Основные определения Ксенобиотик

• Название: Основные определения Ксенобиотик
• Дата: 25.05.2019
• Размер: 0.94 Mb.
• Имя файла: lektsii.doc
• Тип: Документы; #78721
• страница: 5 из 6

Абсорбция токсикантов через кожу
Кожа представляет собой защитный барьер организма, отде­ляющий его от окружающей среды. Тем не менее некоторые химиче­ские вещества абсорбируются через кожу в значительных количествах, оказывая токсическое воздействие на весь организм.

При абсорбции через кожу токсикант должен пройти через эпидер­мис или придатки кожи (потовые и сальные железы и волосяные фол­ликулы). Прежде чем попасть в кровеносную или лимфатическую си­стему, химические вещества проходят через несколько клеточных слоев. Кожную абсорбцию химических веществ лимитирует переход через верхний слой эпидермиса с близко расположенными ороговевшими клетками, потерявшими ядра и поэтому биологически неактив­ными.

Все токсиканты проникают через ороговевший слой путем пассивной диффузии. Полярные вещества, по-видимому, диффундируют че­рез внешнюю поверхность гидратированных белковых молекул рогово­го слоя. Неполярные молекулы растворяются и диффундируют через липидные слои. Проницаемость кожи определяется как диффузионной способностью токсиканта, так и толщиной ороговевшего слоя. Его тол­щина больше на ладонях и подошвах (400-600 мкм в загрубевших ча­стях) и меньше на спине и животе (5-15 мкм).

Подкожная абсорбция включает диффузию токсиканта через ниж­ние слои эпидермиса и дерму. Эти барьерные слои, располагающиеся глубже рогового слоя, содержат поры, неселективные водно-диффузи­онные среды. Токсиканты проникают через них путем диффузии и по­падают в общий кровоток через многочисленные кровеносные и лим­фатические сосуды дермы.
♦ Накопление токсикантов в организме
Связывание с белками или депонирование в отдельных органах и тканях препятствует свободному перемещению ксенобиотика из одной жидкостной камеры в другую.

◦ Некоторые плазменные белки способны прочно связывать ксенобиоти­ки. Среди белков плазмы альбумин присоединяет преимущественно кислотные формы токсикантов и катионы d-элементов; глобулин связывает преимущественно токсиканты основной природы.

◦ Печень и почки накапливают значительно больше разнообразных химических веществ, чем другие органы. Белки лигандины и металлотионеины, синтезируемые в печени и почках, имеют высокое сродство к органиче­ским соединениям и ионам металлов и играют роль лигандов при депо­нировании токсикантов.

◦ Многие липофильные соединения с высоким значением коэффициента распреде­ления (масло/вода) накапливаются в жировой ткани. Нако­пление токсиканта в жировой ткани приводит к снижению его концентрации в органе-мишени. Отмечена меньшая токсичность хими­ческих веществ у тучных людей. При высвобождении токсиканта из жи­ровой ткани наблюдается увеличение его содержания в крови и, следова­тельно, в органе-мишени, что приводит к возрастанию токсичности.

◦ Накопле­ние ксенобиотиков в костной ткани – гетерогенный процесс с участи­ем кристаллов гидроксиапатита Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ и внеклеточной жид­кости, находящейся в контакте с костной тканью. Депонирование и высвобождение токсикантов обратимы:

Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂ + AsO₄^3- ↔ Ca₁₀(AsO₄)₆(OH)₂ + РО₄^3-

Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂ + 2F^- ↔ Ca₁₀(PO₄)₆F₂ + 2ОН^-

Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ + 10Cd²⁺ ↔ Cd₁₀(PO₄)₆(OH)₂ + 10Ca²⁺

Однако при длительном воздействии значительных доз ксенобиоти­ка на организм эти процессы могут привести к необратимым физиоло­гическим изменениям. Например, свинец не вызывает явных нарушений в ко­стной ткани, но хорошо известны хронические эффекты отложения фтора (скелетный флюороз), кадмия (кадмиевый токсикоз) и радиоактивного стронция (остеосаркома и другие новообра­зования).
♦ Барьеры при распределении ксенобиотиков
Гематоэнцефалический барьер. Энцефалический барьер менее проницаем для токсических агентов, чем другие органы и ткани. Про­никновению токсикантов в ЦНС препятствует:

- эндотелиальные клетки ЦНС тесно примыкают друг к другу (растворимые и заряженные молекулы могут проходить, если они малого размера);

- клетки содержат АТФ-зависимый белок-переносчик, который способен переносить некоторые химические вещества в кровь;

- эндоте­лий капилляров ЦНС покрыт снаружи глиальными клетками (астроцитами), липидные мембраны которых играют роль дополнительной за­щиты;

Плацентарный барьер. Многие ксенобиотики могут преодоле­вать плацентарный барьер: соединения липофильной природы, вирусы, клеточные пато­гены (бледная трепонема), глобулиновые антитела и эритроциты.

Плацента содержит активную транспортную систему и биотрансформационные ферменты, которые защищают плод от попа­дания в него ксенобиотиков.

Среди веществ, проникающих через плацентарный барьер путем пассивной диффузии, больше веществ с липофильными свойствами, которые быстрее достигают равновесия в системе мать-плод. В услови­ях устойчивого равновесного состояния концентрации токсичного ве­щества в плазме крови матери и плода обычно одинаковы. Концентра­ции в различных тканях плода зависят от их способности накапливать токсикант. Разница концентраций токсиканта в организме матери и плода может быть обусловлена рядом причин. Например, поскольку плод содержит незначительное количество жировой ткани, накопление в нем липофильных веществ ограничено.
♦ Биотрансформация ксенобиотиков
Биотрансформация– метаболическое превращение эндогенных и экзогенных химических веществ в более полярные (гидрофильные) соедине­ния.Обычно при биотрансформации свойства ксенобиотика изменя­ются от липофильных, благоприятствующих абсорбции через липидные мембраны, к гидрофильным, способствующим экскреции. Исключение из этого общего правила – выведение липо­фильных летучих соединений через органы дыхания. Изме­нение химической формы ксенобиотика при биотрансформации приводит и к изменению его биологической активности.

Биотрансформация ксенобиотика с об­разованием токсичных продуктов называется метаболической акти­вациейили летальным синтезом.

Биотрансформация, сопровождаю­щаяся снижением содержания токсиканта в организме, называется детоксикацией.

Процессы биотрансформации многочисленных ксенобиотиков катализируются ограниченным числом ферментов.

Реакции, катализируемые ферментами биотрансформации ксено­биотиков, обычно разделяют на реакции:

- 1-й фазы: гидролиз, восстановление и окисление. Эти реакции протекают с участием функциональных групп -ОН, -NH₂, -SH и -СООН и приводят к незначительному увеличению гидрофильности.

- 2-й фазы:
Таблица – Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков

Реакции	Присоединяемый агент (рис.)	Функциональная группа ксенобиотика
Глюкуронирование	Уридин-5-дифосфо-α-D-глюкуроновая кислота	-ОН, -NH2, -СООН
Сульфатирование	3-Фосфоаденозин-5-фосфосульфат	-ОН, -NH2, -SH
Ацетилирование	Ацетил коэнзим А	-ОН, -NH2
Метилирование	S-Аденозилметионин	-ОН, -NH2
Конъюгацию (соединение) с глутатионом	Глутатион	Ареноксиды, эпоксиды, гелогенированные алкильные и арильные углеводороды
Конъюгацию с аминокислотами	Глицин, таурин, глутамин	-СООН

♦ Выведение ксенобиотиков из организма
Выведение токсикантов из кровотока или организма в целом может осуществляться разными способами. Экскреция – это удаление (выве­дение) ксенобиотиков во внешнюю среду.

Снижение содержания токсикантов в системном кровотоке проис­ходит также при биотрансформации или депонировании в отдельных ча­стях организма (депо).

Полное выведение токсиканта из организма, включающее биотрансформацию и экскрецию, носит на­звание элиминация.

◦ Токсичные соединения, как и продукты их биотрансформации, по­ступают в мочу в результате клубочковой фильтрации, экскреции путем пассивной диффузии или активного транспорта. Соединения с относи­тельной молекулярной массой до 60000 фильтруются в клубочках. Сте­пень связывания белков плазмы влияет на скорость фильтрации, так как комплекс белок-ксенобиотик слишком велик, чтобы проникнуть через поры клубочков.

Токсикант, прошедший фильтрацию, попадает в канальцевый аппарат нефрона, откуда может реабсорбироваться (т.е. воз­вратиться в кровоток) или экскретироваться с мочой. Токсиканты с вы­сокими коэффициентами распределения масло/вода подвергаются значительной реабсорбции, тогда как полярные соединения легко экскретируются с мочой.

Рис. Структуры косубстратов 2-й фазы биотрансформации
◦ Относительно медленная кишечная экскреция является основным способом выведения соединений, не подвергающихся биотрансформации. Многие хи­мические соединения, подвергающиеся кишечной экскреции, транспор­тируются из крови в содержимое кишечника путем пассивной диффузии.

Значительная доля ксенобиотиков, экскретируемых с фекалиями, связана с кишечными бактериями. При участии бактерий токсиканты могут значительно изменять свою химическую форму.

◦ Вещества, находящиеся при 37⁰С в газовой фазе, и летучие жидкости выделяются из организма преимущественно через легкие.

В легких отсутствует специфическая транспортная система экскре­ции токсичных веществ, и летучие вещества выделяются по механизму простой диффузии. Эффективность выведения газов обратно пропор­циональна их абсорбции.

◦ Токсичные продукты экскретируются в молоко простой диффузией. Поскольку молоко имеет рН 6,5, в нем концентрируются вещества, проявляющие основные свойства. Уровень веществ, проявляющих кис­лотные свойства, в молоке ниже, чем в плазме. Молоко содержит 3-4% жиров, поэтому липофильные ксенобиотики диффундируют с жирами из плазмы крови в молочные железы и экскретируются с молоком при лактации, попадая в организм ребенка.

◦ Экскреция токсичных агентов потовыми и слюнными железами не­значительна. Токсичные вещества при выведении с потом могут вызы­вать дерматиты.
♦ Количественные характеристики токсикокинетики
Токсикокинетика(от греч. toxicon– яд, kinetikos– движение) – нау­ка, изучающая кинетические закономерности поступления, распреде­ления, метаболизма (биотрансформации) и выведения токсичных ве­ществ из организма.

В классической токсикокинетике поведение токсичных веществ в ор­ганизме рассматривается как движение между камерами, которые могут не иметь физиологических или анатомических аналогов. Камерапред­ставляет собой ограниченный в пространстве объем жидкости или тка­ни с одинаковой концентрацией токсиканта во всех точках ее пространства.

Такому определению могут удовлетворять кровь, лимфа, межткане­вая жидкость. Как внутри камер, так и между ними происходят процес­сы распределения, метаболизма и выведения токсичного вещества.

Токсикокинетические характеристики ксенобиотика зависят от многих факторов: физических и химических свойств вещества, объема органов и тканей, скорости кровотока, проницаемо­сти капилляров и клеточных мембран, рН биосред и характеристик рас­пределения между кровью и тканями. Формализовать влияние этих фа­кторов удается, используя математический аппарат, описывающий токсикокинетические закономерности.

В основе изучения токсикокинетических параметров ксенобиотика лежит закон действующих масс для скорости.
Однокамерная токсикокинетическая модель
Простейшая токсикокинетическая модель ксенобиотика — это однокамерная (одночастевая) модель без всасывания. Такая модель соот­ветствует, например, внутривенному введению токсиканта в кровь. Роль камеры, или части, в этой модели играет кровь (рис.).

При вну­тривенном введении токсиканта, когда ксенобиотик попадает непо­средственно в системный кровоток, стадия всасывания отсутствует.

При проведении токсикокинетического исследования после внут­ривенной инъекции через определенные промежутки времени отбира­ют пробы и измеряют концентрацию ксенобиотика в плазме. Если при этом в полулогарифмических координатах lgC–t получается прямая линия, то кинетика ксенобиотика может быть описана однокамерной моделью и соответствует первому порядку.


Рис. Однокамерная токсикокинетическая модель:

k_а – константа скорости первого порядка для процесса абсорбции ксенобиотика

из внесосудистого пространства в центральную камеру (1); k_эл – константа

скорости первого порядка для процесса элиминации из центральной камеры

Рис. Однокамерная токсикокинетическая модель: k_а6, k_биотр, k_экс, k_эл – константы скорости абсорбции, биотрансформации, экскреции и элиминации

Рис. Кривая концентрация-время для ксенобиотика в однокамерной

токсикинетической модели
Однокамерную модель можно применять, например, для токсикокинетической характеристики наркотиков при внутривенном введе­нии. При этом учитывают, что токсикант сразу (одномоментно) попада­ет в камеру – кровь. Для оценки скорости его выведения используют константу элиминации k_эл (биотрансформация и экскреция) и период полувыведения t_1/2. Эти параметры рассчитывают графически или с использованием выражения закона действующих масс для скорости:

,

для n=1 .

или:

,

где – скорость процесса;

– концентрация ксенобиотика;

– кон­станта скорости элиминации;

n – порядок реакции.

Концентрация токсиканта в камере в отдельные моменты времени определяется уравнением, получаемым после интегрирования предыдущего:

или ,

где С – концентрация ксенобиотика в крови (камере) через время t;

С₀ – начальная концентрация в крови при t=0;

– константа скоро­сти элиминации реакции первого порядка.

После логарифмирования интегрального уравнения получают урав­нение:

.

В полулогарифмических координатах lnC – t тангенс угла наклона прямой равен константе скорости элиминации . По ординате в начальный момент времени (t=0) определяют начальную концентрацию С_о ксенобиотика.

Единицы измерения константы скорости первого порядка обратны времени, например с^-1, мин^-1, или ч^-1, и не зависят от концент­рации (дозы).

Из кинетического уравнения рассчитывают время полу­выведения токсиканта из камеры – время достижения концентрации вдвое меньше начальной (1/2С_о):

,

.

Таким образом, для процесса первого порядка полупериод не зави­сит от начальной концентрации токсиканта.
 При внесосудистом поступлении ксенобиотика в организм рассматривается модель со вса­сыванием, что предполагает стадию всасывания ксенобиотика в сис­темный кровоток.

Например, при приеме токсиканта внутрь он распределяется между содержимым желудка, кровью и мочой (рис.).

Скорость убыли токсиканта из содержимого желудка (скорость аб­сорбции в кровь) прямо пропорциональна его концентрации в содержимом желудка :

.

Поскольку скорость накопления токсиканта в крови представляет собой разницу между скоростью поступления токсиканта из полости желудка в кровь и скоростью элиминации токсиканта из крови:

,

можно рассчитать концентрацию токсиканта в крови в момент t:

, или

где ;

V – объем камеры;

– начальная масса токсиканта.