органолептически (прозрачный или опалесцирующий раствор); по плотности (1,044-1,048 г/мл); по содержанию основного ацетата алюминия (7,6-9,2%). Препарат хранят в прохладном месте. При хранении жидкость Бурова мутнеет. Такой препарат допускается к отпуску после фильтрования при условии, что содержание основного ацетата алюминия в нем не ниже минимального предела. Получение воды очищенной на промышленном предприятии методом дистилляции. Характеристика дистилляторов, принцип работы. Вода для приготовления растворов Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических соединений является самым распространенным растворителем. Вода фармакологически индифферентна, доступная и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в тоже время в ней очень легко и быстро гидролизуются некоторые вещества и развиваются микроорганизмы. Вода очищенная, используемая в фармацевтическом производстве, должна быть максимально химически очищена и отвечать соответствующей НД. В каждой серии полученной воды обязательно проверяют значение рН (5,0-6,8), содержание общего органического углерода – не более 0,5 мг/л, нитратов – не более 0,00002% (0,2 ррm), хлоридов, сульфатов, кальция и магния, тяжелых металлов – не более 0,00001% (0,1 ррm). Допускается наличие солей аммония – не более 0,00002%, сухого остатка – не более 0,001%, бактериальных эндотоксинов – менее 0,25 МО/мл. Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется измерение удельной электропроводности, которая должна быть – не более 4,3 мкСм · см-1 при температуре 20 0С. Однако метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. В воде очищенной методом мембранной фильтрации определяют общее число жизнеспособных аэробных микроорганизмов – не более 100 в 1 мл. Дистилляция – процесс, который подразумевает испарение воды с последующей конденсацией полученного пара. Метод дистилляции является дорогостоящим, однако позволяет удалять почти все органические и неорганические примеси и получать воду очень высокого качества. Кроме того, дистилляция признана наиболее эффективным методом предотвращения загрязнения воды микроорганизмами и эндотоксинами. Для повышения энергоэффективности дистилляцию обычно проводят в многоступенчатых аппаратах, конструкция которых позволяет регенерировать б льшую часть энергии, затраченной на испарение воды. Стандартный выпарной аппарат состоит из испарителя, пароотделителя и компрессора. Дистиллируемую жидкость (загружаемую водопроводную воду) нагревают в испарителе до кипения, в результате чего полученный пар отделяется от исходной жидкости в пароотделителе. Затем пар попадает в компрессор, температура паров в котором достигает 107 °C. Далее перегретый пар конденсируется на внешней поверхности труб испарителя, внутри которых циркулирует прохладная дистиллируемая жидкость. В продаже имеются термокомпрессионные дистилляторы различных размеров, при правильной установке которых можно производить воду высокого качества. Высококачественный дистиллят, такой как вода для инъекций, можно получить после предварительной деионизации воды. Наиболее надежные дистилляторы изготавливают из нержавеющей стали марок 304 или 316 с покрытием из чистого олова либо из химически стойкого стекла. Получение воды очищенной на промышленном предприятии методом деминерализации, обратным осмосом. Характеристика аппаратов. принцип работы. Деионизация – ионообменный процесс, основанный на способности некоторых видов синтетических смол к селективной адсорбции катионов или анионов и высвобождению (обмену) других ионов, обусловленному их относительной активностью. Катионо- и анионообменные смолы используют для очистки питьевой воды путем удаления растворенных в ней ионов. Удаляют также растворенные газы, а хлор в тех количествах, в которых он содержится в питьевой воде, нейтрализуют непосредственно ионитом. Некоторое количество органических и коллоидных соединений отделяют с помощью методов адсорбции и фильтрации. Если не принять необходимые меры для предотвращения загрязнения, то слои ионита могут стать средой размножения и роста микроорганизмов и причиной получения пирогенной воды. Еще одним недостатком метода является необходимость использования для регенерации смолы некоторых химических реактивов. В системах непрерывной деионизации, где совмещены процессы ионного обмена и мембранного разделения, для непрерывной регенерации ионообменной смолы используют электрический ток; регенерация осуществляется одновременно с процессом водоподготовки, благодаря чему исключается необходимость применения сильных химических реактивов. В настоящее время аппараты для ионного обмена широко используют в целях подготовки водопроводной воды перед проведением дистилляции или обратного осмоса. Обратный осмос. Воду принудительно пропускают через полупроницаемую мембрану в направлении, обратном обычной осмотической диффузии. Как правило, используют мембраны с размером пор 0,1 – 1 нм, которые задерживают не только органические соединения, бактерии и вирусы, но и 90 – 99 % всех содержащихся в воде ионов. Обычно применяют двухступенчатые системы обратного осмоса, являющиеся двумя последовательными стадиями фильтрования. Такие системы соответствуют требованиям Фармакопеи США к производству воды очищенной и воды для инъекций. В то же время согласно требованиям Европейской Фармакопеи не допускается использование обратного осмоса в качестве завершающей стадии очистки при получении воды для инъекций. Мембранная фильтрация. Мембранные фильтры – это фильтры поверхностного типа, которые не пропускают частицы большего размера, чем величина пор передней поверхности полимерной мембраны. В микрофильтрации используют мембраны с порами диаметром 0,1 – 1 мкм, которые могут задерживать частицы пыли, активированного угля, мелкие частицы ионитов и б льшую часть микроорганизмов. Для ультрафильтрации используют мембраны, которые задерживают не только твердые частицы, но также растворенные вещества с высокой молекулярной массой. «Граница отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов» для таких мембран варьирует в диапазоне 10 000 – 100 000 дальтон, кроме того возможно удаление бактерий, эндотоксинов, коллоидных примесей и крупных органических молекул. Перемешивание в жидких средах. Виды перемешивания: механическое перемешивание, пневматическое перемешивание, гравитационное перемешивание Используемая аппаратура, устройство и принцип работы. Перемешивание в жидкой фазе – процесс многократного относительного перемещения макроскопических элементов жидкой среды под действием импульса, передаваемого среде механической мешалкой, потоком газа или жидкости. Перемешивание используют для интенсификации химических, тепло- и массообменных процессов; для приготовления эмульсий, суспензий, гомогенных растворов. Перемешивание жидких сред является весьма распространенным в промышленности процессом. Оно используется для приготовления эмульсий, суспензий, растворов и т.д. В результате перемешивания достигают диспергирования одной фазы в другой, равномерного распределения компонентов системы по объему аппарата, обновления поверхности контакта фаз, обеспечивают подвод новых порций вещества в зону контакта, уменьшение толщины пограничного слоя Виды перемешивания Механическое перемешивание (самое распространенное) - осуществляется при помощи перемешивающих устройств, так называемых мешалок. Мешалка состоит из одной или нескольких пар лопастей различной формы, которые закреплены на валу, приводимом во вращение непосредственно от электродвигателя или от трансмиссии (при помощи зубчатой, червячной или фрикционной передачи). Пневматическое перемешивание осуществляют путем пропускания через жидкость в аппарате воздуха или инертного газа с помощью устройств, называемых барботерами. Пневматическое перемешивание применяют, когда необходимо сравнительно медленное и глубокое смешение жидкостей вязкостью до 0.2 Па*с. Циркуляционное перемешивание осуществляется путем принудительной циркуляции жидкости, чтобы возникла турбулентность, способствующая массообмену. Поток жидкости, вытекающей из сопла, толкает перед собой жидкость, находящуюся в этот момент перед соплом. Перемешивание в потоке путем создания искусственной турбулизации за счет многократного изменения направления движения потока, приводящее к возникновению интенсивной турбулизации, или за счет движения жидкости то в радиально расширяющемся, то в радиально сходящемся потоке. (не вязкие взаимно растворимые жидкости) Отстаивание Характеристика процесса. Факторы, влияющие на скорость отстаивания. Устройство отстойников периодического, полунепрерывного и непрерывного действия |