П. Г. Демидова Кафедра органической и биологической химии А. С. Лебедев В. Ю. Орлов Лабораторный контроль лекарственных средств в соответствии с правилами glp и gmp учебнометодическое пособие
 Скачать 0.85 Mb.
|
|
1 Министерство науки и высшего образования Российской Федерации Ярославский государственный университет им. П. Г. Демидова Кафедра органической и биологической химии А. С. Лебедев В. Ю. Орлов Лабораторный контроль лекарственных средств в соответствии с правилами GLP и GMP Учебно-методическое пособие Ярославль ЯрГУ 2019 2 УДК 661.12(075.8) ББК Л66я73 Л33 Рекомендовано Редакционно-издательским советом университета в качестве учебного издания. План 2019 года Рецензент кафедра органической и биологической химии ЯрГУ Л33 Лебедев, Антон Сергеевич. Лабораторный контроль лекарственных средств в соответствии с правилами GLP и GMP : учеб- но-методическое пособие / А. А. Лебедев, В. Ю. Орлов ; Яросл. гос. ун-т им. П. Г. Демидова. — Ярославль : ЯрГУ, 2019. — 52 с. Пособие знакомит студентов с основами проведе- ния лабораторного контроля по оценке качества лекар- ственных средств и лекарственных препаратов, с прин- ципами надлежащих практик GxP, основными положе- ниями валидации аналитических методик. По изучаемому курсу представлен комплекс лабо- раторных работ, позволяющий закрепить полученные знания, умения и навыки. Предназначено для студентов, изучающих дисци- плину «Организации производства и контроля качества лекарственных средств в соответствии с правилами GMP и GLP». УДК 661.12(075.8) ББК Л66я73 © ЯрГУ, 2019 3 1. Концепция надлежащих практик GxP. Жизненный цикл лекарственных средств и препаратов В большинстве стран стандарты надлежащих практик явля- ются требованиями, предъявляемыми к организациям здраво- охранения на этапе разработки, исследований, производства и ре- ализации лекарственных средств (ЛС) и лекарственных препара- тов (ЛП). Руководства по надлежащим практикам устанавливают стандарты качества на различных этапах «жизненного цикла» ЛС и ЛП. Понятие жизненного цикла ЛС и алгоритм его разработки были введены в 2005 г. Международным советом по гармониза- ции (ICH) документом ICH1 Q8. Схема жизненного цикла ЛС представлена на рис. 1.1. Рис. 1.1. Этапы жизненного цикла ЛС и ЛП Надлежащие практики GxP представляют собой комплекс стандартов, среди которых можно выделить следующие. GLP — надлежащая лабораторная практика, доклинические исследования (Good Laboratory Practice); GCP — надлежащая клиническая практика, клинические ис- пытания (Good Clinical Practice); 4 GMP — надлежащая производственная практика, производ- ство (Good Manufacturing Practice); GSP — надлежащая практика хранения, складское дело (Good Storage Practice); GDP — надлежащая практика дистрибуции, оптовая реали- зация (Good Distribution Practice); GPP — надлежащая аптечная практика, реализация в аптеках (Good Pharmacy Practice); GPCL — надлежащая практика для национальных лаборато- рий контроля качества лекарственных средств, вопросы, касаю- щиеся разработки и регистрации лекарственных средств; GVP — надлежащая практика фармаконадзора, набор руко- водящих принципов для осуществления фармаконадзора в ЕС. В связи с этим возникает цепочка обеспечения качества, охва- тывающая все стадии жизненного цикла ЛС, сутью которого явля- ются последовательность и непрерывность. Ниже рассмотрим не- которые этапы жизненного цикла ЛС и ЛП в соответствии с кон- цепцией GxP (этапы разработки и производства). Этап 1. Фармацевтическая разработка Цель — создание качественного фармацевтического препарата и его производства на постоянной основе и придание ему необхо- димых функциональных характеристик. Ниже приведена схема, показывающая место фармацевтической разработки в структуре исследования нового, ранее неизвестного ЛП (рис. 1.2). Рис. 1.2. Стадии фармацевтической разработки нового ЛС и ЛП 5 Фармацевтическая разработка включает в себя стадии докли- нических и часть клинических исследований, разработку методов контроля, упаковки, производства (в малых масштабах) и хранения. Основные факторы, обусловливающие создание новых ЛП, можно разделить на две группы: медико-биологические и соци- ально-экономические. К первым можно отнести изменения иммунной системы че- ловека, появление новых заболеваний, увеличение резистентно- сти возбудителей, факторы локальной и глобальной экологиче- ской обстановки и т. д. К социально-экономическим факторам относят окончание действия патентов на уже используемые ЛП и, как следствие, возможные убытки в случае вывода конкурентами аналогичного препарата на рынок. Немаловажным аспектом выступает воз- можное увеличение прибыли в случае разработки нового ЛП. Еще одним социально-экономическим фактором выступает спрос и требования общества, например борьба с ВИЧ-инфекцией. Еще до этапа фармацевтической разработки проводят «изыс- кание» — стадию разработки, включающую генерацию идей со- здания ЛП и подготовку к проведению дальнейших широкомас- штабных исследований. Изыскание довольно длительно и может занимать от трех до десяти лет. По сути это различные доклини- ческие исследования, проводимые in vitro («в пробирке»), in vivo («в живой системе») и in silico (компьютерное моделирование). Фармацевтическая разработка включает этапы доклиниче- ских исследований и частично клинические исследования. Этап 2. Доклинические испытания. Надлежащая лабораторная практика GLP Для рационального применения новых ЛС, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения по- бочных реакций необходимо на стадии испытаний получить все- стороннюю характеристику потенциального препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах. Доклинические исследования (ДКИ) ЛП для медицинского применения — вид исследования, косвенно позволяющий опре- делить влияние ЛП на человека, не прибегая при этом к экспери- ментам на человеке. 6 Можно выделить основные задачи ДКИ: 1. Проверка биологического действия веществ. 2. Определение биологически активных доз. 3. Выбор потенциальной стартовой дозы, режимов повыше- ния дозы, диапазона безопасных доз, режима дозирования в кли- нических исследованиях. 4. Установление выполнимости предполагаемого клиниче- ского пути введения. 5. Обоснование критерия отбора пациентов. 6. Отбор физиологических показателей, подлежащих контро- лю при клинических исследованиях. 7. Выявление потенциальных рисков для здоровья населения. На этапе доклинических испытаний, когда проводится изуче- ние фармакологической активности, токсичности и других харак- теристик потенциальных ЛС на животных (биологических тест- системах), одной из основных задач является обеспечение объек- тивности получаемых данных. Правила GLP определяют методо- логию, уровень организации и проведения доклинических иссле- дований ЛС. По целям ДКИ выделяют: 1. Фармакологические исследования: фармакодинамика и фармакокинетика. 2. Токсикологические исследования: общие виды токсично- сти, специфические виды токсичности, токсикокинетика, эколо- гическая безопасность. Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий ло- кализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их действия. Отве- чает на вопрос «Что с пациентом?». Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий ки- нетические закономерности химических и биологических про- цессов, происходящих с лекарственным средством в организме (абсорбция, биораспределение, метаболизм, выведение). Отвеча- ет на вопрос «Что с субстанцией и ЛС?». Правилами надлежащей лабораторной практики регламенти- руются требования: • к административной структуре испытательного центра; 7 • квалификации и обязанностям специалистов; • организации рабочих мест; • документированию проводимых исследований; • испытуемым веществам; • эталонным препаратам. Надлежащая лабораторная практика (GLP) охватывает орга- низационные мероприятия и регламентирует условия, при кото- рых экспериментальные исследования планируются, выполняют- ся, корригируются, регистрируются, представляются в виде отче- та и сохраняются в архиве. Правила GLP применяют при проведении доклинических ис- следований безвредности потенциальных фармакологических, агрохимических, косметических средств, пищевых добавок, а также медицинской аппаратуры, которая имеет непосредствен- ный контакт с тканями организма. Внедрение правил на основе общепринятых стандартных процедур позволяет получать высококачественные, обоснованно гарантированные данные, которые взаимно признают другие страны, что предотвращает дублирование исследований, облегча- ет обмен информацией, способствует защите здоровья человека и окружающей среды. Стандартизация организационных процессов и условий про- ведения лабораторных исследований позволяет компетентным государственным органам признавать результаты, полученные в различных странах. Использование стандартов GLP при докли- нических испытаниях гарантирует безопасность последующих клинических испытаний, что в итоге способствует обеспечению качества ЛС в целом. Этап 3. Клинические исследования. Надлежащая клиническая практика GСP Стандарт GCP («Good Clinical Practice», Надлежащая кли- ническая практика, ГОСТ Р 52379-2005) — международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения доку- ментации и отчётности об исследованиях, которые подразуме- вают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования). 8 Соответствие исследования этому стандарту говорит о пуб- личном соблюдении прав участников исследования, правил по обеспечению их безопасности, стремления к ненанесению вреда, требований к достоверности исследований. Клиническое испытание— это любое исследование, прово- димое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и/или фар- макодинамических эффектов исследуемого продукта(-ов), и/или выявления нежелательных реакций на исследуемый(-ые) продукт(-ы), и/ или изучения его(их) всасывания, распределения, метаболизма. Клинические испытания предназначены для оценки терапев- тической или профилактической эффективности и безопасности ЛС. Результаты клинических испытаний позволяют определить наиболее рациональные дозировки и схемы применения ЛС, его взаимодействие с другими средствами, выявить преимущество одного препарата перед другим. Этап 4. Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика GMP Good Manufacturing Practices (GMP) — надлежащая произ- водственная практика — это единая система требований по орга- низации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до получения готовых про- дуктов, включая общие требования к помещениям, оборудова- нию, персоналу и т. д. GMP включает обширный ряд показателей (требований), ко- торым должны соответствовать предприятия, выпускающие фар- мацевтическую продукцию. В нем максимально учтены факторы, оказывающие влияние на качество ЛС, а именно: здания и поме- щения, персонал, оборудование, организация и ведение техноло- гического процесса, документация, контроль процесса производ- ства, контроль качества готового продукта и т. д. GMP можно рассматривать как часть концепции обеспечения качества, гарантирующую последовательную выработку и контроль продуктов по стандартам качества, соответствующим их примене- нию (по назначению) и требованиям регистрационного досье. 9 GMP — система норм, правил и указаний в отношении про- изводства лекарственных средств, медицинских устройств, изде- лий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры кон- троля качества путем исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее время), стандарт GMP отражает целостный подход, регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной проверки. Правила GMP Правила GMP регламентируют следующие положения: орга- низационную структуру предприятия; обязанности отдела кон- троля качества; квалификацию персонала; характеристики зда- ний, помещений и оборудования; особенности проведения кон- троля компонентов и укупорочных материалов ЛС; организацию технологического процесса; критерии оценки и использования маркировочных материалов; операции по упаковке и маркировке; сроки годности, хранения и отгрузки; регистрацию, лаборатор- ный контроль (анализ физико-химических параметров, определе- ние стабильности, хранение стандартных образцов, содержание лабораторных животных) и отчетность. 2. Валидация аналитических методик Валидация (Validation) — документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что мето- дика, процесс, оборудование, материал, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости. Объективное свидетельство, необходимое для валидации, яв- ляется результатом испытания или других форм определения, та- ких как осуществление альтернативных расчетов или анализ до- кументов. На рис. 2.1 приведены основные этапы валидации. 10 Рис . 2 .1. Этапы валидации 11 Для понимания сущности термина «валидация» следует со- отнести его с понятиями «квалификация» и «верификация». Термин «квалификация», как правило, применяется к обору- дованию и помещениям. Исключением являются лишь компью- теризированные системы, для которых используют термин «ва- лидация». Валидацию применяют, как правило, к различного ро- да процессам, таким как процессы анализа, очистки, производ- ства, а также к компьютеризированным системам (табл. 1). Теперь следует привести более четкие определения понятий «валидация» и «верификация», которые несколько отличаются от представленных в нормативных документах. Валидация —действия, доказывающие, что процессы (про- цедуры, оборудование, системы) работают в соответствии с ожи- даниями и позволяют получить нужные результаты. Верификация —разовый процесс, призванный подтвердить заявленные характеристики системы перед использованием. Таблица 1 Применимость понятий «валидация» и «квалификация» Элемент фармацевтического производства Квалификация Валидация Проектная документация + Производственные помещения, «чистые» помещения и зоны, складские помещения и др + Инженерные системы, непосред- ственно влияющие на качество производимой продукции (воз- духо- и водоподготовка и др.) + Технологическое и контроль- но-измерительное оборудование + Аналитические методики + Технологический процесс + Вспомогательные процессы (про- цессы очистки оборудования, уборки «чистых» помещений) + Компьютеризированные системы + 12 При валидации необходимо разрабатывать собственные тре- бования, спланировать и провести экспериментальную работу для определения характеристик процесса или метода (с целью доказать совместимость с требованиями). При верификации необходимо подтвердить уже существующие характеристики и принять решение о том, подходят они нам или нет. В случае валидации разработка, трансфер, воспроизводство метода или процесса лежит на нас. И мы определяем нужные нам параметры, проводим получение данных, обработку и сравниваем с теми изначальными требованиями, которые мы установили. В случае верификации требования уже выставлены, и мы опреде- ляем, проходит ли процесс или методика по ним путем испыта- ний (получение объективных доказательств). Таким образом, понятие «верификация» также является ин- струментом и частью процесса валидации. Валидация методик Основные положения по валидации аналитических методик изложены в следующих документах. ОФС.l.l.0012.15. Валидация аналитических методик. ICH Q2 (R1). Руководство по валидации аналитических ме- тодик проведения испытаний лекарственных средств (Validation of analytical procedures: Text and Methodology). Рассматриваются подходы к валидации следующих типов аналитических методик: 1. Испытания на идентификацию (подлинность). 2. Испытания для определения количественного содержания примесей (quantitative tests for impurities content). 3. Испытания для определения предельного содержания при- месей в пробе (limit tests for the control impurities). 4. Количественные испытания (на содержание или активность) (quantitative tests of the active moiety) для определения активной ча- сти молекулы действующего вещества в испытуемом образце. При валидации проводится оценка аналитической методики по следующим характеристикам: специфичность, предел обнару- жения (ПОМ), предел количественного определения (ПКО), ли- нейность, аналитическая область, правильность, прецизионность, устойчивость. 13 Таблица 2 Валидация различных типов аналитических методик Наименование характеристики Основные типы методик Испы- тание на под- лин- ность Посторонние примеси Количествен- ное содержа- ние основного действующего в-ва, норми- руемых ком-в Колич. мето- дики Предел содер- жания Специфичность** Да Да Да Да ПОМ Нет Нет**** Да Нет ПКО Нет Да Нет Нет Линейность Нет Да Нет Да Аналитическая область (диапазон применения) Нет Да Нет Да Правильность Нет Да * Да Прецизионность: - повторяемость - внутрилаб. прецизионность Нет Нет Да Да*** Нет Нет Да Да*** Устойчивость (робастность) Нет * * — Может определяться при необходимости. ** — Отсутствие специфичности одной аналитической мето- дики может быть компенсировано использованием другой анали- тической методики. *** — Если определена воспроизводимость, определение промежуточной прецизионности не требуется. **** — Может потребоваться в некоторых случаях (напри- мер, когда предел обнаружения и нормируемый предел содержа- ния определяемой примеси близки). 14 Рассмотрим указанные характеристики более подробно. |