Основные определения Ксенобиотик

• Название: Основные определения Ксенобиотик
• Дата: 25.05.2019
• Размер: 0.94 Mb.
• Имя файла: lektsii.doc
• Тип: Документы; #78721
• страница: 6 из 6

Двухкамерная токсикокинетическая модель
При внутривенном введении некоторых ксенобиотиков изменение их концентрации в плазме крови во времени в полулогарифмических координатах может быть непрямолинейным (рис.). В таком случае для токсикокинетического анализа используют многока­мерные модели, а для характеристики выведения (элиминации) ксенобиотика из плазмы применяют многоэкспоненциальные математиче­ские уравнения. Двухкамерная (двухчастевая) модель демонстрирует распределение вещества между центральной и периферической камера­ми (рис.).


Рис. Однокамерная токсикокинетическая модель:

k_а – константа скорости первого порядка для процесса абсорбции ксенобиотика

из внесосудистого пространства в центральную камеру (1); k_эл – константа

скорости первого порядка для процесса элиминации из центральной камеры; k_1-2, k_2-1 – константы скорости первого порядка для распределения ксенобиотика в периферическую камеру (2) и из нее для двухкамерной модели


Рис. Двухкамерная кинетическая модель: k_а6, k_биотр, k_экс, k_эл – константы скорости абсорбции, биотрансформации, экскрециии, элиминации и перехода из

центральной камеры в периферическую и обратно
В общем случае токсикокинетическая кривая этого типа может быть описана в виде суммы двух экспонент

,

где А и В – коэффициенты пропорциональности;

α и β – константы скорости элиминации первого порядка.

Из рис. видно, что ксенобиотик находится в динамическом равновесии между двумя камерами – центральной и периферической.

Рис. Кривые концентрация-время для ксенобиотиков в двухкамерной

токсикинетической модели
На стадии распределения концентрация химических веществ в плаз­ме крови снижается значительно быстрее (начальный участок кинетиче­ской кривой) (рис.). Для установления концентрационного равно­весия между кровью и тканями требуется время. После завершения распределения снижение концентрации в плазме крови происходит медленнее и характеризуется константой скорости β. Константа скорости βв двухкамерной модели совпадает по смыслу с константой элиминации в однокамерной модели.

Одна из реальных аналогий двухкамерной модели – система, в кото­рой рассматриваются две камеры: кровь и костная ткань. Накопление токсиканта в костной ткани (депо) может увеличиваться с возрастом и зависит от экологических факторов.
Квота резорбции (биодоступность)
Квота резорбции вещества (КВР), являющаяся количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями, представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплицированного тем или иным способом.

КВР может быть рассчитана путем построения диаграмм в координатах «^плС-t». Площадь под кривой такой диаграммы (ППК, мг·мин·мл^-1) определяет количество всосавшегося токсиканта (количество вещества в плазме крови) (рис.).

Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППК_iv) c величиной ППК_d при ином способе аппликации, то значение коэффициента и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым веществом.

Угол наклона касательной



ППК – площадь под кривой



ППК₁

ППК₂


Рис. Диаграмма в координатах «^плС-t»

Объем распределения
Объем распределения ксенобиотика (V_d) (от англ. distribution) пред­ставляет собой постоянную величину, связывающую общее его количе­ство в организме с концентрацией в плазме крови:

,

где – доза или известное количество ксенобиоти­ка в организме в начальный момент времени t=0;

– концентрация ксенобиотика в плазме крови.

Объем распределения имеет размерность л или л/кг.

Значения V_d зависят от природы ксенобиотика и отражают его рас­пределение в разных тканях организма. Для химических веществ с вы­соким сродством к тканям характерны большие объемы распределения. Напротив, вещества, преимущественно остающиеся в плазме крови, имеют низкие значения V_d, соизмеримые с ее объемом.

Для однокамерной модели математическое выражение можно упростить:



При известном объеме распределения и данной концентрации ксе­нобиотика в плазме можно рассчитать количество токсиканта в орга­низме в любой момент времени по формуле:

,

где – количество ксенобиотика в организме;

– его концент­рация в плазме в текущий момент времени.
Клиренс
Клиренс CL (от англ. clearance– очищение) – скорость очищения крови или других сред и тканей организма от ксенобиотика в процессе его химических превращений, перераспределения в организме и/или выведения из организма.

Клиренс определяется как объем крови (в л, мл), полностью освобождаемой от вещества за единицу времени (с, ч).

Таким образом, для процессов элиминации, характеризующихся кон­стантой скорости первого порядка, единицы измерения клиренса л/с, л/мин или л/ч) или в рас­чете на единицу массы тела л/(кг·с), л/(кг·мин) или л/(кг·ч).

Например, клиренс 100 мл/мин означает, что 100 мл крови, содержащей ксенобиотик, полностью очищаются от него в течение 1 мин.

Общий клиренс организма определяется как:

.

Клиренс можно также рассчитать при известных значениях объема распределения и константы скорости элиминации для одночастевой модели:



и для двухчастевой модели:

.

Высокие значения клиренса указывают на эффективность и высокую скорость выведения вещества, низкий кли­ренс означает медленное и менее эффективное удаление ксенобиотика из организма.
Взаимосвязь периода полувыведения ксенобиотика

с объемом распределения и клиренсом
Период полувыведения (t_1/2) – время, необходимое для снижения концентрации ксенобиотика в крови или плазме наполовину, зависит как от объема распределения, так и от клиренса. Его можно рассчитать:

.

За период, равный 7 полупериодам элиминации, ксенобиотик выво­дится на 99,2%. Это соответствует практически полной элиминации.

• Общие механизмы цитотоксичности
В основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными либо структурно-функциональными изменениями.

Общие механизмы, лежащие в основе цитотоксического действия ксенобиотиков:

▪ нарушение энергетического обмена;

Жизнь клеток – это постоянный процесс синтеза сложных молекул. Синтетические процессы, идущие с поглощением энергии, невозможны без одновременного протекания реакций, сопровождающихся ее высвобождением. Основным видом таких реакций в организме является гидролитическое расщепление богатых энергией веществ (макроэрги): АТФ, АДФ.

Непрямым механизмом повреждающего действия на энергообмен является повреждение токсикантами систем транспорта кислорода в организме и понижение его парциального давления в тканях.

Прямым механизмом является нарушение механизмов биологического окисления субстратов – источников энергии.

▪ активация свободнорадикальных процессов в клетке;

Некоторые ксенобиотики, попав во внутренние среды организма, подвергаются метаболическим превращениям, в ходе которых образуются промежуточные продукты. Многие промежуточные продукты существуют в форме свободных радикалов, т.е. в форме молекул, на внешней орбитали которых находится неспаренный электрон. Наличие такого электрона делает метаболит способным к активному взаимодействию с различными структурами-мишенями.

Например, хорошо доказана возможность образования радикалов при метаболизме параквата:



▪ повреждение клеточных мембран;

Липиды – инертные в химическом отношении молекулы. Важнейшая функция липидов – формирование биологических мембран. В результате нарушения структурной целостности мембран развиваются деформация клеток и их гибель.

▪ нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция;

Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного кальция может стать следствием:

- повреждения биологических мембран и усиления их проницаемости для ионов;

- нарушения биоэнергетики клетки, приводящие к истощению запасов макроэргов;

- изменения функционального состояния белковых комплексов, образующих каналы для кальция.

Все эти механизмы могут приводить к усилению выхода кальция из внеклеточной жидкости в цитоплазму клетки.

Цитотоксический эффект, опосредованный стойким повышением содержания свободного кальция в цитоплазме, в настоящее время связывают с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета. Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл содержит нитевидные белковые структуры, которые формируют скелет. Стойкое увеличение кальция в цитозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с белком, связывающим микрофиламентами цитоскелета с белками плазматической мембраны. Кальций активирует протеазы, которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембране.

▪ нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления.

В основе нарушения процессов синтеза белка, клеточного деления и передачи наследственной информации лежит повреждение токсикантами молекул ДНК, РНК и ферментов.

Результатом генотоксического действия ксенобиотиков нередко является мутагенез – наследуемые изменения генетической информации, хранящейся в ДНК клеток.

Все клетки организма находятся в одной из фаз клеточного цикла:

1. 
   Покоя: клетка функционирует или покоится (большинство соматических неделящихся клеток).
   
2. 
   Синтеза клеточных компонентов, необходимых для последующего синтеза ДНК: идет накопление необходимого количества пуриновых пиримидиновых оснований и других химических компонентов ДНК. В делящейся клетке процесс занимает до 40% общего времени цикла клеточного деления.
   
3. 
   Синтеза ДНК: осуществляется сборка новой молекулы ДНК из наличествующих в клетке компонентов. Процесс занимает до 39% времени клеточного цикла.
   
4. 
   Синтеза клеточных компонентов для митоза. Процесс занимает около 19% времени делящейся клетки.
   
5. 
   Митоза: разделение генетического материала между вновь образующимися дочерними клетками; клеточное деление. Процесс занимает 2% времени.
   

Далеко не всякая модификация молекулы ДНК (мутация) является опасной для организма. Более того, эволюция была бы не возможна без мутаций, поскольку именно она лежит в основе изменчивости. Опасность представляет случайный, ненаправленный мутагенез, как правило, несущий для организма негативные последствия. Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволовых и делящихся или созревающих и зрелых. Результатом грубых мутаций половых клеток и делящихся клеток развивающегося плода являются: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода. Мутации стволовых и делящихся соматических клеток сопровождаются структурно-функциональными нарушениями тканей с непрерывной физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителиальные ткани) и канцерогенезом. Повреждение токсикантом ДНК зрелой соматической клетки не приводит к пагубным последствиям для организма.

Основными видами мутаций являются:

- точечная мутация, связанная с модификацией одного нуклеотида в структуре ДНК (замещение нуклеотида, выпадение из цепи, включение дополнительного в цепь);

- хромосомные аберрации – изменение структуры хромосом (разрывы молекул ДНК) или числа хромосом в клетке.

Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются также и тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволовых и делящихся или созревающих и зрелых.

Пример: Результаты грубых мутаций:

- половых и делящихся: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода;

- стволовых и делящихся соматических: структурно-функциональные нарушения тканей с непрерывной физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителий) и канцерогенез.

Гибель клеток. Некроз – массовая гибель клеток, обусловленная высокими концентрациями токсических соединений или неблагоприятными условиями. Это неконтролируемый процесс, сопровождаемый разбуханием клеток и беспорядочным распадом ДНК. Время протекания от нескольких часов до нескольких дней.

Пример: гангрена, пролежни, застой в венах; покровный эпителий кожи, эпителий пищеварительного, дыхательного, мочеполового трактов непрерывно отмирает и регенерирует.

Апоптоз – регулируемый энергозависимый устойчивый процесс, протекающий с целью программируемого уничтожения старых поврежденных предраковых клеток. Действует в более короткие промежутки времени менее 10 часов. При этом ДНК разрушается в определенном порядке сначала на крупные, затем на более мелкие.