|
7 - в сине-фиолетовую. Методика эксперимента Небольшое количество субстанции феназепама нагревают в сухой пробирке над пламенем горелки до образования плава. Затем к плаву добавляют этиловый спирт 95% и в полученный раствор добавляют раствор едкого натра или разведенную серную кислоту. ) Спектрофотомерия в инфракрасной области. Инфракрасный спектр химического соединения является одной из его наиболее важных характеристик, так как получаемый ИК - спектр содержит ценную информацию о строении соединений. ИК - спектры поглощения обусловлены переходами между двумя колебательными уровнями молекулы, находящейся в основном электронном состоянии. В ИК - спектрах проявляются (активны) колебания, которые сопровождаются изменением дипольного момента молекулы. Методика определения Инфракрасный спектр субстанции феназепама снимался на спектрометре ИнфраЛЮМ ФТ. Для определения подлинности субстанции феназепама используются диски с КВr. Навеску твердого вещества (1-3 мг) тщательно смешивают в вибромельнице или в ступке со спектроскопически чистым бромидом калия (150-200 мг) и смесь прессуют при давлении 7.5-10 т/см2 в течение 2-5 минут под вакуумом 2-3 мм рт. ст. Спектр полученного образца снимают относительно воздуха или относительно диска, приготовленного из чистого КВr, помещенного во второй канал прибора [17]. .3.1.4 Определение температуры плавления Под температурой плавления вещества подразумевают интервал температуры между началом плавления - появлением первой капли жидкости и концом плавления - полным переходом вещества в жидкое состояние. Температура плавления - постоянная характеристика для индивидуального лекарственного вещества. В присутствии даже небольшого количества примесей она изменяется, что используется для подтверждения степени чистоты лекарственного вещества. Методика определения температуры плавления Для анализа субстанции феназепама используют прибор для определения температуры плавления с диапазоном измерений в пределах от 20 до 360°С с электрическим обогревом (рисунок 2.3). Рисунок 2.3 - Прибор для определения температуры плавления Прибор состоит из следующих частей: ) основание со щитком управления и номограммой; 2) стеклянный блок-нагреватель, обогрев которого осуществляется константановой проволокой, навитой бифилярно; 3) оптическое приспособление; 4) приспособление для установки термометров; 5) приспособление для установки капилляров; 6) термометр укороченный с ценой деления 0.5°С; 7) источник нагрева (электрический обогрев); 8) капилляры длиной 20 см. Колбу наполняют на ѕ объема шара концентрированной серной кислотой. Тонко, измельченную субстанцию феназепама сушат при температуре от 100 до 105°С в течение 21 ч. Высушенную субстанцию помещают в капилляр, имеющий диаметр от 0.9 до 1 мм и толщину стенки от 0.1 до 0.15 мм, запаянный с одного конца. При плавлении в приборе длина капилляра должна быть 20 см. Для уплотнения вещества капилляр многократно бросают в стеклянную трубку высотой не менее 50 см, поставленную вертикально на стекло. Высота слоя вещества в капилляре должна быть около 3 мм. Капилляр с веществом сохраняют до начала определения в эксикаторе. Во внутреннюю пробирку прибора помещают термометр так, чтобы конец его отстоял от дна пробирки на 1 см. Нагревание в приборе проводят сначала быстро, а затем регулируют его так, чтобы за 10°С до начала плавления была достигнута необходимая скорость подъема температуры, указанная ниже. За 10°С до ожидаемого начала плавления капилляр с веществом вносят в прибор таким образом, чтобы запаянный конец его находился на нижней части столика, расположенной на уровне середины ртутного шарика термометра. Продолжают нагревание со скоростью от 1.5 до 2°С в 1 минуту; Проводят не менее двух определений; за температуру плавления принимают среднее арифметическое значение нескольких определений, проведенных в одинаковых условиях и отличающихся друг от друга не более чем на 1°С [17]. 2.3.1.5 Прозрачность раствора Прозрачность раствора является физическим показателем для определения чистоты лекарственного вещества. Методика определения Прозрачность жидкости определяют путем сравнения испытуемой жидкости с растворителем или эталонами. .1 г навески субстанции феназепама растворяют в 10 см3 хлороформа и сравнивают с раствором хлороформа. Раствор субстанции феназепама не должен отличаться от растворителя. Испытание проводят при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 40 Вт на черном фоне при вертикальном расположении пробирок (рисунок 2.4). Рисунок 2.4- Схема просмотра прозрачности жидкости На рисунке 2.4 приведены следующие обозначения: 1- источник света, 2 - экран, 3 - зона контроля, 4 - глаза. Жидкость считают прозрачной, если при ее рассмотрении невооруженным глазом не наблюдается присутствие нерастворенных частиц, кроме единичных волокон [17]. .3.1.6 Цветность раствора Цветность раствора является физическим показателем чистоты лекарственного вещества. Возможное появление окраски обусловлено присутствием посторонних примесей. Методика определения Берут точную навеску субстанции феназепама и растворяют в 10 см3 хлороформа, затем сравнивают полученный раствор с раствором хлороформа. Исследуемые жидкости берут для сравнения в равных количествах. Сравнение проводят в пробирках одинакового стекла и диаметра при дневном отраженном свете на матово-белом фоне. Окраска исследуемого образца должна быть вполне идентична эталону или только приближаться к отмеченной окраске, не превышая ее по интенсивности, но несколько отличаясь от нее по тону. Жидкость рассматривают сверху через весь слой жидкости на матово-белом фоне. Исследуемый раствор считается бесцветным, если он не отличается от цвета растворителя [17]. .3.1.7 Посторонние примеси Содержание примесей должно строго контролироваться, что бы исключить присутствие токсичных соединений или наличие индифферентных веществ в лекарственных средствах в таком количестве которые мешают их использование для конкретных целей. Определение посторонних примесей в субстанции феназепама проводят при помощи тонкослойной хроматографии. Методика определения: .01 г препарата растворяют в 1 см3 ацетона (раствор №1). 0.02 см3 полученного раствора №1 (200 мкг) наносят на линию старта пластинки Силуфол УФ 254 размером 5x15 см. Рядом, в качестве свидетеля, наносят 0.01 см3 0.001% раствора феназепама (0.1 мкг) в ацетоне (раствор №2). Пластинку с нанесенной пробой высушивают на воздухе в течение 5 минут, а затем помещают в камеру со смесью растворителей этилацетат, гексан, кислота муравьиная в соотношении (15:5:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителя пройдет расстояние 10 см, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 5 мин, а затем просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. На хроматограмме раствора №1 должно быть одно пятно, совпадающее по интенсивности и расположению с хроматограммой раствора № 2. Подготовка пластины: пластинку Силуфол УФ 254 помещают в камеру для хроматографирования со смесью растворителей этилацетат, гексан, кислота муравьиная в соотношении (15:5:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластины, ее вынимают из камеры и высушивают на воздухе в течение 30 минут. Смесь растворителей для элюирования должна быть свежеприготовленной. Приготовление 0.001% раствора феназепама (раствор №2): 0.01 г феназепама растворяют в 10 см3 ацетона; из полученного раствора отбирают 1 см3, помещают в мерную колбу вместимостью 100 см3 и доводят объем раствора ацетона до метки. Раствор должен быть свежеприготовленным [17]. .3.1.8 Потеря в массе при высушивании Под влагой субстанции понимают потерю в массе за счет гигроскопической влаги и летучих веществ, которую обнаруживают при высушивании субстанции до постоянной массы. Содержание влаги в лекарственной субстанции служит одним из числовых показателей, характеризующий ее доброкачественность. Субстанция не должна содержать влаги выше допустимых норм, так как повышенная влажность при хранении создает условия, способствующие снижению качества субстанции. Допустимый предел потери в массе при высушивании составляет 0.5%. Методика определения Точную навеску субстанции феназепама помещают в предварительно высушенный и взвешенный бюкс и сушат до постоянной массы. Если высушивание проводилось при нагревании, открытый бюкс вместе с крышкой помещают в эксикатор для охлаждения на 50 мин, затем закрывают крышкой и взвешивают. Первое взвешивание проводят после сушки в течение 2 ч. Последующие взвешивания проводят после каждого часа дальнейшего высушивания [17]. Определение проводят по формуле 2.1: , (2.1) где m1 - масса навески до высушивания; m2-масса навески после высушивания. .3.1.9 Определение сульфатной золы Золой называют остаток неорганических веществ, получаемый после сжигания сырья и последующего прокаливания остатка до постоянной массы. При определении содержания золы необходимо помнить, что результаты зависят от длительности и температурного режима всего процесса озоления. Первое, на что следует обратить внимание, - это полнота сжигания. При быстром сжигании и высокой температуре может произойти сплавление частичек золы, сплавленные частички захватывают и покрывают собой несгоревшие еще частички сырья, в результате чего озоление проходит не полностью. На результат анализа влияют также длительность и температура прокаливания остатка, полученного после сжигания сырья. Если содержание сульфатной золы превышает норму 0.1%, то это может привести к побочному фармакологическому эффекту. Методика определения Точную навеску препарата около 1 г, помещают в предварительно прокаленный и точно взвешенный фарфоровый, кварцевый или платиновый тигель, смачивают 1 см3 концентрированной серной кислоты и осторожно нагревают на сетке или песчаной бане до удаления паров серной кислоты. Затем прокаливают при слабом калении (около 500 °С) до постоянной массы, избегая сплавления золы и спекания ее со стенками тигля. По окончании прокаливания тигель охлаждают в эксикаторе и взвешивают. В случае трудного сгорания прибавление концентрированной серной кислоты и прокаливание повторяют [17]. Содержание сульфатной золы определяется по формуле 2.2: , (2.2) где m1 - масса навески до высушивания; m2 - масса навески после высушивания. .3.1.10 Количественное определение действующего вещества в субстанции феназепама Количественное определение проводят в соответствии с ФС 42-2411-04 Методику количественного определения феназепама проводят путем неводного титрования 0.1 н раствором хлороводородной кислоты в среде хлороформа и уксусного ангидрида (1:1). В качестве индикатора используют кристаллический фиолетовый. Титрование ведут до желтого окрашивания. Использование хлороформа повышает растворимость феназепама в растворе уксусного ангидрида, так как в нем субстанция не растворима. Методика определения Около 0.3 г препарата растворяют в смеси 20 см уксусного ангидрида и хлороформа и титруют 0.1 н раствором кислоты хлороводородной до желтого окрашивания (0.15 см3 ) [17]. Расчет ведут по формуле 2.3. , (2.3) где V - объем кислоты пошедшей на титрование; х - концентрация раствора, используемого для титрования; m0 - масса навески; W - потеря при высушивании. см3 0.1 н раствора кислоты хлороводородной соответствует 0.03496 г C15H10BrClN2O. .3.2 Методики определения готовой продукции препарата «Феназепама» Анализу подвергался препарат «Феназепам», изготовленный на предприятии ООО РОЗФАРМ. Испытания проводились в соответствии ФСП 42-0284679805. Препарат анализировался на подлинность, количественное содержание действующего вещества и другие показатели качества. В таблице 2.2 представлены основные числовые показатели, влияющие на качество готового препарата. Таблица 2.2 Числовые показатели, влияющие на качество препарата «Феназепам» таблеток Наименование показателей Норма Растворение Не менее 70% за 45 минут Посторонние примеси Не более 0.25% Количественное определение От 0.0009 до 0.0011 г Однородность дозирования ±15% 2.3.2.1 Определение подлинности препарата Испытание на подлинность - это подтверждение идентичности анализируемого лекарственного препарата, осуществляемое на основе требований ФС. Наиболее точным и высокочувствительным является спектрофотометрический метод анализа, который основан на способности 1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-онов избирательно поглощать монохроматический свет в определенной области спектра. В их спектрах наблюдают три полосы поглощения с максимумами при 200-215, 220-230, 240-255 нм. Две первые полосы соответствуют возбуждению ароматических хромофоров, третью - длинноволновую полосу относят к азометиновой связи, сопряженной с бензольным кольцом [18]. Методика определения Измерения оптической плотности проводят на спектрофотометре в диапазоне длин волн 200-255 нм, в кюветах с толщиной слоя 10 мм, относительно раствора стандартного образца (РСО). Приготовление исследуемого раствора Около 0.75 г (точная навеска) порошка растертых таблеток с дозировкой 0.001 г или около 0.6 г (точная навеска) порошка растертых таблеток с дозировкой 0.0025 г помещают в мерную колбу вместимостью 100 см3, прибавляют 25 см3 спирта 95% и встряхивают в течение 10 минут. Доводят объем раствора спиртом 95% до метки, встряхивают и фильтруют. Приготовление раствора РСО феназепама. .05 г (точная навеска) феназепама помещают в мерную колбу вместимостью 50 см3, взбалтывают в течение 10 минут. Доводят объем раствора спиртом 95% до метки и перемешивают (раствор 1) [18]. .3.2.2 Определение растворимости препарата Растворимость является физическим показателям подлинности полученного препарата. Растворимость препарата «Феназепам» определяется спектрофотометрическим методом. Методика определения растворимости Приготовление раствора препарата проводят в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, используя прибор типа «Вращающаяся корзина». В корзину помещают одну таблетку. Через 45 мин раствор фильтруют через фильтр типа «Миллипор», с диаметром пор 0.45 мкм или бумажный фильтр, отбрасывая первые 15 см3 фильтрата. 10 см3 фильтрата для таблеток с дозировкой 0.0025 г помещают в мерную колбу вместимостью 25 см3 и доводят объем раствора 0.1 н раствором НСl до метки. Для дозировки 0.001 г используется 25 см3 непосредственного фильтрата. Определение оптической плотности раствора Измерение оптической плотности полученного раствора проводят на спектрофотометре при длине волны 232 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора рабочего стандартного образца (РСО) феназепама. В качестве раствора сравнения используют 0.1 м раствор НС1. Количество феназепама, перешедшего в раствор в % (X) вычисляют по формуле 2.4. , (2.4) где D1 - оптическая плотность исследуемого раствора; D0 - оптическая плотность раствора РСО феназепама; а0 - навеска РСО феназепама, грамм; В - содержание феназепама в одной таблетки в граммах;- объем пробы, взятой для определения, в см3; Р - содержание основного вещества в РСО феназепама в %. В раствор через 45 мин должно перейти не менее 70% (Q) феназепама. Приготовление раствора РСО феназепама .08 г (точная навеска) феназепама помещают в мерную колбу вместимостью 200 см3, растворяют в 10 см3 спирта 95%, доводят объем раствора 0.1 н раствором хлороводородной кислотой до метки и перемешивают. 1 см3 полученного раствора вносят в мерную колбу вместимостью 200 см3, доводят объем раствора 0.1 н хлороводородной кислотой до метки и перемешивают. Срок годности раствора 1 сутки [18]. .1.2.3 Определение однородности дозирования Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0.05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0.01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 штук. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться более чем на ±15% от среднего содержания, и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержание лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего. Для осуществления данного определения используют спектрофотомерический метод. Определение проводят в соответствии с требовании ГФ XII, вып. 2, с.154. Методика определения Одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 25 см3, прибавляют 1.5 см3 воды, встряхивают в течение 5 минут. Прибавляют 20 см3 спирта 95% взбалтывают в течение 5 минут, доводят объем раствора спиртом 95% до метки, перемешивают и фильтруют через плотный бумажный фильтр. 12.5 см3 фильтрата для таблеток с дозировкой 0.001 г или 5 см3 для таблеток с дозировкой 0.0025 г помещают в мерную колбу вместимостью 100 см3, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 232 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора РСО феназепама. В качестве раствора сравнения используют смесь спирт 95% - вода (1:10). Содержание феназепама в одной таблетки в граммах (X) вычисляют по формуле2.5: , (2.5) где D1 - оптическая плотность исследуемого раствора; D0 - оптическая плотность раствора РСО феназепама; ао - навеска РСО феназепама, г;- объем исследуемой пробы, взятой для определения, в см3; Р - содержание основного вещества в РСО феназепама в %. Приготовление раствора РСО феназепама Около 0.05 г (точная навеска) феназепама помещают в мерную колбу вместимостью 50 см3, взбалтывают в течение 10 минут. Доводят объем раствора спиртом 95% до метки и перемешивают (раствор 1). Срок годности раствора 1 месяц при хранении в холодильнике [18]. .3.2.4 Определение посторонних примесей Содержание примесей должно строго контролироваться, чтобы исключить присутствие токсичных соединений или наличие индифферентных веществ в лекарственных средствах в таком количестве которые мешают их использование для конкретных целей. Определение посторонних примесей в препарате «Феназепам» проводят методом тонкослойной хроматографии. Методика определения .6 г порошка тщательно растертых таблеток для дозировки 0.01 г или 0.48 г для дозировки 0.0025 г взбалтывают с 2 см3 ацетона в течение 5 минут и фильтруют через бумажный фильтр. На линию старта предварительной подготовленной пластинки Kieselgel 60 F254 размером 10x20 см наносят 0.05 см3 (100 мкг) и 0.01 см3 (20 мкг) полученного раствора. Рядом наносят 0.02 см (20 мкг) раствора стандартного образца вещества свидетеля (СОВС) феназепама, 0.05 см3 (0.25мкг), 0.02 см (0.1 мкг) и 0.01 см3 (0.05 мкг) раствора СОВС 1 феназепама. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе в течение 5 минут, помещают в насыщенную камеру со смесью этилацетат - гексан - кислота муравьиная (15:5:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет 15 см от линии старта, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 15 минут и просматривают в УФ свете при длине волны 254 нм. На хроматограмме препарата (100 мкг) кроме основного пятна допускается появление только одного пятна примеси, которое по величины и интенсивности не должно превышать пятно на хроматографе 0.25 мкг СОВС феназепама (не более 0.25%). Проверка пригодности хроматографической системы. Приготовление раствора СОВС феназепама: 0.05 г феназепама растворяют в 20 см3 ацетона в количественной колбе со спиртом вместимостью 50 см3. Срок годности раствора 1 месяц при хранении в холодильнике. Приготовление раствора СОВС 1 феназепама. .5 см3 раствора 1 помещают в мерную колбу вместимостью 100 см3 и доводят объем раствора ацетоном до метки. Приготовление пластинки: Пластинку с закрепленным слоем силикагеля Kieselgel 60 F254 раствором 10x20 см помещают в камеру для хроматографирования со смесью этилацетат - гексан - кислота муравьиная (15:5:2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы дойдет до конца пластинки, ее вынимают из камеры и сушат на воздухе в течение 30 минут. Проверка пригодности хроматографической системы. Хроматографическая система считается пригодной, если на хроматограмме СОВС 1 четко видно пятно (0.05 мкг) [18]. .3.2.5 Количественное определение действующего вещества в препарате «Феназепам» Количественное определение основного действующего вещества в препарате определяется при помощи спектрофотометрического метода. Методика определения Измерение оптической плотности проводят на спектрофотометре при длине волны 232 нм в кюветах с толщиной слоя 10 мм. .75 г (точная навеска) порошка растертых таблеток с дозировкой 0.001 г или 0.6 г (точная навеска) порошка растертых таблеток с дозировкой 0.0025 г помещают в мерную колбу вместимостью 100 см3, прибавляют 25 см3 спирта 95% и встряхивают в течение 10 минут. Доводят объем раствора спиртом 95% до метки, встряхивают и фильтруют (раствор А). см3 раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 50 см3 доводят объем раствора водой до метки и перемешивают (раствор Б). Параллельно измеряют оптическую плотность раствора РСО феназепама. В качестве раствора сравнения используют смесь спирт 95% - вода (1:10). Содержание феназепама в одной таблетки в граммах (X) вычисляют по формуле 2.6: , (2.6) где D1 - оптическая плотность исследуемого раствора; D0 - оптическая плотность раствора РСО феназепама; a1 - навеска порошка растертых таблеток в граммах; а0 - навеска РСО феназепама, грамм; b - средняя масса таблетки, грамм; Р - содержание основного вещества в РСО феназепама в %. Содержание феназепама должно быть от 0.0009 до 0.0011 г для дозировки 0.001 г и от 0.00225 до 0.00275 г для дозировки 0.0025 г считая на среднюю массу таблетки. Приготовление раствора РСО феназепама. Около 0.05 г (точная навеска) феназепама помещают в мерную колбу вместимостью 50 см3, взбалтывают в течение 10 минут. Доводят объем раствора спиртом 95% до метки и перемешивают (раствор 1). Срок годности раствора 1 месяц при хранении в холодильнике. см3 раствора 1 помещают в мерную колбу вместимостью 100 см3, доводят объем раствора спиртом 95% до метки и перемешивают (раствор А). см3 раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 50 см3, доводят объем раствора до метки и перемешивают (раствор Б) [18]. .3.2.6 Оценка фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама Цель эксперимента - проведение сравнительной оценки фармацевтической эквивалентности (по профилям растворения) лекарственных форм психотропного лекарственного средства феназепама на примере таблеток, полученных по действующей технологии (1), таблеток полученных методом прямого прессования (3) и таблеток, с измененным составом и полученных с использованием размолотой субстанции (2). Исследовались таблетки феназепама 0,001 г 3-х вариантов, соответствующих требованиям действующей ФСП (кроме качественного состава). Испытание на растворение проводится по методике, описанной в ФСП на препарат «Феназепам» таблетки 1 мг", используя вместо одной временной точки отбора проб несколько точек. Тест проводится на приборе SOTAX AT 7 smart (Швейцария), аппарат типа "Вращающаяся корзинка", скорость вращения 100 об/мин. В качестве среды растворения используется 0.1 М раствор кислоты хлористоводородной, объем среды растворения 500 мл, температура 37 °С. Испытание проводится на 12 таблетках для каждого препарата. Отбор проб осуществляется через 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 и 45 мин после начала испытания. Объем пробы составляет 10 мл, после отбора среду растворения восполняют в том же объеме. Отобранные пробы фильтруются через мембранный фильтр типа "Millipore" с размером пор 0,45 мкм. Содержание активного вещества, высвободившегося в среду растворения, определяется методом УФ-спектрофотометрии по интенсивности поглощения испытуемых растворов. Измерение оптической плотности проводится на спектрофотометре СФ-46 в кювете с толщиной слоя 10 мм в максимуме поглощения при длине волны 243 нм относительно раствора рабочего стандартного образца (РСО) феназепама. Для каждого установленного промежутка времени процент высвободившегося лекарственного вещества (ЛФ) феназепама рассчитывается по формуле, учитывающей восполнение среды растворения. Эквивалентность кинетики растворения исследуемых ЛФ оценивается с помощью коэффициента различия и коэффициента подобия. Коэффициент различия (f1) показывает процент ошибки между двумя кривыми по всем временным точкам и рассчитывается по формуле 2.7: f1 = (2.7) где n - число точек времени; Rj и Tj - процентное содержание лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, в момент времени j. Коэффициент различия равен нулю, если профили испытуемого и стандатного ЛС идентичны. По мере увеличения различия между двумя профилями растворения значение коэффициента возрастает. Коэффициент подобия (f2) - это величина, представляющая собой логарифмическое преобразование значения суммы квадратов ошибок, рассчитанных по разности между испытуемым Tj и стандартным образцом Rj во всех точках времени. Коэффициент подобия рассчитывается по формуле 2.8: f2 = (2.8) где n - число точек времени; Rj и Tj - процентное содержание лекарственного вещества, высвободившегося в среду растворения, в момент времени j. Коэффициент подобия может принимать значения от 0 до 100. По мере уменьшения эквивалентности профилей растворения значение коэффициента подобия приближается к 0. Профили растворения принято считать эквивалентными (подобными), если значение f1 находится в пределах диапазона от 0 до 15 и значение f2 находится в пределах диапазона от 50 до 100 [19,21,23]. .4 Результаты и обсуждения Исследования проводились в контрольно-аналитической лаборатории отдела контроля качества (ОКК) ООО «РОЗФАРМ». В качестве объектов исследования были выбраны входное сырье (субстанция) феназепама и готовая форма препарата «Феназепам». .4.1 Анализ субстанции феназепама по основным показателям качества Исследования проводились с готовой субстанцией феназепама, поставщик ООО «Протек - СВМ» на соответствии ФСП 42-2411-04. Для объективной и достоверной оценки качества данной субстанции по всем проверяемым показателям проводились 3 параллельных опыта с пробами из этого образца. 2.4.1.1 Описание субстанции феназепама По внешнему описанию все 3 пробы представляли собой белый кристаллический порошок с сероватым оттенком, что соответствует показателю качества субстанции. 2.4.1.2 Растворимость субстанции феназепам Исследование проводилось в соответствии с методикой, приведенной в п. 2.3.1.2. Проведение анализа показало, что субстанция феназепама мало растворима в этиловом спирте 95% и умеренно растворима в хлороформе, что соответствует норме, и доказывает подлинность субстанции феназепама. .4.1.3 Определение подлинности Испытание на подлинность субстанции феназепама проводилось несколькими методами, представленными в методике 2.3.1.3. 1) Качественная реакция на блокированную ароматическую аминогруппу: при прибавлении к 0.02 г субстанции феназепама 2 см3 разведенной кислоты хлороводородной, нитрита натрия и резорцина наблюдалось красное окрашивание, что свидетельствовало о присутствии вещества бензодиазепинового ряда. Таким образом, качественная реакция положительная. 2) Специфическая реакция: при плавлении субстанции феназепама образовывался плав красно-фиолетового цвета. При добавлении в плав раствора едкого натра красно-фиолетовая окраска раствора плава в 95%-ном спирте переходит в сине-фиолетовую, а при добавлении разведенной серной кислоты - в сине-зеленую, зеленую и желтую. 3) Спектрофотометрия в инфракрасной области: при исследовании ИК-спектра феназепама были рассмотрены характеристические частоты основных функциональных групп, входящих в его состав. Для вторичных амидных групп характерно наличие поглощения в области валентных колебаний связей N - Н (3500 - 3100 см-1). Так, в спектре наблюдаются интенсивные полосы поглощения при 3200 см-1 и 3100 см-1. Согласно литературным данным вторичные амиды могут давать две полосы. Полоса деформационных колебаний NH-групп (вторичных аминов) расположена в области 1600-1500 см-1, обычно слабая и сливается с поглощением ароматического кольца (1625-1440 см-1). В области карбонильных поглощений (1900-1580 см-1) амидная группа имеет две полосы поглощения. Первая из них наблюдается при 1690 см-1, эта полоса обусловлена сложными колебаниями карбонильной группы, в которых принимает большое участие связь N-H. Вторая при 1600 см-1. Поглощение связи C=N (в цикле) отвечает полоса поглощения 1580 см-1. В области 1625-1440 см-1 наблюдаются интенсивные полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям ароматического кольца. Валентные колебания С - Н связи отвечают полосы в 3000 см-1 и 2910 см-1, 1175-860 см-1 отвечают деформационным колебаниям СН связи ароматического кольца. ИК-спектр субстанции феназепама представлен на рисунке 2.5 .4.1.4 Определение температуры плавления Исследования проводились в соответствии с методикой, представленной в п.2.3.1.4. Температура плавления для вещества феназепам составляет от 225°С - 230°С. В ходе проведения эксперимента было получено, что субстанция феназепама плавиться от 225.5°С - 226°С, что подтверждает подлинность вещества. Рис. 2.5 2.4.1.5 Прозрачность раствора Определение проводилось в соответствии с методикой 2.3.1.5. Исследование показало, что раствор феназепама в хлороформе прозрачен, что говорит о том, что в нем нет ни каких посторонних частиц других веществ. 2.4.1.6 Цветность раствора Определение проводилось в соответствии с методикой 2.3.1.6. Исследование показало, что раствор феназепама в хлороформе бесцветен, это говорит о чистоте субстанции, В ней не содержится посторонних примесей других веществ. .4.1.7 Посторонние примеси Наличие примесей определялось методом тонкослойной хроматографии согласно с методикой, представленной в п. 2.3.1.7. Посторонние примеси в субстанции феназепама определяется тонкослойной хроматографией. Рисунок 2.6 - Хроматограмма субстанции феназепама При рассмотрении полученной хроматограммы при ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм мы наблюдаем пятна. Пятно исследуемого раствора феназепама совпадает по интенсивности и Rf с пятном свидетеля. .4.1.8 Потеря в массе при высушивании Определение проводились в соответствии с методикой 2.3.1.8., было рассчитана по формуле 2.1 процентная потеря в массе при высушивании; результаты представлены в таблице 2.3. Таблица 2.3 Количественное содержание влаги в субстанции феназепама Масса навески, г Масса бюкса с навеской, г Вес бюксов с навеской после сушки, г Потеря в массе при высушивании W,% Среднее значение из 3-х параллельных испытаний W,% Допустимый предел значений, % 0.4846 32.3321 32.3318 32.3321 0.06 0.076 Не более 0.5% 0.5934 32.6647 32.6642 32.6647 0.08 0.5354 32.2554 32.2549 32.2554 0.09 Среднее значение равно 0.076%, оно удовлетворяет норме (не более 0.5%) по данному показателю качества субстанции. .4.1.9 Сульфатная зола Определение сульфатной золы проводилось по методике, описанной в 2.3.1.9, было рассчитано по формуле 2.2 содержание золы в субстанции феназепама; результаты приведены в таблице 2.4. Таблица 2.4 Содержание сульфатной золы в субстанции феназепама Масса навески, г Масса прокаленных тиглей с навеской, г Масса тиглей после прокаливания с навеской, г Содержание золы в % Среднее значение % Допустимый предел значений, % 1.10700 17.51335 17.51332 17.51335 0.003 0.004 Не более 0.1% 1.00400 21.19495 21.19490 21.19495 0.005 1.00700 18.51245 18.51241 18.51245 0.004 Среднее значение содержания сульфатной золы составило 0.004%. Оно удовлетворяет норме (не более 0.1%) по данному показателю качества. .4.1.10 Количественное определение действующего вещества Количественное определение проводилось по методике, представленной в 2.1.1.11, расчет проводился по формулt 2.3, было рассчитано содержание действующего вещества в субстанции. Все результаты приведены в таблице 2.5. Среднее значение содержания действующего вещества - феназепама составляет 99.58%. Оно удовлетворяет норме (не менее 99%) по данному показателю качества. Таблица 2.5 Количественное содержание основного вещества феназепам в субстанции феназепама Масса, г Объем, см3 Содержание, % Среднее значение, % Допустимый предел значений 0.19725 5.74 99.32% 99.58% Не менее 99% 0.27165 7.89 99.61% 0.26170 7.62 99.81% Все числовые показатели, характеризующие качество субстанции феназепама, сведены в таблице 2.6. Таблица 2.6 Сводная таблица результатов анализа субстанции феназепама Числовые показатели Норма Результаты испытаний Температура плавления 225°-230°С 225.5°С - 226°С Посторонние примеси Не более 0.05% Менее 0.5% Потеря в массе при высушивании Не более 0.5% 0.076% Сульфатная зола Не более 0.1% 0.004% Количественное определение Не менее 99% 99.58% .4.2 Анализ готовой лекарственной формы «Феназепам» по основным показателям качества Исследования проводились с готовой лекарственной формой феназепама в соответствии с ФСП 42-0284679805. .4.2.1 Описание лекарственной формы Таблетки «Феназепама» - белого цвета плоскоцилиндрической формы с фаской. .4.2.2 Испытание на подлинность Испытание подлинности поводилось при помощи спектрофотометрического метода. УФ спектр поглощения испытуемого раствора (п. 2.3.2.1) в области длин волн от 200 до 255 нм. Результаты трех параллельных измерений представлены в таблице 2.8. Таблица 2.8 Значение оптической плотности Длина волны X Оптическая плотность D 1 2 3 200 0.21 0.211 0.213 205 0.23 0.225 0.231 208 0.244 0.24 0.242 209 0.245 0.246 0.247 210 0.247 0.248 0.249 211 0.245 0.246 0.247 212 0.243 0.244 0.244 213 0.241 0.242 0.242 214 0.239 0.238 0.236 215 0.236 0.234 0.233 217 0.232 0.225 0.227 220 0.251 0.245 0.243 221 0.275 0.276 0.273 222 0.295 0.29 0.295 226 0.315 0.31 0.312 227 0.32 0.321 0.322 230 0.345 0.35 0.35 235 0.4 0.41 0.41 240 0.47 0.471 0.471 242 0.495 0.496 0.499 243 0.52 0.521 0.514 244 0.526 0.525 0.521 245 0.531 0.53 0.524 246 0.528 0.527 0.523 247 0.526 0.525 0.521 248 0.523 0.522 0.518 250 0.502 0.5 0.49 253 0.459 0.458 0.448 255 0.434 0.44 0.42 На основании экспериментальных данных, представленных в таблице, были построены графики зависимости оптической плотности от длины волны (рисунок 2.7) Как видно из графиков максимум наблюдается при длине волны: 210 нм (D1=0.247, D2=0.248, D3=0.248), 227 нм (D1=0.32, D2=0.34, D3=0.322), 245 нм (D1=0.531, D2=0.530, D3=0.524). Полученные значения λmax удовлетворяют норме по данному показателю качества. .4.2.3 Определение растворимости Определение проводилось в соответствии с методикой 2.3.2.2, по формуле 2.2 была рассчитана растворимость таблеток «Феназепама»; результаты представлены в таблице 2.7. Таблица 2.7 Определение растворимости готовой формы препарата «Феназепам» № Длина волны Оптическая плотность, D Растворимость препарата, % Среднее значение оптической плотности, % Допустимый предел значений, % PCO 243 нм 0.174 - - - Проба 1 0.159 92.41 92.31 Не менее 70% через 45 минут Проба 2 0.166 96.48 Проба 3 0.151 87.76 Проба 4 0.153 88.92 Проба 5 0.164 95.31 Проба 6 0.160 92.99 Среднее значение растворимости препарата в пробах оказалось равным 92.31%. Оно удовлетворяет норме (не менее 70%) по данному показателю качества. .4.2.4 Определение посторонних примесей Наличие примесей в препарате определялось методом тонкослойной хроматографии, согласно с методикой 2.1.2.4. При рассмотрении полученной хроматограммы при ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм мы наблюдаем пятна. Пятно исследуемого раствора совпадает по интенсивности с пятном свидетеля. Рисунок 2.8 - Хроматограмма «Феназепама» таблеток .4.2.5 Однородность дозирования Определение однородности дозирования в препарате «Феназепам» проводилось по методике, указанной в п. 2.3.2.3. Для исследования было отобрано 10 таблеток. Однородность дозирования в таблетке препарата представлена в таблице 2.8. Таблица 2.8 Однородность дозирования в таблетке препарата «Феназепам» № Объем титранта, см3 Объем титранта в контрольном опыте, см3 Среднее содержание феназепам, г Однородность дозирования, % Предельно допустимое значение, % 1 5.46 -0.05643289 2 5.2 -0.5346789 3 5.36 -0.5328765 4 5.54 -0.8734087 5 5.67 0.06 0.0643897 2.04235679 ±15 6 5.48 -2.5439076 7 5.65 -0.5389754 8 5.43 -0.3287653 9 5.73 0.9699756 10 5.43 -0.0436864 2.4.2.6 Количественное определение действующего вещества в препарате «Феназепам» Определение проводилось в соответствии с методикой 2.3.2.5, по формуле 2.4 было рассчитано количественное содержание действующего вещества препарата «Феназепама»; результаты представлены в таблице 2.9. Таблица 2.9 Количественное содержание действующего вещества в препарате «Феназепам» таблеток Масса, г Оптическая плотность D Количественное содержание X, г Среднее значение, г Допустимый предел значений, г РСО 0.0506 0.520 - - - Проба 1 0.7520 0.508 0.000977 0.000982 0.00090 - 0.00110 Проба 2 0.7533 0.514 0.000987 Среднее значение равно 0.00982 г, оно удовлетворяет норме (0.00090 г - 0.001 10 г) по данному показателю качества субстанции. Все числовые показатели, характеризующие качество препарата «Феназепам», сведены в таблице 2.10. Таблица 2.10 Сводная таблица результатов анализа готового препарата «Феназепам» таблеток Числовые показатели Норма Результаты испытаний Растворение Не менее 70% за 45 мин. 92.31% Посторонние примеси Не более 0.25% Не более 0.25% Количественное содержание От 0.0009 до 0.0011 г 0.00982г .4.2.7 Оценка фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама Таблетная масса феназепама (образец 3) на основе выбранной матрицы вспомогательных веществ имела небольшую сыпучесть (5.0 г/с), высокое значение прочности полученных из неё таблеток (150-170 Н), небольшое время их распадаемости (6-7 мин). Однако, таблетки не соответствовали требованиям ФСП 42-0017-47780-04 по показателю «Растворение» (40-60%). Размол субстанции на шаровой мельнице до размера частиц 50 мкм приводил к сильной электризации. Для равномерного распределения субстанции в массе было проведено предварительные смешивание и просев субстанции с аэросилом, крахмалом картофельным и лактозой (образец 2). Таким образом, для прямого прессования таблеток феназепама оптимльным оказался следующий состав вспомогательных веществ: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, Коллидон 25, Примогель и аэросил. Результаты сравнения профилей растворения исследуемых объектов с профилем растворения таблеток «Феназепам» таблетки 1 мг по вышеуказанной методике представлены в таблице 2.11 и 2.12. На рисунке 2.9 представлены усредненные профили растворения феназепама. Рисунок 2.9 - Профили растворения таблетизированных лекарственных форм феназепама: - таблетки препарата «Феназепам» таблетки 1 мг; 2 - таблетки, полученные методом прямого прессования из размолотой субстанции; 3 - таблетки, полученные методом прямого прессования. Таблица 2.11 Сравнение эквивалентности профилей растворения таблеток «Феназепама» 1 мг и таблеток, полученных методом прямого прессования из размолотой субстанции Время, мин Концентрация ЛС, высвободившегося в среду растворения, С (%) Стандартное отклонение среднего значения, % Значение коэффициентов Подобие Таблетки феназепам 1 мг Таблетки испытуемого образца (2) Таблетки феназепам 1 мг Таблетки испытуемого образца (2) f1 f2 5 36 37 8 7 1,88 88,1 да 10 56 56 5 3 15 70 69 4 2 20 79 77 3 2 25 86 84 2 2 Таблица 2.12 Сравнение эквивалентности профилей растворения таблеток «Феназепама» 1 мг и таблеток, полученных методом прямого прессования Время,мин Концентрация ЛС, высвободившегося в среду растворения, С (%) Стандартное отклонение среднего значения, % Значение коэффициентов Подобие Таблетки феназепам 1 мг Таблетки испытуемого образца (3) Таблетки феназепам 1 мг Таблетки испытуемого образца (3) f1 f2 5 36 13 5 9 33,6 32,7 нет 10 56 35 4 5 15 70 52 3 3 20 79 57 3 3 25 86 60 3 2 Как видно из рисунка, кривые растворения таблеток, полученных методом прямого прессования, и таблеток «Феназепама» 1 мг не являются эквивалентными, что доказывают также результаты расчета, представленные в таблице 2.12. В то же время, кинетику растворения таблеток, полученных методом прямого прессования из размолотой субстанции можно считать эквивалентной кинетике растворения таблеток «Феназепама» 1 мг. Таким образом, использование теста "Растворение" позволило не только оценить качество лекарственных форм феназепама, полученных методом прямого прессования, но и провести сравнительную оценку их фармацевтической доступности с препаратом сравнения. В экспериментальной части данной дипломной работы был проведен фармацевтический анализ субстанции феназепама и готовой продукции «Феназепама» таблеток на содержание основного действующего вещества - феназепама, и других показателей качества. Проведение анализа субстанции феназепама на определение основного вещества показал, что во всех исследованных образцах содержание оставило 99.58%. А при исследовании готовой продукции количественное содержание составило 0.00982 г. Определение содержания в лекарственной субстанции и в готовой продукции «Феназепама» проводилось при помощи спектрофотометрического метода. Преимуществами данного метода являются его высокая чувствительность, простота и воспроизводимость результатов. Определены показатели качества и критерии подлинности, которые полностью удовлетворяют требованиям нормативно-технической документации на данную лекарственную субстанции и на готовую продукцию «Феназепама» таблеток. Установлено, что таблетки феназепама, полученные из размолотой субстанции в результате оптимизации состава и замены традиционной технологии влажной грануляции на более экономичный метод прямого прессования, являются фармацевтически эквивалентными (по профилям растворения) таблеткам феназепама 1 мг, выпускаемым по действующей технологии. 3. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ Первые современные психотропные препараты были созданы в начале 50-х годов ХХ века. Этот набор средств, применяемых для лечения психических заболеваний, был весьма ограниченным и малоспецифичным. Транквилизаторы первого поколения (бенактизин, мепробамат и др.) с начала 60-х годов XX в начали вытесняться более эффективными препаратами ряда 1,4-бензодиазепинов. Сейчас хлордиазепоксид (либриум, элениум,) диазепам (валиум, седуксен), оксазепам (адумбран, тазепам), нитразепа (могадон, эуноктин). клоназепам, лоразепам, феназепам и другие производные 1,4-бензодиазепина занимают ведущее положение в арсенале транквилизирующих средств. Более того, за сравнительно короткий срок препараты 1,4-бензодиазепинового ряда во многих странах мира стали одними из самых распространенных лекарственных средств. По числу выписываемых на них рецептов 1,4-бензодиазепииовые транквилизаторы занимают сейчас второе место после аспирина среди всех лекарственных препаратов. Большим достижением отечественных ученых было создание оригинального мощного транквилизатора бензодиазепинового ряда - «Феназепама». Этот транквилизатор, содержащий в своей структуре бром, обнаружил в клинике широкий спектр успокаивающего, снотворного и противосудорожного действия. Он очень широко внедрился в современную клиническую практику не только психиатров, но и врачей всех специальностей. Распространение транквилизаторов объясняется весьма широкой сферой их использования не только при лечении нервно-психических расстройств, но и в хирургии, акушерстве, гинекологии, педиатрии и других областях медицины в качестве вспомогательных средств. Сегодня группа транквилизаторов насчитывает более 100 препаратов. Продолжается их активный поиск и совершенствование - разработка препаратов с наименее выраженными побочными действиями и в то же время достаточно эффективных. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4-бензодиазепина, благодаря легкой замещаемости радикалов по различным положениям в молекуле, было синтезировано свыше 3 тысяч соединений, из которых более 40 используются в клинической практике. Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования. При этом качественные и количественные изменения в составе вспомогательных веществ лекарственной формы могут существенно изменить растворимость и кинетику растворения, биодоступность лекарства (липофильность), его концентрацию в крови и длительность действия. Кроме того определение примесей в фармацевтических препаратах является также важной и актуальной задачей, так как состав примесей определяет качество продукта и позволяет судить о производителе продукции и ее фальсификации. Необходимо отметить, что в ряде случаев примеси, присутствующие в препарате в следовых концентрациях, по своей токсичности намного превосходят токсичность основного компонента. Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования. В то же время внедрение новых технологий требует разработки новых методов контроля качества, которые были бы достаточно точные и по возможности простые в исполнении. Целью данной дипломной работы является анализ действующего вещества в сырье (субстанции) феназепама и в препарате «Феназепам», контроль на производстве «Феназепам» таблеток (входной контроль субстанций, промежуточный контроль на производстве и контроль готовой продукции), а так же использование теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности таблетизированных лекарственных форм феназепама изготовленных по разной технологии. В данном разделе представлены затраты на проведение анализа субстанций феназепама и готовой продукции препарата «Феназепам» таблеток [25]. .1 Определение затрат на проведение исследования Целью экономической части дипломной работы является составление сметы затрат на проведение данного исследования. Смета затрат на проведение исследования включает следующие расходы: ) материальные затраты; 2) расходы на оплату труда; ) единый социальный налог; ) амортизационные отчисления; ) прочие накладные расходы. .2 Материальные затраты ) Затраты на средства измерений и вспомогательные средства Затраты на основные и вспомогательные материалы, израсходованные в процессе исследования определяются по формуле (3.1): , (3.1) где Км - количество израсходованного (i) материала; Ц - цена за единицу (i) материала; n - количество видов материала. Результаты представлены в таблице 3.1 Таблица 3.1 Затраты на основные и вспомогательные материалы Наименование Цена, руб. с НДС/кг Израсходовано, кг Затраты, руб. 1 2 3 4 Субстанция феназепама 635.00 0.35 222.25 Соляная кислота, х.ч. 56.00 0.72 40.32 Хлороформ 77.11 0.088 6.79 Ацетон 77.89 0.024 1.87 Спирт этиловый 95% 161.52 0.079 12.76 Всего 283.99 ) Затраты на израсходованную электроэнергию Затраты на израсходованную электроэнергию определяются по формуле (3.2): (3.2) где М- мощность использования электродвигателя; К - коэффициент использования мощности (К=9); Тэф - эффективное время работы установки; Ц - тариф за 1 кВт-час электроэнергии. Расчет показан в таблице 3.2. Таблица 3.2 Затраты на электроэнергию № Наименование установки Мощность, кВт Тэф, час Тариф, руб. Величина затрат, руб. 1 Весы аналитические электронные 0.001 1 2.87 0.0026 2 Весы технические ВЛК-500 г-М 0.001 1 2.87 0.0026 3 Сушильный шкаф ШС-80-01 СПУ 1.1 15 2.87 42.6195 4 Спектрофотометр СФ-46 0.5 6 2.87 7.749 5 Баня комбинированная лабораторная БКЛ-М 0.6 3 2.87 4.6494 6 Муфельная печь «Тулячка» 0.7 10 2.87 18.081 7 Спектрофотометр ИнфаЛЮМ ФТ 0.5 7 2.87 9.0405 Всего 82.14 .3 Заработная плата исполнителей исследования Исследования проводились одним человеком в течении месяца. Исполнителем является студент - дипломник, поэтому принимаем к расчету его стипендию, равную 1100 руб. в месяц. Зпл = 1100 1 =1100 руб. Заработная плата руководителю начисляется с учетом количества часов и оплаты за час: Зпл.рук. = 20 220 = 4400 руб. Следовательно, оплата труда составляет Зпл и Зпл.рук., равную 5500 руб. Годовая сумма амортизации (А) устанавливается по проценту (На) от стоимости установки (Ф) рассчитывается по формуле (3.3): А = ((Ф На)/100)(ta/12), (3.3) где Ф - стоимость установки, руб.; На - годовая норма амортизации, %: рассчитывается исходя из срока службы установки, ее принимают равно 20%; ta - длительность проведения исследований на данной установке студентом - дипломником; - число месяцев в году. Результаты приведены в таблице 3.3. Таблица 3.3 Расчет затрат на амортизацию установки № Наименование Стоимость установки, руб. ta, месяц Затраты на амортизацию, руб. 1 2 3 4 5 1 Сушильный шкаф 19000.00 1 316.67 2 Баня комбинированная лабораторная БКЛ-М 1850.00 1 61.67 3 Спектрофотометр ИнфаЛЮМ ФТ 16000.00 1 266.67 4 Весы аналитические электронные 18550.00 1 309.17 5 Весы технические 15500.00 1 258.33 6 Спектрофотометр СФ-46 25000.00 1 416.66 7 Муфельная печь «Тулячка» 27000.00 1 450.00 Всего 1762.50 .5 Определение единого социального налога Размер единого социального налога составляет 34% от суммы заработной платы: Сн = 55000.34= 1870 руб. .6 Определение накладных расходов Накладные расходы включают в себя разного рода расходы, связанные с обслуживанием установки (ремонт, смазка, освещение, вентиляция, уборка помещений и т.п.). они принимаются в размере 50% от суммы заработной платы. Нр = 55000.5 = 2750 руб. .7 Смета затрат на проведение исследований Таблица 3.4 Смета затрат на проведение исследований № Элементы затрат Сумма, руб. % к итогу 1 2 3 4 1 Материальные затраты: - сырье; - электроэнергия 283.99 82.14 2.32 0.67 2 Оплата труда 5500.00 44.91 3 Единый социальный налог 1870.00 15.27 4 Амортизационные отчисления 1762.50 14.39 5 Накладные расходы 2750.00 22.45 Всего 12248.13 100 Заключение Как видно из таблицы 3.4, затраты на проведение исследования составили 12248.13 рублей. Методики эксперимента достаточно просты, что помогает исследователю экономить время, но при этом получать очень точные результаты по определяемым физико-химическим параметрам. И, хотя в эксперименте используется дорогостоящее оборудование, за счет малого расходования основных и вспомогательных веществ, достигается экономия средств. В ходе исследования было установлено, что с использованием теста "растворение" можно не только оценить качество лекарственных форм феназепама, полученных методом прямого прессования, но и провести сравнительную оценку их фармацевтической доступности с препаратом сравнения. Установлено, что таблетки феназепама, полученные из размолотой субстанции в результате оптимизации состава и замены традиционной технологии влажной грануляции на более экономичный метод прямого прессования, являются фармацевтически эквивалентными (по профилям растворения) таблеткам феназепама 1 мг, выпускаемым по действующей технологии. Введение более жестких норм показателей качества таблетированных препаратов настоятельно требует постоянного поиска надлежащего качества действующих веществ, более эффективных и многофункциональных вспомогательных ингредиентов, а также внедрения в производство лекарственных средств новейших технологий и современного оборудования. Соответственно такие изменения должны иметь так же экономическое обоснование. 4. БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭКОЛОГИЧНОСТЬ .1 Идентификация опасных и вредных факторов К производственным опасностям, с которыми во время работы может столкнуться работник лаборатории, относятся: 3) непосредственный контакт с химическими реактивами, которые могут привести к ожогам или отравлениям, во время подготовки и проведения анализов проб, а также во время розлива кислот и щелочей; 4) уборка рабочих мест и мытье лабораторной посуды после проведения анализов; 5) электроопасность при работе с электрифицированными приборами и оборудованием при проведении анализов; 6) возможность термических ожогов при работе с электронагревательными приборами; 7) возможность травмирования случайно упавшими предметами, деталями и т.п. на рабочих местах; 8) сосуды, работающие под давлением, в том числе баллоны со сжиженными или сжатыми газами. Кроме того, в химическом производстве имеют дело с большим количеством разнообразных химических веществ - как исходных или промежуточных материалов для технологических процессов, так и побочных и вспомогательных продуктов, готовой продукции. Все они являются в той или иной мере вредными (токсичными) веществами, т.е. веществами, которые при контакте с организмом человека в случаях нарушения требований безопасности могут вызывать как производственные травмы, так и профессиональные заболевания, обнаруживаемые медицинскими методами, как в процессе работы, так и в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений. Нормирование содержания вредных веществ заключается в установлении предельно допустимых концентраций (ПДК) в условиях производства [27]. ПДК в воздухе рабочей зоны называется такая концентрация, которая при ежедневной работе (но не более 40 ч в неделю) во время всего рабочего стажа не может вызвать заболевания или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований, в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений. ПДК устанавливаются ГОСТ 12.1.005-88 и обязательны для использования при проектировании производственных зданий, технологических процессов, оборудования и вентиляции, а также для предупредительного и текущего санитарного надзора. Согласно ГОСТ 12.1.007 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» при степени воздействий на организм вредные вещества разделяются на четыре класса опасности: I класс - чрезвычайно опасные (ПДК <0.1); II класс - высоко опасные (ПДК от 0.1 до 1.0); III класс - умеренно опасные (ПДК от 1.1 до 10); IV класс - малоопасные (ПДК> |
Скачать 0.54 Mb.