Основные определения Ксенобиотик

• Название: Основные определения Ксенобиотик
• Дата: 25.05.2019
• Размер: 0.94 Mb.
• Имя файла: lektsii.doc
• Тип: Документы; #78721
• страница: 4 из 6

Теория неионной диффузии
Важной характеристикой для прогнозирования токсичности хими­ческого вещества является его липофильность. Согласно липидной тео­рии клеточной депрессии, вещества, химически инертные в полярном растворителе – воде, могут оказывать угнетающее действие на клетки, богатые липидами, особенно на клетки центральной нервной системы. При этом воздействие ксенобиотика тем эффективнее, чем выше коэф­фициент распределения между липофильным растворите­лем (L) и водой (Н₂О):

.

Таким образом, распределение ксенобиотика между органической (липидный слой клеточной мембраны) и водной (внутри- или внекле­точная жидкость) фазами – важная характеристика токсичности.

Высокими значениями коэффициента распределения алкильных производных ртути [диметилртуть (СН₃)₂Hg, диэтилртуть (C₂H₅)₂Hg] и мышьяка [монометимышьяковая кислота (CH₃)₂AsO(OH)₂ и диметилмышьяковая кислота (CH₃)₂AsO(OH)] объясняются их избирательное накопление в тканях мозга и нейротоксичность.

Приближенное значение коэффициента распределения масло/вода можно рассчитать по эмпирической формуле:

,

где – молекулярный объем вещества.

И.В. Лазаревым была разработана классификация веществ, в основу которой положена взаимосвязь биологического действия веществ с их липофильностью. Согласно данной системе вещества объединены в группы в соответствии с возрастающими значениями коэффициента распределения: в первую включены неэлектролиты с 10^-3-10^-2, во вторую с 10^-2-10^-1, в девятую – от 10⁵ и выше.

Вещества первых четырех групп характеризуются плохой растворимостью в жирах и липоидах, хорошей растворимостью в воде, большой сорбционной емкостью организма, медленно проникают в клетки и медленно выводятся из них; последних пяти групп – плохой растворимостью в воде, хорошей растворимостью в жирах и липоидах, малой сорбционной емкостью организма, быстрым проникновением в клетки и быстрым выведением.

Коэффициент распределения в значительной мере зависит от кислотно-основной природы ксенобиотиков и рН биосред.

Большинство органических и неорганических соединений являются электролитами: либо слабыми кислотами, либо основаниями. Поэтому скорость транспорта электролитов через мембраны будет, прежде всего, определяться степенью ионизации молекулы в данных условиях, а затем степенью растворимости нейтральной молекулы в жирах. Степень ионизации органических электролитов является функцией разности отрицательного логарифма константы диссоциации рК_а и рН среды. Эта зависимость выражается уравнением Хендерсона-Хассельбаха:

для кислот:

для оснований:

Из закона действующих масс для равновесия следует, при , слабые кислоты или слабые основания ионизированы на 50%, т.е. концентрация молекулярной (липофильной, гидрофобной) и ионной (гидрофильной) форм равны.

Рассмотрим примеры, демонстрирующие зависимость распределе­ния токсиканта между биологическими средами от его кислотно-основной природы и от рН среды.

1. Токсикант – слабая кислота, подвергающаяся ионизации в соот­ветствии с уравнением НА↔Н⁺ + А^-.

Области преобладания (устойчивости, существования) молекуляр­ной и анионной форм кислоты на рН-диаграмме разграничены прямой линией при :


В соответствии с уравнением Хендерсона-Хассельбаха:



соотношение заряженной и незаряженной форм токсиканта кислотной природы зависит от рН следующим образом:



откуда следует, что при концентрации заряженной и незаря­женной формы равны .

В качестве примера рассмотрим равновесные процессы в биологиче­ских средах для ксенобиотика кислотной природы-фуросемида (рК_а 3,9). Пользуясь рН-диаграммой, нетрудно обнаружить, что в содержи­мом желудка (рН 1,5-1,8) преобладает незаряженная (протонированная) форма фуросемида НА, хорошо взаимодействующая с липидами (неполярный растворитель).

В крови (рН 7,35-7,45) или моче (рН 4,8-7,4) фуросемид подверга­ется ионизации с образованием анионной формы А^-.

Синильная кислота рК_а 9,2 (аналогично).

2. Токсикант — слабое основание В, протонированная форма кото­рого подвергается ионизации в соответствии с уравнением ВН⁺↔В+ Н⁺.

Как и в предыдущем примере, области преобладания (устойчивости, существования) молекулярной и анионной форм основания на рН-диаграмме разграничены прямой линией при :

В соответствии с уравнением Хендерсона-Хассельбаха:



соотношение заряженной и незаряженной форм токсиканта кислотной природы зависит от рН следующим образом:



откуда следует, что при концентрации заряженной и незаря­женной формы равны .

В качестве примера рассмотрим равновесные процессы в биологиче­ских средах для ксенобиотика основной природы – эфедрина (рК_а 9,6). Из рН-диаграммы следует, что в содержимом желудка, крови и мо­че преобладает протонированная форма эфедрина ВН⁺, так как значе­ния рН этих биологических сред ниже рК_а эфедрина.
Пользуясь этими формулами легко прогнозировать распределение слабой кислоты и слабого основания между водными камерами организма: мочой (рН 4,8-7,4), плазмой крови (рН 7,35-7,45) и желудочным соком (1,5-1,8) (рис.).

Например, из рис. видно, что содержание фуросемида в крови значительно превышает его содержание в содержимом желудка, что свидетельствует о чрезвычайно высокой степени его абсорбции. Для эфедрина, напротив, всасывание в кровь незначительно, так как преобладающая форма в содержимом желудка – ионная ВН⁺.

Рис. Распределение слабой кислоты (фуросемид) и слабого основания (эфедрин) между жидкими средами организма
Большинство токсикантов – органические вещества с различной рас­творимостью в липидах; растворимостью определяется их способность проникать через липидный слой. Ионизированные формы слабых органических кислот или оснований (гидрофильные вещества) обычно имеют низкую растворимость в липидах и не способны беспрепят­ственно преодолеть липидное пространство мембраны (рис.). Напротив, неионизированные формы (гидрофобные/липофильные вещества) хоро­шо растворимы в липидах и свободно диффундируют через мембраны.
► Незаряженные липофильные вещества могут проникать через липидную сердцевину плазматической мембраны. Некоторые полярные молекулы, в том числе и вода, также способны легко пересекать бислой через межмолекулярные поры.

► Гидрофильные вещества или крупные полярные молекулы, которые нерастворяются в липидах, чтобы пройти сквозь клеточную мембрану, должны взаимодействовать со специальными белками-переносчиками или белком трансмембранного канала.

• Физико-химические характеристики токсиканта и биологической

среды, влияющие на механизмы токсичности
Токсикокинетические характеристики вещества обусловлены как его свойствами, так и особенностями структурно-функциональной организации клеток, органов, тканей и организма в целом.

Важнейшие свойства вещества, определяющие его токсикокинетику:

◦ Агрегатное состояние. Биодоступность ксенобиотика, т.е. способность поступать во внутренние среды организма, а также пути проникновения во многом определяются агрегатным состоянием.

◦ Коэффициент распределения в системе «масло-вода».

◦ Размер молекул.

◦ Наличие заряда в молекуле. Ионы плохо проникают через ионные каналы, не проникают через липидные мембраны, не растворяются в липидной фазе клеток и тканей.

◦ Величина константы диссоциации солей, слабых кислот и оснований. Определяет относительную часть молекул токсиканта, диссоциировавших на ионы в условиях внутренней среды.

◦ Растворимость в жидких биосредах.

Например, малорастворимые высокодисперсные порош­ки металлов цинка, меди, свинца, железа или их оксиды независимо от способа поступления в организм проявляют меньшую токсичность, чем хорошо растворимые нитраты или сульфаты данных металлов.

Образование малорастворимых соединений в биосреде приводит к снижению их всасывания, что снижает токсичность.

Пример:

Растворимость оксида мышьяка (III) AS₂O₃ («бе­лый мышьяк») возрастает в кислой среде (содержимое желудка, соки, вино). При этом образуется устойчивая катионная форма AsO⁺, которая легко абсорбируется по ионным каналам катионов биогенных элемен­тов. Этим можно объяснить известные исторические факты отравлений вином, в которое добавлен «белый мышьяк».

◦ Химические свойства. Влияют на сродство токсикантов к структурным элементам клеток различных тканей и органов.

Важнейшие свойства биосистем:

◦ Соотношение воды и жира. Биологические структуры, ткани, органы могут содержать большое количество липидов (биологические мембраны, жировая ткань, мозг) либо преимущественно состоять из воды (мышечная ткань, соединительная ткань и т.д.). Чем больше жира в структуре, тем в большем количестве в ней накапливаются жирорастворимые вещества.

◦ Окислительно-восстановительный потенциал E⁰ и pH среды. Жидкие биосреды представляют собой не что иное, как водные растворы биогенных соединений с определенными значениями E⁰ и pH в локальных точках. Область существования жидких биосред ограничена областью устойчивости воды. Стандартные значения потенциалов, ограничивающие эту область, соответствуют окислительно-восстановительным парам O₂/H₂O, H₂O/H₂ и равны соответственно 0,82В и 0,00В. Любой токсикант, область устойчивости которого находится вне области существования жидких биосред, проявляется свойства окислителя или восстановителя по отношению к биогенным соединениями или воде.

Например, возможно окисление Fe(II) в гемоглобине до Fe(III) с образованием метгемоглобина веществами разных химических классов.

◦ Наличие молекул, активно связывающих токсикант.

• Пути поступления, абсорбция и экскреция ксенобиотиков
♦ Поступление и абсорбция
Известно, что одинаковые дозы ксенобиотиков могут давать различные токсические эффекты. Это в первую очередь обусловлено разными способами поступления их в организм, а также особенностями абсорб­ции, распределения, механизмов биотрансформации и способов экс­креции (рис.).

Рис. Пути поступления, абсорбции, распределения и выведения токсикантов
Поступление и абсорбция через желудочно-кишечный тракт
ЖКТ– один из наиболее важных центров абсорбции ксенобиоти­ков. Многие токсиканты из окружающей среды входят в пищевые цепи и абсорбируются вместе с компонентами пищи из ЖКТ.

Токсичные вещества, за исключением прижигающих ядов, до всасыва­ния в кровоток не оказывают повреждающего действия на организм, и только после всасывания можно говорить о формировании токсическо­го эффекта.

Абсорбция токсиканта возможна во всех отделах ЖКТ, от ротовой полости до прямой кишки. Большинство токсикантов всасываются по механизму простой диффузии. Липофильные вещества абсорбируются быстрее и эффективнее, чем водорастворимые соединения.

Константы ионизации ксенобиотика, пло­щадь всасывающей поверхности, скорость кровотока — важные пара­метры процесса абсорбции.

В ЖКТ млекопитающих содержатся специальные транспортные си­стемы для абсорбции питательных веществ и электролитов, не­которые из них снижают абсорбцию ксенобиотиков (преобладающее всасывание ряда веществ в различных отделах).

Большое значение имеет способность токсичного вещества подвер­гаться химическому превращению в кислой среде желудка. Если токси­кант долго находится в кишечнике, то пропорционально возрастает про­должительность абсорбции. Время пребывания химического вещества в кишечнике зависит от его растворимости и от кишечной моторики.

Экспериментально показано, что токсичность некото­рых химических соединений возрастает с разведением поглощенного токсичного раствора. Это объясняется более интенсивным всасыванием в результате возрастания поверхности всасывания при увеличении объема токсичного раствора.

Пресистемной элиминацией, или эффек­том первого прохожденияназывается процесс удаления химического ве­щества до поступления его в системную циркуляцию (см. рис.). Пре­системной элиминации подвергаются химические вещества, абсорбируемые в ЖКТ. Например, при пероральном поступлении после всасывания в кишечнике ксенобиотик доставляется с кровью по портальной венозной системе в печень, где подвергается внутриклеточ­ной биотрансформации и экскреции гепатоцитами в желчь.

Таким образом, при пероральном поступлении проникновение ток­сиканта в системный кровоток зависит от эффективности абсорбции в желудке и кишечнике, биотрансформации и элиминации в желчь. Пре­системная элиминация обычно уменьшает токсическое действие хими­ческого соединения.
Ингаляционное поступление токсикантов
В альвеолах абсорбируются газы, пары летучих жидкостей и аэрозо­ли. Площадь активной поверхности альвеол составляет 90-100 м². Аль­веолы имеют мощное кровоснабжение.

Прежде чем «летучий» яд попадет в альвеолы, он проходит через но­совой ход с носовыми пазухами, в результате чего значительно увеличи­вается площадь абсорбирующей поверхности. Частицы яда при доста­точно хорошей растворимости в воде и высокой реакционной способности могут сохраняться в носовой слизи и удаляться при дыха­нии и чиханье, не попадая в легкие.

►

♦ При попадании в легкие «летучий» яд диффундирует через альвеоляр­ные мембраны в кровь и растворяется до тех пор, пока не установится равновесие между кровью и газовой фазой альвеол (рис). Равновесие количественно характеризуется отношением концен­трации токсичного вещества, растворенного в крови (С_кр), к концентрации в газовой фазе альвеол (C_альв) – коэффициентом распределения:

.

При достижении динамического равновесия скорость переноса молекул «летучего» яда из альвеол в кровь становится равна скорости удаления его молекул из крови в альвеолы. Значение коэффициента рас­пределения зависит в первую очередь от химической природы яда.

Для суждения о накоплении веществ в организме используют коэффициент растворимости вода/воздух:

,

где – растворимость в воде, г/л;

– абсолютная температура, К;

– упругость пара, мм рт ст;

– молекулярная масса вещества.

С увеличением большее количество вещества диффундирует из альвеолярного воздуха в кровь, возрастает сорбционная емкость организма, уменьшается скорость насыщения артериальной крови до действующих концентраций, а также выведение вещества из организма через дыхательные пути.

Вещества с меньшим коэффициентом растворимости имеют большую активность. Причиной этому служит их лучшая растворимость в липоидах.

♦ Для «летучих» ядов с низкими значениями коэффициента распределения (С_кр<<С_альв) абсорбция зависит в основном от скорости кровотока через легкие.

♦ Для летучих веществ с высоким отношением коэффициента распределения (C_кр>>C_альв) абсорбция является функцией частоты и глубины дыхания.

►

Кровь переносит молекулы «летучего» яда по всему организму. Молекулы яда перемещаются из крови в ткани. После частичного высвобо­ждения токсиканта в ткани кровь возвращается к легким для дополни­тельного насыщения. Это продолжается до достижения равновесия между кровью и отдельной тканью: . С этого момента при постоянстве экспозиционной концентрации всасывания «летучего» яда не происходит. В случае биотрансформации или экскреции альвеолярная абсорбция продолжается до достижения устойчивого равновесного состояния.

На абсорбцию аэрозолей влияют размер частиц дисперсной фазы и растворимость в воде химических веществ, присутствующих в аэрозоле. Место осаждения частиц зависит от их размера:

- частицы размером более 5 мкм обычно оседают в носоглотке и удаляются с носовой слизью при дыхании и чиханье;

Покрытые слизью носовые реснички при движении ускоряют пере­мещение нерастворимых частиц. Растворимые ча­стицы могут растворяться в носовой слизи и также заглатываются или абсорбируются через носовой эпителий в кровь.

- частицы размером 1 мкм и меньше попадают в альвеолы, могут абсорбироваться в кровь или удаляться через лимфатическую систему после поглощения альвеолярными макрофагами.

Удаление или абсорбция частиц аэрозолей из альвеол протекает по трем основным механизмам:

- механически;

- фагоцитозом с участием большого числа макрофагов легких, поглощающих частицы экзогенного происхождения;

- через лимфатическую систему, причем макрочасти­цы могут долго оставаться в лимфатических узлах.

Полного удаления частиц из альвеол не происходит. Обычно в 1-е сутки удаляется около 20% частиц; оставшиеся частицы выводятся очень медленно. Скорость выведения веществ можно прогнозировать на основании их растворимости в альвеолярной жидкости: чем меньше растворимость, тем медленнее удаление.