«Основные аспекты в практике анестезиолога-реаниматолога». Основные аспекты в практике анестезиолога-реани ????????. Острый респираторный дистресссиндром (ордс) модуль 1 4 Этиология и патогенез 4
 Скачать 248.34 Kb.
|
Наркотические анальгетикиНаркотические анальгетики – растительные и синтетические средства, избирательно уменьшающие восприятие боли, повышающие переносимость боли в результате уменьшения эмоциональной окраски боли и ее вегетативного сопровождения, вызывают эйфорию и лекарственную зависимость. Наркотические анальгетики снижают проведение и восприятие боли лишь в границах ЦНС, подавляют в основном неспецифический путь. Средства данной группы возбуждают опиатные рецепторы, создают действие, аналогичное эффектам пептидов антинорецецептивной системы. Поэтому главными механизмами обезболивания становятся следующие: расстройство проведения болевого импульса с аксона I нейрона, тело которого располагается в спинальном ганглии, на II нейрон, находящийся в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга. Подавление суммации подпороговых импульсов в таламусе. Снижение участия в болевой реакции продолговатого мозга, гипоталамуса, лимбической системы (неакцентированное отношение к боли). Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистовКлассификация следующая. Производные пипередин-фенантрена: Морфин; Кодеин (метилморфин, в 5–7 раз слабее морфина как анальгетик); Этилморфин (дионин, равен по силе морфину). 2. Производные фенилпипередина: Промедол (в 3–4 раза слабее морфина); Фентанил (в 100–400 раз сильнее морфина). 3. Производные дифенилметана: Пиритрамид (дипидолор) – равен морфину; Трамадол (трамал) – несколько уступает морфину. 4. Агонисты-антагонисты: Агонисты опиатных рецепторов и антагонисты опиатных рецепторов – бупренорфин (норфин) (в 25–30 раз сильнее морфина); Агонисты опиатных рецепторов и антагонисты опиатных рецепторов – пентазоцин (лексир) (в 2–3 раза слабее морфина) и буторфанол (морадол) (равен морфину). Механизм боли сложен. Конечное ее восприятие есть результат взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Новый подход к изучению формирования болевой реакции и анальгезии связан с открытием анальгетических (антиноцицептивных) зон головного мозга, электрическая стимуляция которых вызывает обезболивание. Антиноцицептивная система является центральным механизмом регуляции боли и изменений реакции организма на нее. В свою очередь, болевые ноцицептивные воздействия есть те основные факторы, которые запускают и активируют эндогенные анальгезирующие системы. В мембранах нейронов, участвующих в проведении болевых импульсов, имеются специфические «опиатные» рецепторы. Они возбуждаются эндогенными нейропептидами - энкефалинами (поэтому иногда их называют «энкефалиновые» рецепторы) или эндорфинами, имеющими более сложное строение. Возбуждение опиатных рецепторов снижает выброс медиаторов - химических агентов, вызывающих боль (серотонин, гистамин, ацетилхолин, простациклин, брадикардин, субстанция Р и др.). Различают несколько типов этих рецепторов: m (мю), d (дельта), k (каппа), s (сигма), e (эпсилон), имеющих различную функциональную значимость. Доказано, что при воздействии на m-рецепторы наблюдается болеутоляющее действие, угнетение дыхания и физическая зависимость; возбуждение k-рецепторов вызывает анальгезию, успокаивающий эффект и др. Наркотические анальгетики в силу структурного сходства с молекулами энкефалинов и эндорфинов (наличие тирозинового остатка) взаимодействуют и возбуждают опиатные рецепторы, кроме того, связывают энкефалиназы - ферменты, разрушающие энкефалины, повышая, таким образом, уровень этих медиаторов. Препараты стимулируют активность антиноцицептивной системы, усиливая тормозное воздействие на проведение боли и ее эмоциональное проявление. Центром антиноцицептивной цепи является серое околоводопроводное вещество среднего мозга (ЦСВ), включающее большое число энкефалиновых нейронов с опиатными рецепторами. Близость к структурам, через которые проходят афферентные волокна восходящих ноцицептивных путей, позволяет получать проекции от спинальных сенсорных трактов, а также от восходящей ретикулярной формации. Важной областью антиноцицептивной системы являются ядра шва ствола и среднего мозга. Нейроны ядер шва получают прямые волокна из ЦСВ, и их аксоны включаются как в восходящие, так и нисходящие пучки. Нисходящие волокна этих ядер оканчиваются в задних рогах спинного мозга. Наряду с нисходящей системой ядер шва существует система нисходящих связей ядер ретикулярной формации ствола головного мозга, играющая существенную роль в модуляции боли. Эта система, в отличие от аксонов ядер шва, замыкается не только на нейронах заднего рога, но и боковых, и передних рогах, что отражается на вегетативной и моторной деятельности. Большая роль в регуляции болевой чувствительности принадлежит латеральному ретикулярному ядру, одной из функций которого является постоянная тоническая тормозная импульсация. Первичным локусом взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем являются задние рога спинного мозга, где происходит смыкание «болевой» и «неболевой» чувствительности. Поэтому передача ноцицептивных сигналов может первично изменяться на уровне спинного мозга (задние рога), в результате чего возникает поток восходящей импульсации нового качества. Наркотические анальгетики играют существенную роль в реализации анальгезии на уровне спинного мозга, а также способны активировать поток нисходящих импульсов антиноцицептивной системы. В основном наркотические анальгетики действуют на неспецифический многонейронный путь ноцицептивной системы. Препараты тормозят проведение болевой импульсации к неспецифическим ядрам таламуса, гипоталамуса, миндалевидному комплексу (снижают вегетативную и эмоциональную реакцию на боль, повышают порог болевой выносливости) и в меньшей степени влияют на нейроны задних рогов спинного мозга, повышая порог болевой чувствительности. Сильные анальгетики (фентанил, лофентанил, бупренорфин и др.) выражено подавляют проведение болевых импульсов и по специфическому ноцицептивному пути. Под влиянием морфиноподобных веществ угнетается поток болевых импульсов в области таламуса, ретикулярной формации, тормозится их проведение в кору мозга. Большое значение в формировании и регуляции боли имеет таламус. Три основных ядерных таламических комплекса участвуют в интеграции боли: вентробазальный комплекс, задняя группа ядер, медиальные и интраламинарные ядра. Нейроны задней группы ядер отвечают на болевые раздражения кожи и пульпы зуба, способствуют передаче и оценке локализации болевого воздействия. Медиальные и интраламинарные ядра воспринимают соматические, висцеральные, слуховые, зрительные и болевые стимулы. Они также принимают участие в восприятии болевых раздражений пульпы зуба. Эта группа ядер играет важную роль в интеграции «вторичной», плохо локализованной боли: они формируют сложные вегетомоторные и защитные реакции на боль, а также поведенческие проявления ее. Морфиноподобные вещества угнетают проведение только болевых импульсов в области таламуса. Восприятие других сенсорных модальностей (звук, свет) они не устраняют (даже в больших дозах). Поскольку опиатные рецепторы находятся не только на путях проведения боли, но и в коре головного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, миндалине и других отделах мозга, наркотические анальгетики дают многообразные психотропные эффекты: выраженную седацию (успокаивающее действие), эйфорию, галлюцинации и др. Повышается переносимость боли, существенно меняется эмоциональная окраска болевых ощущений, исчезает тревога, ожидание боли. Все это во многом связано с седативными свойствами препаратов, состоянием эйфории (хорошее, приятное самочувствие), субъективным ощущением физического и психического покоя, душевного комфорта и в итоге приводит к угнетению эмоционально-негативных проявлений боли. Эйфория является одной из главных причин развития наркомании. Желание воспроизвести это состояние заставляет искать повторных контактов с наркотиком (без медицинских показаний) и вызывает психическую и физическую зависимость от препарата. Предполагают, что наркотические анальгетики, активируя «опиатные» рецепторы, по принципу обратной связи тормозят освобождение и выработку эндогенных пептидов. После отмены наркотических анальгетиков возникает недостаточность и эндогенного пептида, и, естественно, вводимого препарата. Развивается абстинентный синдром (явления «лишения»), проявляющийся в виде психических, вегетативных, сердечно-сосудистых и других изменений. Вегетативные нарушения включают слезо - и слюнотечение, потливость, расширение зрачка, тошноту, рвоту, понос, тахикардию, мышечные боли, парестезии и др. Психическими проявлениями являются нарушение сна, беспокойство, галлюцинации, неодолимое влечение к наркотику. Для предупреждения и ликвидации этой симптоматики наркоман стремится постоянно принимать препарат, что усугубляет психическую и физическую зависимость. Опасность развития зависимости ограничивает применение наркотических анальгетиков. Кроме того, при повторном применении закономерно развивается привыкание (ослабление действия), поэтому для получения эффектов требуются все большие дозы. Особенно выражено привыкание к таким эффектам, как анальгезия, эйфория и угнетение дыхания, но не к «зрачковому» и «запирающему» действию (например, морфина), поэтому для наркоманов характерны точечные зрачки и привычные запоры. Классическим представителем наркотических анальгетиков является морфин. Он вызывает угнетение центральной нервной системы, снимает боли разного генеза. Название емудали в честь сына древнегреческого бога сна Морфея. Опий (застывший млечный сок незрелых головок сонного мака) - основной источник морфина с доисторических времен применялся в медицинской практике. В китайской, арабской, индийской медицине уже в XV-XVI веках его использовали как противопоносное и одурманивающее средство. Опий содержит более 20 алкалоидов, которые по химическому строению являются либо производными пиперидинфенантрена - обладают свойствами наркотических анальгетиков (морфин, кодеин), либо изохинолина (папаверин и др.) - оказывают миотропное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и кровеносных сосудов. Наркотические анальгетики по происхождению делят на: 1) Природные, получаемые из опия - морфин, кодеин, омнопон; 2) Синтетические - тримеперидин гидрохлорид (промедол), фентанил, пентазоцин (лексир, фортрал), пиритрамид (дипидолор), трамадол (трамал). Болеутоляющие средства, выделенные из опия, принято называть опиатами, а синтетические их заменители - опиоидами или опиатоподобными средствами. По избирательности и характеру влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяют на: 3) Агонисты: морфин, тримеперидин гидрохлорид (промедол), фентанил, пиритрамид (дипидолор) - используются как болеутоляющие средства; 4) Агонисты-антагонисты: пентазоцин (применяется как анальгетик), налорфин применяется при умеренной передозировке наркотических анальгетиков (кроме пентазоцина); 5) Антагонисты: налоксон, налтрексон (являются антагонистами всех анальгетиков, включая пентазоцин). Наркотические анальгетики используют при любых травмах (бытовых, операционных, ранениях и др.), заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.). Морфин является основным алкалоидом опия и составляет около 10% его массы. Основные эффекты связаны с действием на ЦНС. Влияние морфина на разные ее отделы неодинаково: некоторые структуры он угнетает, другие - возбуждает. Морфин дает глубокое обезболивание, но при этом нет потери сознания, не наблюдается амнезия. Препарат вызывает эйфорию, обладает успокаивающим и снотворным действием; морфинный сон неглубокий, богат яркими сновидениями. Подавляя болевые раздражения, морфин даже обостряет восприятие звуковых, световых и тактильных раздражений. Характерным действием морфина является угнетение дыхательного центра. В малых дозах он вызывает урежение и углубление дыхательных движений, а в больших - уменьшает не только частоту, но и глубину дыхания. При этом снижается вентиляция легких и развивается гипоксия. При передозировке морфина смерть наступает от паралича дыхательного центра. Проникая через плаценту, он, как и другие наркотические анальгетики, может вызвать асфиксию новорожденного. Морфин опасен при дыхательной недостаточности (эмфизема, бронхиальная астма). Все наркотические анальгетики, угнетая кашлевой центр продолговатого мозга, подавляют кашель, но увеличивают накопление секрета в дыхательных путях (нет отхаркивающего эффекта). Рвота, которая может наблюдаться при применении морфина, связана с возбуждением хеморецепторных пусковых («триггерных») зон продолговатого мозга. Однако особенно в больших дозах, препарат оказывает противорвотное действие (блокада рвотного центра). Естественно, при отравлении морфином рвотные средства бесполезны. Морфин суживает зрачки (возбуждение центров глазодвигательных нервов). Для хронического отравления препаратом характерны «точечные» зрачки. Стимулируя ядра блуждающего нерва, морфин вызывает брадикардию и может снизить артериальное давление. Влияние морфина и других наркотических анальгетиков на кишечник также частично связано с действием на опиатные рецепторы. Морфин усиливает спазм сфинктеров желудочно- кишечного тракта, что приводит к замедлению, а иногда и прекращению перехода содержимого кишечника из одного отдела в другой - «запирающий эффект», чему способствует также снижение выделения желчи (спазм дистального участка общего желчного протока - сфинктер Одди тормозит ее выброс и повышает давление в желчном пузыре); препарат подавляет секрецию пищеварительных желез и поджелудочной железы. Морфин снижает диурез, спазмируя сфинктеры мочевого пузыря. Кроме того, тормозится мочеобразование за счет повышенного выделения антидиуретического гормона (вазопрессин). Снижение активности метаболических процессов при введении морфина, урежение частоты дыхания и расширение периферических сосудов на фоне угнетения центра терморегуляции приводит к понижению температуры тела (гипотермии). Морфин даже в терапевтических дозах может вызвать повышение внутричерепного давления (вследствие угнетения дыхания и накопления углекислоты в крови, расширяются сосуды головного мозга и увеличивается отек), поэтому он не показан при черепно- мозговой травме. Морфин способствует освобождению гистамина из тучных клеток, вызывая набухание слизистой оболочки бронхов и бронхоспазм, гиперемию, зуд, потливость. Вводят морфин внутрь и парентерально. Действие продолжается 3-6 ч. При приеме внутрь эффект развивается через 20-30 мин. Морфиноподобные средства недостаточно хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируются в печени при первом прохождении через нее. Поэтому для получения быстрого эффекта препараты вводят парентерально. После подкожного введения действие начинается через 10-15 мин. При шоке периферические сосуды сужены, и всасывание препарата при подкожном введении замедляется, поэтому морфин вводят внутримышечно или медленно внутривенно. Применяют и регионарную анальгезию, когда наркотические анальгетики непосредственно доставляются к структурам спинного мозга (эпидуральное и субарахноидальное введение). При таком назначении достигается непосредственное воздействие на нейрональные системы, и требуются меньшие дозы для получения болеутоляющего эффекта (снижается вероятность развития осложнений). В последние годы морфин стали использовать перидурально (0,2-0,5 мл 1% раствора препарата в 10 мл изотонического раствора натрия хлорида): эффект наступает через 10-15 мин и продолжается в течение 8-12 ч. Наркотические анальгетики хорошо проникают в паренхиматозные органы и в скелетные мышцы, но плохо в ткани мозга (около 1 %). Выводится морфин в виде метаболитов в основном почками. Почти все эффекты наркотических анальгетиков, кроме болеутоляющего, являются нежелательными, особенно такие, как привыкание, лекарственная зависимость и угнетение дыхания, которые и ограничивают применение морфиноподобных средств. Развитие лекарственной зависимости (психическая и физическая) является главным недостатком лечения наркотическими анальгетиками и морфином, в частности. При зависимости к морфину абстинентный синдром начинается через 6-12 ч после введения препарата, протекает очень тяжело и может закончиться летально. Лечение зависимости к морфину трудное, длительное, проводится в стационаре и не всегда успешное - часты рецидивы. Принцип лечения - постепенная замена морфина наркотическими анальгетиками более длительного действия (чаще всего метадоном) на фоне симптоматической терапии. Метадон, в отличие от морфина, действует более длительно (72 ч), с меньшей вероятностью вызывает пристрастие, синдром абстиненции протекает легче. Назначают препарат внутрь, ежедневно, снижая дозу до 20 %. Острое отравление морфином характеризуется угнетением дыхания, резким сужением зрачка (при выраженной гипоксии они могут быть расширены), цианозом, гипотермией, коматозным состоянием. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основное лечение направлено на восстановление дыхания, наиболее эффективна искусственная вентиляция легких с интубацией трахеи. Антагонистами морфиноподобных средств являются налорфин (агонист-антагонист) и «чистые» опиатные антагонисты, лишенные морфиноподобной активности - налоксон, налтрексон. При отравлении морфином, кроме того, многократно промывают желудок (определенная его часть секретируется слизистой оболочкой и может повторно резорбироваться) 0,05-0,1% раствором калия перманганата (окисляет морфин) и взвесью активированного угля. Назначают солевое слабительное. Омнопон -новогаленовый, то есть очищенный от балластных веществ опий, представляющий собой смесь гидрохлоридов его главных алкалоидов, включая морфин (50%). В отличие от морфина омнопон реже вызывает спазмы гладкой мускулатуры, так как в нем есть вещества, обладающие спазмолитическим эффектом - папаверин, наркотин (производные изохинолина). Кодеин (метилморфин) - алкалоид опия. Обладает всеми фармакологическими свойствами морфина, но менее выраженными. Применяется как противокашлевое средство и при слабых болях часто в комбинациях с ненаркотическими анальгетиками. Тримеперидин (промедол) - синтетический препарат несколько слабее морфина, обладает умеренным спазмолитическим действием, меньше угнетает дыхательный центр, слабее выражено вагусное действие и реже вызывает тошноту и рвоту. Применяется при болях - травматических, раковых, послеоперационных, родовых, инфаркте миокарда, почечных и печеночных коликах. Фентанил - по анальгетическому действию во много раз превосходит морфин, действуя быстро (через 1-2 мин) и очень коротко (15-30 мин). Быстрое и сильное болеутоляющее действие объясняется высокой липофильностью и легкой проходимостью через гематоэнцефалический барьер. При внутривенном введении больших доз иногда возможен бронхоспазм, брадикардия и угнетение дыхания. Фентанил широко применяется в сочетании с нейролептиком короткого действия дроперидолом для нейролептанальгезии (НЛА) или атаралгезии (с транквилизатором сибазоном). Оба метода дают мощный успокаивающий эффект, нейровегетативное торможение, потерю болевой чувствительности при сохранении сознания. Пентазоцин (фортрал) - относится к группе агонистов- антагонистов. Уступает морфину по силе и длительности анальгетического эффекта, но в меньшей степени угнетает дыхание и реже вызывает запоры, не столь закономерно развивается лекарственная зависимость (по сравнению с другими наркотическими анальгетиками). Пентазоцин активирует центральные механизмы симпатоадреналовой системы, и, как следствие, повышает артериальное давление, может вызвать тахикардию. Поэтому его нежелательно применять при ишемической болезни сердца. Эффекты пентазоцина снимаются только налоксоном (не налорфином!). Пиритримид (дипидолор) -по анальгетическому эффекту в 1,5-2 раза превосходит морфин, действует быстро, меньше угнетает дыхание, реже вызывает тошноту и рвоту. Используется для «сбалансированной анальгезии» (атаралгезия). Трамадол (трамал) -уступает морфину по болеутоляющей активности, действует быстро и более длительно; мало угнетает дыхание, существенно не влияет на кровообращение и желудочно- кишечный тракт. Налоксон - «чистый» конкурентный антагонист наркотических анальгетиков. Снимает действие морфиноподобных средств на опиатные рецепторы (больше на m- и k-рецепторы). Длительность эффекта налоксона около 1-3 ч, и его надо вводить повторно, так как наркотические анальгетики действуют продолжительно. На фоне передозировки наркотических анальгетиков внутривенное введение налоксона нормализует дыхание через 1- 2 мин. Кроме того, препарат применяют при алкогольной коме, шоковых состояниях, некоторых психических заболеваниях. К антагонистам морфиноподобных средств относятся налтрексон и налорфин, Налтрексон действует подобно налоксону, но более продолжительно - до 24-40 ч, применяют внутрь, в таблетках, эффект наступает через 1-2 ч. Налорфин является агонистом-антагонистом, редко применяется при передозировке наркотических анальгетиков. Болеутоляющее действие препарата не используется, так как налорфин вызывает возбуждение и галлюцинации. Применяются наркотические анальгетики при травматических, послеоперационных болях, при злокачественных новообразованиях, инфаркте миокарда, почечной и печеночной коликах (обязательно со спазмолитиками). Широко используются в анестезиологии для премедикации (усиливают действие общих и местных анестетиков) и нейролептанальгезии. Препараты разных групп, оказывающие центральное болеутоляющее действие. Клонидин (клофелин) - относится к центральным антигипертензивным средствам, но в последнее время широко применяется как неопиоидный анальгетик в анестезиологической практике, в послеоперационном периоде, в акушерстве, при кардиогенных травматических и онкологических болях. По болеутоляющему действию даже превосходит морфин, но не угнетает дыхания и не вызывает лекарственную зависимость. Кроме того, клофелин нормализует гемодинамические сдвиги при болях различного генеза и ослабляет ее моторные и эмоционально-аффективные проявления. Механизм действия препарата связан с влиянием на центральные адренопозитивные структуры (через возбуждение центральных a2- адренорецепторов), которые участвуют в деятельности антиноцицептивной системы. Клофелин обладает седативным эффектом, пролонгирует и потенцирует действие средств, угнетающих ЦНС, и может быть использован также для премедикации в анестезиологии. Иногда применяется для облегчения опиатной и алкогольной абстиненции. Болеутоляющее действие оказывает амитриптилин (трициклический антидепрессант). Объясняется оно снижением нейронального захвата серотонина в нисходящих путях и торможением передачи болевых импульсов с афферентных нейронов на задние рога спинного мозга. Можно назначать амитриптилин при хронических болях, особенно на фоне элементов депрессии. Кеталар (кетамин) -неингаляционное наркозное средство, наряду с общеанестезирующим обладает и анальгезирующим свойством. Болеутоляющий эффект связан с активацией серотониновых и опиатных рецепторов мозга. После наркоза анальгезия продолжается 3-4 ч. Побочные эффекты - психомоторное возбуждение, галлюцинации (легко устраняются седуксеном, а также введением антигипоксанта - амтизола). Анальгетическое действие оказывает противоэпилептическое средство - карбамазепин, широко применяемый при невралгии тройничного нерва. Препараты: Морфина гидрохлорид Препарат назначают внутрь и подкожно. Выпускается в таблетках по 0,01 г, в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 1% раствора. Кодеин Препарат принимают внутрь. Выпускается в порошке и таблетках по 0,015 г с натрия гидрокарбонатом. Омнопон Вводят внутрь и под кожу. Выпускается в порошке, в ампулах по 1 мл 1% и 2% раствора. Промедол (тримеперидин) Применяют подкожно, внутримышечно и внутрь. Выпускается в таблетках по 0,025 г; в ампулах и шприц-тюбиках по 1 мл 1% и 2% раствора. Пентазоцина гидрохлорид Применяют внутрь, подкожно, внутримышечно, внутривенно. Выпускается в таблетках по 0,05 г пентазоцина гидрохлорида; в ампулах по 1 мл, содержащих по 0,03 г препарата в виде лактата. Фентанил Препарат вводят внутримышечно и внутривенно. Выпускается в ампулах по 2 и 5 мл 0,005% и раствора. Нейролептаналгезия – это обезболивание комбинацией фентанила (сильный, действует 30–40 мин) и дроперидола (мягкий нейролептик). Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты По своим фармакологическим свойствам существенно отличаются от анальгетиков группы морфина. Эти препараты по силе анальгетического действия значительно уступают наркотическим болеутоляющим средствам. Их эффект проявляется, главным образом, при болях воспалительного характера (артриты, миозиты, невралгии и др.). Ненаркотические анальгетики не угнетают дыхания, не вызывают эйфории и лекарственной зависимости, не обладают снотворным эффектом, не влияют на кашлевой центр. У данной группы препаратов отчетливо проявляются противовоспалительный и жаропонижающий эффекты, которых нет у наркотических анальгетиков. Достоинством этих препаратов является отсутствие наркотического эффекта, что дало основание широко применять их в амбулаторной практике. Классифицируются ненаркотические анальгетики по химической структуре: 1. Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая (аспирин), ацетилсалицилат лизина (ацелизин), натрия салицилат, метилсалицилат, салициламид. 2. Производные пиразолона: амидопирин, метамизол натрия (анальгин), фенилбутазон (бутадион). 3. Производные анилина: парацетамол. 4. Производные органических кислот: Фенилпропионовой - ибупрофен, напроксен, кетопрофен; Фенилуксусной - диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); Индолуксусной - индометацин (метиндол), сулиндак; Антраниловой - мефенамовая кислота. 5. Оксикамы: пироксикам, теноксикам. Некоторые ненаркотические анальгетики часто называют анальгетиками-антипиретиками, так как они имеют не только болеутоляющее, но и жаропонижающее действие. К ним относятся производные пиразолона (анальгин), салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая) и анилина (парацетамол, фенацетин). У этих препаратов слабо выражено противовоспалительное свойство. Однако широкое применение в последнее время получили ненаркотические анальгетики, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектами. Эти препараты в результате выраженного противовоспалительного действия называются «нестероидные противовоспалительные средства» (НПВС). Они нашли не только применение как анальгезирующие и жаропонижающие средства, но и широко используются при лечении разных воспалительных заболеваний. К нестероидным противовоспалительным средствам относятся препараты, производные органических кислот (ибупрофен, диклофенак, индометацин, мефенамовая кислота), оксикамы (пироксикам), производные салициловой кислоты и некоторые препараты пиразолонового ряда (бутадион). НПВС, несмотря на различия химического строения, имеют общий механизм действия всех эффектов (болеутоляющего, противовоспалительного, жаропонижающего, десенсибилизирующего), в основе которого лежит угнетающее влияние на биосинтез простагландинов. В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов (микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны) активируется фосфолипаза A2, которая из фосфолипидной фракции клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту. Последняя вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и липоксигеназный. При участии циклооксигеназы из нее образуются циклические эндопероксиды, простагландины (ПГ), простациклины (при участии простациклинсинтетазы) и тромбоксаны (при участии тромбоксансинтетазы). Следует иметь в виду, что многие простагландины являются медиаторами воспаления и боли. Под влиянием липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лейкотриены (ЛТ) - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления. Синтез эндопероксидов, ПГ и ЛТ сопровождается появлением свободных радикалов кислорода, способствующих развитию воспалительного процесса, повреждению клеток, субклеточных структур и возникновению болевых реакций. В свою очередь ПГ (например, E1, I2) повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина, серотонина, брадикинина), расширяют артериолы, увеличивают проницаемость капилляров, участвуют в развитии отека и гиперемии, в нарушении микроциркуляции, в формировании болевых ощущений. ПГF2a и тромбоксан A2 вызывают сужение венул, а последний способствует также образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции. НПВС, блокируя циклооксигеназу, снижают образование простагландинов (E1, I2, F2a), тромбоксанов, в результате тормозится развитие воспаления, боли и снижается повышенная температура тела. Противовоспалительный эффект препаратов в основном связан с подавлением экссудативной и пролиферативной фазы воспаления, на процесс альтерации они влияют мало. Однако при блокаде синтеза ПГ уменьшается образование свободных радикалов кислорода, повреждающих клеточные мембраны в очаге воспаления, и несколько снижается альтерация. Подавление экссудативной фазы в основном связано с блокадой циклооксигеназы, торможением синтеза простагландинов (ПГЕ2, ПГI2, ПГF2a), тромбоксана A2, это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли. Снижение уровня простагландинов одновременно тормозит выброс других тканевых медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина, норадреналина); угнетение образования тромбоксана A2 и активности гиалуронидазы способствует нормализации микроциркуляции. Препараты снижают энергетический обмен клетки, уменьшая АТФ в тканях очага воспаления. Нестероидные противовоспалительные средства подавляют интенсивность пролиферативных процессов. Блокируя синтез ПГ, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов. При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ, угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование ревматических гранулем и соединительной ткани. Антипролиферативное действие частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов. Деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани препараты, к сожалению, не тормозят. Более того, они подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы), последние накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани. Кроме того, снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и костной тканей, подавляется гемоперфузия в очаге воспаления, что также нарушает процесс регенерации, особенно в головках костей. Из всех препаратов только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости, так как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы). НПВС обладают десенсибилизирующим действием, что весьма важно при лечении заболеваний, в патогенезе которых имеют место аллергические реакции замедленного типа (ревматизм, ревматоидный артрит и др.). Это их свойство наиболее выраженое у индометацина, ортофена, напроксена, бутадиона, проявляется не сразу (как правило в течение 2-6 месячного применения). Десенсибилизирующий эффект объясняется редукцией синтеза ПГE2, что снижает хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления и тормозит деление (бласттрансформацию) лимфоцитов. Анальгетический эффект препаратов тесно связан с их противовоспалительным действием, они, в основном, снижают боль, обусловленную воспалением. В результате подавления воспалительного процесса падает уровень простагландинов, особенно ПГE2 и ПГI2 (простациклин), принимающих участие в возникновении боли, способствующих отеку, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину и гистамину - основным медиаторам боли. Однако анальгетический эффект ненаркотических анальгетиков есть следствие не только их периферического противовоспалительного действия. Так, парацетамол, не обладая противовоспалительным действием, широко применяется как болеутоляющее средство, поскольку в анальгетическом эффекте ненаркотических анальгетиков (в том числе парацетамола) имеется центральный компонент: снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса, а также несколько увеличивается выделение эндорфинов. По обезболивающей активности ненаркотические анальгетики существенно отличаются. Наиболее сильным анальгетическим действием обладают индометацин, диклофенак натрия (ортофен), ибупрофен, кетопрофен, напроксен, кислота мефенамовая. Несколько слабее действуют метамизол натрия (анальгин), парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Препараты можно применять амбулаторно и длительно, так как они не вызывают психической и физической зависимости, не угнетают дыхания. Жаропонижающий эффект препаратов проявляется только при повышенной температуре тела. При лихорадке пирогены стимулируют синтез ПГ в цереброспинальной жидкости. НПВС уменьшают содержание ПГ в спинномозговом пространстве и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения. Поскольку ПГ в поддержании нормальной температуры не участвуют, НПВС на нее не влияют. Жаропонижающие средства применяются при температуре выше 38,5°С-39°С, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца. При более низкой температуре эти препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма. По интенсивности жаропонижающего действия препараты располагаются в следующий ряд: индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота редко используется как жаропонижающее средство, так как уступает другим препаратам по этому эффекту, например, анальгину, парацетамолу и, кроме того, часто дает осложнения. Для снижения температуры тела применяют анальгин. Он действует быстро, не обладает «судорожным» эффектом (в отличие от амидопирина), может назначаться и внутрь, и внутримышечно, и внутривенно (в тяжелых случаях вводят 50% раствор). Однако, как и другие производные пиразолона (амидопирин), анальгин угнетает кроветворение, вызывая лейкопению, анемию, иногда агранулоцитоз. Как правило, в качестве жаропонижающего средства используется парацетамол, особенно у детей. Выгодна комбинация парацетамола с ацетилсалициловой кислотой (для получения жаропонижающего и болеутоляющего эффектов); они взаимно усиливают действие, кроме того, парацетамол защищает слизистую желудка от раздражающего действия ацетилсалициловой кислоты. Торможение синтеза ПГ, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений. Наиболее частым и опасным побочным эффектом являются эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка. Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии. В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза ПГ. которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты. Поэтому НПВС могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспепсическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно- язвенные процессы (ульцерогенное действие). Высокий риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта характерен для бутадиона, индометацина, пироксикама, ацетилсалициловой кислоты. Частота этих осложнений снижается, если препараты принимают после еды, запивая большим количество воды, или в сочетании с антацидами. В меньшей степени повреждают слизистую оболочку кишечнорастворимые лекарственные формы (аспирин) и так называемые пролекарства, например, сулиндак: в печени он превращается в два метаболита, один из которых (сульфит) является активным ингибитором простагландинов. Для профилактики возникновения гастропатий специфическим средством считается мизопростол (сайтотек) - аналог простагландина E1, входящий, например, в состав артротека (комбинация мизопростола и диклофенака натрия). Опасным осложнением НПВС является бронхоспазм. Блокада ПГ может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа). Наиболее часто это осложнение развивается при назначении ацетилсалициловой кислоты (аспирина). НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных ПГ, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса. Падение уровня ПГ способствует задержке натрия и возникновению отеков (особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой). Бутадион, кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается). Наряду с перечисленными, НПВС дают ряд других (не связанных с ПГ) побочных эффектов: изменения со стороны крови, печени, ЦНС, кожи. Тяжелые гематологические нарушения (лейкопения и даже агранулоцитоз, апластическая анемия) характерны для пиразолоновых производных (бутадион, амидопирин, анальгин); нарушения кроветворения могут вызвать индометацин, кислота мефенамовая. Различные формы поражения печени вплоть до токсического гепатита (длительное назначение) развиваются при применении бутадиона, индометацина, сулиндака, диклофенака натрия (ортофен). Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы наблюдаются при лечении ацетилсалициловой кислотой (шум в ушах. снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция), индометацином (головокружение. сильные головные боли, депрессия, иногда галлюцинации. судороги); со стороны кожных покровов (кожный зуд, ограниченная или генерализованная крапивница, эритродермия) - особенно при применении бутадиона, индометацина, оксикамов. НПВС (в частности, напроксен, кетопрофен, пироксикам) могут вызвать афтозный стоматит, способствуют кровоточивости десен и раздражению слизистой оболочки полости рта. НПВС нельзя назначать в первый триместр беременности, так как они обладают тератогенными свойствами, например, применение ацетилсалициловой кислоты в этот период может вызвать расщелину верхнего неба у плода. Лечение НПВС во второй половине беременности также рискованно, поскольку иногда способствует сужению (и даже закрытию) артериального протока и нарушению гемодинамики плода. Опасно назначение этих препаратов (особенно индометацина) в предродовом периоде - снижая уровень ПГ, они ослабляют сократимость матки и тормозят родовую деятельность. |