Применение ПАВ в фармации. 472_Шеферов исправленный. Поверхностноактивные вещества в фармацевтической технологии
 Скачать 434.07 Kb.
|
|
ФГБОУ ВО "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра управления и экономики фармации и фармацевтической технологии КУРСОВАЯ РАБОТА по дисциплине «Фармацевтическая технология» на тему: «Поверхностно-активные вещества в фармацевтической технологии» Выполнил: студент 472 группы фармацевтического факультета Шеферов Илья Александрович Научный руководитель: доцент кафедры УЭФ и ФТ, к.ф.н., Жукова Ольга Вячеславовна Дата сдачи:____________________________ Оценка:_______________________________ Подпись руководителя:__________________ Нижний Новгород 2020 г Оглавление Глава 1. Определение поверхностно-активных веществ………………5 Глава 2. Строение ПАВ……………………………..................................5 Глава 3. Работа ПАВ в дисперсных системах…………………………..6 3.1. Моющие средства…………………………………………………….6 3.2. Стабилизаторы эмульсий………………………….............................7 Глава 4. Классификация ПАВ…………………………………………….8 4.1. Классификация ПАВ по типу гидрофильных групп………………..8 4.2. Классификация ПАВ по характеру использования………………….13 4.3. Классификация ПАВ по длине гидрофобной цепи………………….14 Глава 5. Гидрофильно-липофильный баланс ПАВ………………………17 Глава 6. Использование ПАВ……………………………………………...18 Глава 7. Применение ПАВ в фармацевтической технологии…………....19 Заключение…………………………………………………………………..22 Список литературы………………………………………………………….23 Введение В процессе производства и изготовления лекарственных форм используют множество вспомогательных средств для придания им необходимых свойств. Исходя из функций вспомогательных веществ как формообразователей их можно классифицировать на следующие группы: растворители основы для мазей основы для суппозиториев вспомогательные вещества, используемые в порошках, таблетках и пилюлях вещества для покрытий поверхностно-активные вещества вещества, увеличивающие вязкость стабилизаторы; консерванты корригирующие вещества красящие вещества газы Применение поверхностно-активных веществ (ПАВ) в производстве лекарств и медицине непрерывно возрастает, что связано с рядом весьма ценных их свойств – стабилизирующей и эмульгирующей способностью, значительным влиянием на мембранную проницаемость кожных покровов и слизистых оболочек и т.д. В настоящее время известно более 2500 веществ, способных понижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз. Далеко не все из них изучены с целью выявления возможности использования в фармацевтической практике, и лишь совсем немногие получили разрешение для медицинского использования. Дело в том, что для подавляющем большинстве случаев применение ПАВ ограничивается их неблагоприятным биологическим воздействием или влиянием на другие компоненты лекарств. Это в первую очередь относится к синтетическим ПАВ. Цель работы: Рассмотреть, что представляют собой ПАВ Выяснить механизм ПАВ Как ПАВ применяются в фармацевтической технологии Глава 1. Определение поверхностно-активных веществПоверхностно-активные вещества – это химические соединения, способные накапливаться на поверхности соприкосновения двух тел или двух термодинамических фаз (называемых поверхностью раздела фаз), и вызывающие снижение поверхностного натяжения веществ, образующих эти фазы. На межфазной поверхности поверхностно-активные вещества образуют слой повышенной концентрации – адсорбционный слой. [3] Глава 2. Строение ПАВМногие вещества при соответствующих условиях могут проявить поверхностную активность, т. е. адсорбироваться под действием межмолекулярных сил на той или иной поверхности, понижая её свободную энергию. Однако поверхностно-активными обычно называются лишь те вещества, присутствие которых в растворах уже при весьма малых концентрациях (десятые и сотые доли %) приводит к резкому снижению поверхностного натяжения вещества этих растворов. Как правило, такие вещества имеют дифильное строение молекул. Слово дифильный можно перевести как «двояколюбящий» (от греч. philéo – люблю), то есть эти молекулы, имеют сродство к веществам с разной природой. В молекулах дифильных веществ одновременно присутствуют как полярные (гидрофильные) группы, так и неполярные (гидрофобные). Примером полярных групп могут служить –OH, –COOH, –NO2, –NH2, –CN, –OSO3 и т.д. Неполярной частью молекулы обычно являются углеродные радикалы. К ПАВ относятся карбоновые кислоты, их соли, спирты, амины, сульфокислоты и другие вещества. [5] Глава 3. Работа ПАВ в дисперсных системахДифильные вещества являются своего рода «мостиками», при помощи которых становится возможным взаимодействие фаз, до этого «игнорировавших» друг друга. Действие таких веществ проявляется на поверхности соприкасающихся фаз и приводит к активности сами вещества фаз, которые до этого момента не взаимодействовали. Благодаря своим качествам ПАВ могут использоваться в составах моющих средств или стабилизаторов эмульсий. Моющие средстваМоющие средства – вещества или смеси веществ, применяемые в водных растворах для очистки поверхности твёрдых тел от загрязнений. В моющих средствах ПАВ работают следующим образом: своим гидрофобным хвостом молекула может взаимодействовать с молекулами загрязнения (как правило, имеющего жирную, т.е гидрофобную природу), а при помощи своей полярной группы связывается с полярной молекулой воды. Одновременно с этим молекулы ПАВ внедряются в поверхностный слой загрязнения и понижают силы взаимного притяжения между молекулами загрязнения. Говоря по-другому, молекулы ПАВ положительно адсорбируются в поверхностном слое загрязнения и снижают поверхностное натяжение взаимодействующих фаз. Это, в свою очередь, облегчает возможность отрыва отдельных кусочков загрязнения от основной его массы. Самые известные моющие средства – мыла. Мыла представляют собой натриевые и калиевые соли жирных кислот (натриевые – твёрдые, калиевые – жидкие). [2] Стабилизаторы эмульсийЭмульсия – жидкие лекарственные формы, представляющие собой гетерогенную двухфазную дисперсную систему с жидкой дисперсной фазой и жидкой дисперсионной средой. Дисперсная фаза и дисперсионная среда – это две фазы жидкостей, имеющих разную природу, и по этой причине, не растворяющиеся одна в другой, отторгающие друг друга. Если воду и масло тщательно перемешать друг с другом при помощи миксера, то они образуют дисперсную систему, в которой маленькие частички воды будут соседствовать с частичками масла. Но эта дисперсная система просуществует недолго, произойдёт расслоение фаз. Частички воды и масла будут укрупняться, соединяясь с себе подобными. Через некоторое время произойдёт образование двух монолитных фаз: масло вверху, вода внизу. Так что такую систему нельзя назвать дисперсной. Чтобы дисперсная система состоялась, в её состав добавляют специальные вещества – стабилизаторы эмульсий или эмульгаторы. Рассмотрим эмульсию типа «масло/вода». В такой эмульсии микроскопические капельки масла будут распределены в объёме воды. Эмульгатор, присутствующий в эмульсии, состоит из молекул дифильной природы. Своими гидрофобными хвостами молекулы эмульгатора будут взаимодействовать с молекулами масла. В результате этого взаимодействия вытянутые молекулы эмульгатора приобретут чёткую ориентацию: гидрофобные хвосты внутрь, полярные группы наружу. Такое образование называется мицеллой (рис. 1).   Рис 1. Сферическая мицелла Наружная поверхность мицеллы будет образована полярными (гидрофильными) группами эмульгатора. А эти группы, могут взаимодействовать с молекулами воды, притягивая к себе противоположно заряженные части этих молекул. Эта конструкция позволяет эмульсии избежать расслоения и в течение долгого времени сохраняет её стабильной.[2] Глава 4. Классификация ПАВКлассификация ПАВ по типу гидрофильных групп:Ионные (ионогенные) ПАВ – диссоциируют в воде на ионы, одни из которых обладают адсорбционной (поверхностной) активностью, другие - неактивны. Рабочее действие ПАВ обеспечивается именно адсорбционно активными ионами. Анионные ПАВ (анионоактивные) – адсорбционно активны отрицательно заряженные ионы. RCOONa ↔ RCOO – + Na + По своему составу анионные ПАВ, чаще всего – это органические кислоты и их соли: R–COOН или R–COONa, R–COOК. Наиболее распространены натриевые и калиевые соли жирных кислот. Также, большое распространение имеют соли кислых эфиров высокомолекулярных спиртов жирного ряда и серной кислоты с общей формулой: CH3(CH2)n–O–SO3Na, где n = 12 –14. Такие соли называются алкилсульфатами. Алкилсульфаты вырабатываются из спиртов с количеством углеродных атомов в цепи С12 – С14, получаемых из кокосового масла или гидрогенезацией кашалотного жира. Жирные спирты подвергаются фракционной дистилляции, и сульфатируются серной или хлорсульфоновой кислотой. Полученный таким образом лаурилсульфат является одним из наиболее широко используемых анионных моющих средств. Его формула: CH3(CH2)11–O–SO3Na. Среди ПАВ именно анионные получили самое большое распространение. Их объём производства превышает объёмы производства всех остальных ПАВ вместе взятых. Катионные ПАВ (катионоактивные) – адсорбционно активны положительно заряженные ионы. R–NH2–Cl ↔ R–NH2 +. Катионные ПАВ – основания, обычно амины различной степени замещения, и их соли. Они представлены такими соединениями как соли первичных, вторичных и третичных аминов, четвертичные аммониевые соли, сульфониевые соединения, фосфониевые соединения, алкилпиридиновые соли. Объём производства катионных ПАВ значительно ниже, чем анионных, но их роль с каждым годом возрастает благодаря их моющему и бактерицидному действию, а некоторые их представители, например цетилпиридиний хлорид, вошли в арсенал лекарственных средств («Граммидин НЕО», «Септолете НЕО»). Амфотерные ПАВ – содержат в своём составе одновременно две функциональные группы, одна из которых имеет кислый, другая – основной характер. В зависимости от среды, в которой они находятся, амфотерные ПАВы могут принимать или отдавать протон и проявлять, таким образом, либо анионную либо катионную активность (рис.2).  Рис. 2. Активность амфотерных ПАВ в зависимости от среды Необходимым условием амфотерности ПАВ является близость констант и основной диссоциации. Степень превращения ПАВ в катионную или анионную форму зависит от рН среды. К амфотерным ПАВ относят чаще всего соединения, содержащие одновременно: Карбоксильную и аминогруппу RN+HR1COO- Сульфоэфирную и аминогруппуRN+HR1ОSO3- Сульфонатную и аминогруппу RN+HR1SO3- Наиболее типичным представителем этого класса ПАВ является альфа-алкил-бетаин, получивший торговое название бетаин. Неионные ПАВ (неионогенные) – высокомолекулярные соединения, которые в водном растворе не образуют ионов. Растворимость этих ПАВ в воде обусловлена наличием в молекуле неионогенных групп – эфирных или гидроксильных (чаще всего полиэтиленгликолиевый остаток). В фармацевтической технологии наиболее часто применяют поверхностно-активные вещества именно этой группы и среди них особенно такие, как спены – сложные эфиры жирных кислот и неполиоксиэтилированного сорбитана, твины – эфиры полиоксиэтилированного сорбитана и жирных кислот, монопальмитат сахарозы, моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2 и др. Неионные ПАВы представляют особую ценность для медицинской промышленности. Это объясняется несколькими причинами: свойства неионных ПАВ, зависящие от соотношения гидрофильной и липофильной частей молекул, можно изменять, укорачивая или удлинняя углеводородную цепочку и меняя степень полимеризации. Таким образом, можно получать продукты с разнообразными, а главное, – точно заданными физическими и химическими свойствами. неионные ПАВ обладают большой устойчивостью к воздействию щелочей, кислот и солей. Они совместимы с большинством лекарственных веществ, могут смешиваться с органическими растворителями. в отличие от ионных ПАВ, неионные ПАВ оказывают меньшее раздражающее действие на кожный покров и слизистые оболочки. Они не агрессивны, повышают резорбцию лекарственных веществ; эффективны как вспомогательные вещества в приготовлении лекарственных форм.[8] Таблица 1 Неионные ПАВ, не подвергающиеся электролитической диссоциации
Классификация ПАВ по характеру использования:Моющие средства – вещества или смеси веществ, применяемые в водных растворах для очистки (отмывки) поверхности твёрдых тел от загрязнений. Частным случаем эмульгаторов являются пенообразователи и стабилизаторы пены. Эмульгаторы – вещества, обеспечивающие стабилизацию эмульсий из несмешивающихся жидкостей Смачиватели – вещества, вызывающие пептизацию или диспергирование, т.е. измельчение твёрдых тел на мелкие частички или жидкой фазы на мелкие капельки. Смачивание – первая фаза моющего действия, когда загрязнение распадается на отдельные частички или капельки и впоследствии обволакивается ПАВ (солюблизируется), и удаляется водой. Солюблизаторы – вещества, помогающие повысить растворение частиц другого вещества, слаборастворимого в данной жидкой среде. Молекулы солюблизатора обволакивают плохо растворимую в данной среде частичку и образуют вокруг неё, так называемую мицеллу. Сама мицелла имеет сродство к среде растворителя и поэтому растворяется в нём, обеспечивая растворение изначально нерастворимой в нём частицы. Смачивание, солюблизация, эмульгирование – все эти процессы являются стадиями моющего действия. Любой ПАВ, в той или иной степени, одновременно является и смачивателем, и солюблизатором, и эмульгатором, и моющим веществом. Но при этом, разные ПАВ проявляют разную эффективность на разных стадиях моющего действия.[10] Классификация ПАВ по длине гидрофобной цепи:Этот вид классификации особенно важен в случаях, когда поверхностно-активные вещества выполняют роль стабилизаторов эмульсий (эмульгаторов). В зависимости от длины углеводородного (гидрофобного) «хвоста» и силе полярных групп в молекуле такой молекулы, эмульгатор, в целом, будет проявлять или гидрофильные или гидрофобные качества. А от этого всецело будет меняться его роль при стабилизации разного рода эмульсий. Гидрофильные эмульгаторы – эмульгаторы с относительно короткой гидрофобной частью, имеют большее сродство с водой. Гидрофильные эмульгаторы необходимы для стабилизации эмульсий типа «масло/вода». При добавлении гидрофильного эмульгатора в такую эмульсию вокруг капельки масла образуется сплошной слой эмульгатора, сообщающий ей некоторую гидрофильность и повышающий её устойчивость (рис.3а).  Рис. 3. Эмульсия типа «масло/вода» а – гидрофильный эмульгатор; б - гидрофобный эмульгатор Добавление в такую же смесь гидрофобного эмульгатора, большая часть молекулы которого погружается в капельку масла, не обеспечивает устойчивости эмульсии, поскольку часть поверхности капельки остаётся «открытой» и легко может происходить слияние с другими капельками (рис 3б). Примерами гидрофильных эмульгаторов являются слизи, крахмал, танин, растительные экстракты, щелочные мыла и т.д. Гидрофобные эмульгаторы – эмульгаторы, молекулы которых имеют относительно длинную гидрофобную часть, обладают преимущественно гидрофобными свойствами. Гидрофобные эмульгаторы стабилизируют эмульсии типа «вода/масло». Их молекула, находящаяся большей своей частью в дисперсионной среде (масле), удерживается на поверхности капелек воды своей гидрофильной группировкой. В результате вокруг каждой капельки воды образуется плотная оболочка из молекул эмульгатора, препятствующая слиянию дисперсной фазы (воды) (рис.4а).  Рис. 4. Эмульсия типа «вода/масло» а – гидрофобный эмульгатор; б – гидрофильный эмульгатор Попытка получить эмульсию такого же типа с гидрофильным эмульгатором оказалась бы безуспешной, так как молекулы эмульгатора разместились бы в основном внутри капелек воды (рис. 4б). Вместо сплошной оболочки вокруг капелек имелись бы лишь выступающие над их поверхностью отдельные гидрофобные группы эмульгатора, не препятствующие коалесценции капелек. Примерами гидрофобных эмульгаторов являются стерины, амиды жирных кислот, мыла двух- и трехвалентных металлов). Таким образом, эмульгатор должен обладать сродством к дисперсионной среде.[6] В зависимости от типа желаемой эмульсии следует брать гидрофильные или гидрофобные эмульгаторы той или иной степени диссоциации. Таблица 2 Классификация эмульгатором по дисперсности
Глава 5. Гидрофильно-липофильный баланс ПАВДля количественной оценки пригодности ПАВ в разных областях использования, в том числе, в качестве эмульгаторов в различных средах был введен параметр, называемый гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ). Каждому поверхностно-активному веществу соответствует определённая величина ГЛБ. Самое низкое значение ГЛБ имеет олеиновая кислота C17H33COOH (ГЛБ = 1), а самое высокое - лаурилсульфат натрия C12H25SO4Na (ГЛБ = 40). Для всех остальных ПАВ величина ГЛБ находится в пределах от 1 до 40. ПАВ с липофильными свойствами имеют низкие значения ГЛБ, с гидрофильными – высокие. [9] На основании величин ГЛБ определяется сфера использования ПАВ, например: Таблица 3 Использование ПАВ в зависимости от величины ГЛБ
Глава 6. Использование ПАВМировое производство ПАВ постоянно возрастает, причём доля неионных и катионных веществ в общем выпуске всё время увеличивается. В зависимости от назначения и химического состава ПАВ выпускают в виде твёрдых продуктов (кусков, хлопьев, гранул, порошков), жидкостей и полужидких веществ (паст, гелей). Особое внимание всё больше и больше уделяется производству ПАВ с линейным строением молекул, которые легко подвергаются биохимическому разложению в природных условиях и не загрязняют окружающую среду. ПАВ находят широкое применение в промышленности, сельском хозяйстве, медицине, быту. Важнейшие области потребления ПАВ: производство мыл и моющих средств для технических и санитарно-гигиенических нужд. ПАВ используют во многих технологических процессах химических, нефтехимических, химико-фармацевтических, пищевой промышленности.[4] Глава 7. Применение ПАВ в фармацевтической технологииКак уже было сказано ранее, ПАВ в фармацевтической технологии используются в как эмульгаторы производстве жидких (эмульсии, суспензии) и мягких (мази, крема) лекарственных форм. ПАВ стабилизируют лекарственную форму за счет создания в объеме дисперсионной среды и на границе поверхности раздела фаз структурно-механического барьера, характеризующегося высоким значением структурной вязкости, что ведет к уменьшению запаса свободной поверхностной энергии без уменьшения величины образовавшейся новой поверхности. В аптечной практике наиболее часто используют гидрофильные эмульгаторы, такие как желатоза, сухое молоко, яичный желток, крахмал и т.д. [7] Наиболее полный перечень эмульгаторов приведен в таблице. Таблица 5 Соотношение массы эмульгатора к массе масляной фазы.[12]
Исходя из вышеприведённой таблицы, можно сделать вывод о том, что наиболее приемлемы в фармацевтической технологии неионогенные ПАВ, характеризующиеся большей биологической индифферентностью, высокой стабильностью по отношению к кислотам, электролитам и к смене pH среды. Моноглицериды стеариновой кислоты – воскообразные продукты и высоковязкие жидкости, образующие стабильные эмульсии. Широко используются в фармацевтической промышленности. Спены – это продукты этерификации шестиатомного спирта – сорбита, обработанного серной кислотой, и высших жирных кислот – олеиновой, стеариновой и т.д. Спен-40 и Спен-60 представляют собой твердые кристаллические слабоокрашенные вещества, Спен-80 – высоковязкую массу. ПАВ этой группы характеризуются выраженной липофильностью. С целью усиления гидрофильного характера спенов их оксиэтилируют (с помощью окиси этилена или полиэтиленоксидов), получая твины, иными словами, полиэтиленоксидные производные спенов. Твины – это слабоокрашенные жидкости различной степени вязкости, хорошо растворимы в воде. Твин-80 разрешен ГФ к применению в различных лекарственных формах в качестве эмульгатора, стабилизатора и сорастворителя. Однако следует иметь в виду возможность взаимодействия ряда лекарственных веществ со спенами и твинами (салицилаты, фенолы). Исследования действия ПАВ на организм показало что твины и спены обладают определенным свойством – усиливать действие активных канцерогенов. Аравийская камедь представляет собой продукт плотной консистенции желтоватого цвета. Аравийская камедь медленно растворяется в воде, образуя вязкую жидкость. Обычно используется для приготовления масляных эмульсий. Она несовместима с натрия тетраборатом, крепким спиртом, кислотами, ртути дихлоридом и другими веществами. Растворы аравийской камеди в эмульсии, полученные на её основе, склонны к микробному обсеменению и быстрому прогорканию. [1] ПАВ в фармацевтической технологии должны удовлетворять следующие требования: отсутствие токсичности стойкость в процессе хранения стойкость от микроорганизмов отсутствие запаха, вкуса и окраски доступность и возможность получать из доступного сырья; эффективная стабилизирующая способность. [11] ЗаключениеПоверхностно-активные вещества – это группа соединений, используемая в фармацевтической практике для улучшения технологических или терапевтических свойств различных лекарств. Они незаменимы как стабилизаторы высококонцентрированных дисперсных систем (суспензий, паст, эмульсий, пен). Эти вещества влияют не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на стабильность лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения, что имеет не только медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов. К вспомогательным веществам предъявляются определенные требования. Они должны быть биологически безвредными, нетоксичными, химически индифферентными по отношению к веществам, входящим в состав препарата, материалам технологического оборудования, упаковочным материалам, к факторам окружающей среды в процессе изготовления препарата и при хранении. Не должны вызывать аллергических реакций, придавать лекарственной форме требуемые свойства. Эти вещества должны проявлять необходимые функциональные свойства при минимальном содержании в препарате. Должны способствовать проявлению требуемого фармакологического эффекта, не подвергаться микробной контаминации, выдерживать стерилизацию, не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства препарата или улучшать их, быть экономически выгодными. Список литературыАжгихин И.С. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. – М.: Медицина, 1980 – 440 с. Ван Кревелен Д. В. Свойства и химическое строение полимеров (пер. с англ). Голландия, 1972. Под ред. А. Я. Малкина. - М.: Химия, 1976. - 416 с. ГФ XIV [электронный ресурс] http://femb.ru/femb/pharmacopea.php Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм. М.: Медицина, 1991 – 496 с. Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр «Академия», 2004 – 464 с. Синев Д.И. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. СПб.: Невский Диалект, изд. СПХФА Санкт-Петербург, 2001 – 316 с. Эмульсии: учебно-методическое пособие / И.В. Гаммель, С.В. Кононова, Л.В. Раскаткина. – Н. Новгород: Издательство Нижегородской гос. медицинской академии, 2012 – 48 с. [электронный ресурс] http://provisor.com [электронный ресурс] http://pharmvestnik.ru [электронный ресурс] http://ru.wikipedia.org/ [электронный ресурс] http://ximicat.com [электронный ресурс] Приказ № 751н https://www.roszdravnadzor.ru/drugs/documents/30045 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
