вопросы клин фарма (не все). Распределение лекарственных препаратов по тканям Авторы Jennifer Le
 Скачать 301.47 Kb.
|
|
6. Распределение лекарственных препаратов по тканям Авторы: Jennifer Le , PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego Последнее изменение содержания окт 2020 После того как лекарственное средство попадает в системный кровоток, оно распределяется в тканях организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий в интенсивности кровоснабжения, связывания с тканями (например, с различным содержанием жира), местного рН и проницаемости клеточных мембран. Степень проникновения лекарственного средства в ткань зависит от скорости кровотока, массы ткани и характера распределения вещества между кровью и тканью. Равновесное распределение (когда скорости проникновения и выхода из ткани совпадают) достигается быстрее в областях с богатой васкуляризацией, если диффузия через клеточную мембрану не является скорость-лимитирующим фактором. После достижения равновесия концентрация лекарственного средства в ткани и внеклеточных жидкостях пропорциональна концентрации в плазме крови. Метаболизм и элиминация происходят одновременно с распределением, делая процесс динамичным и сложным. После того, как лекарственное средство проникло в ткани, его распределение в интерстициальной жидкости определяется, в первую очередь, перфузией. Для мало перфузируемых тканей (например, мышечной, жировой) характерно очень медленное распределение, особенно если ткань обладает высоким сродством к лекарственному веществу. (См. также Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics)). Объем распределения Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором могло бы распределиться общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови. Например, если вводится 1 000 мг лекарственного средства, а концентрация в плазме крови составляет 10 мг/л, то 1 000 мг распределяется в 100 л (доза/объем = концентрация; 1 000 мг/x л = 10 мг/л; отсюда: x= 1 000 мг/10мг/л = 100 л). Объем распределения не имеет никакого отношения к объему тела или содержанию в нем жидкости, а, скорее, зависит от характера распределения лекарственного вещества в организме. В случае препаратов, интенсивно связывающихся с тканями, очень малая их доля остается в системе кровообращения. Следовательно, концентрация в плазме крови будет низкой, а объем распределения – высоким. Лекарственные средства, которые преимущественно остаются в кровотоке, обычно имеют низкий объем распределения. Объем распределения служит эталоном для плазменной концентрации, ожидаемой для введенной дозы, но дает мало информации о конкретной схеме распределения. Каждый препарат по-своему распределяется в организме. Одни препараты распределяются в основном в жировой ткани, другие – остаются во внеклеточной жидкости, а некоторые в значительной степени связаны с конкретными тканями. Лекарственные препараты, являющиеся слабыми кислотами (например, варфарин, аспирин), зачастую хорошо связываются с белками плазмы и поэтому имеют невысокий кажущийся объем распределения. Многие основания (например, амфетамин, петидин), напротив, в большой степени захватываются тканями и, таким образом, имеют кажущийся объем распределения больше, чем объем всего организма. Связывание Степень распределения ЛС в ткани зависит от его относительного связывания с белками плазмы крови и тканями. В кровотоке лекарственные средства транспортируются частично как свободная (несвязанная) фракция, а частично – как связанная фракция (например, с белками плазмы крови или клетками крови). Из множества белков плазмы, которые могут взаимодействовать с препаратами, наиболее важными являются альбумин, альфа-1 кислый гликопротеин и липопротеины. ЛС-слабые кислоты обычно более интенсивно связываются с альбумином; основания, напротив, – с альфа-1-кислым гликопротеином и/или липопротеинами. Только несвязанное лекарственное средство способно к пассивной диффузии в экстраваскулярные пространства или ткани, где происходит его фармакологическое действие. Поэтому концентрация несвязанного лекарственного средства в системном кровотоке обычно определяет концентрацию его в месте реализации эффекта и, таким образом, выраженность последнего. При высоких концентрациях количество связанного лекарственного средства достигает верхнего предела, определяемого количеством доступных участков связывания. Их насыщение – основа эффекта вытеснения при взаимодействии лекарственных средств (см. Влияние препаратов на рецепторы). Лекарственные препараты способны связываться с различными веществами помимо белков. Связывание обычно происходит, когда лекарственное средство взаимодействует с макромолекулой в водной среде, но может также произойти, когда оно проникает в жировую ткань организма. Поскольку она слабо перфузируется, время достижения равновесного состояния обычно длительное, особенно если препарат является высоколипофильным. Накопление лекарственных средств в тканях или компартментах организма может быть причиной пролонгирования их эффекта, т.к. ткани высвобождают накопленный препарат по мере того, как снижается концентрация его в плазме крови. Например, тиопентал обладает высокой липофильностью, быстро проникает в головной мозг после однократного внутривенного введения и характеризуется развитием выраженного и быстрого анестезирующего эффекта; затем его действие прекращается в течение нескольких минут по мере того, как он перераспределяется в медленно перфузируемую жировую ткань. Затем тиопентал медленно высвобождается из запасов жира, поддерживая субанестетическую концентрацию в плазме крови. При повторном введении концентрация может стать значительной, приводя к тому, что препарат в большом количестве накопится в жировой ткани. Таким образом, этот процесс сначала сокращает время действия лекарственного средства, а затем продлевает его. Некоторые лекарственные средства накапливаются в клетках вследствие связывания с белками, фосфолипидами или нуклеиновыми кислотами. Например, концентрация хлорохина в лейкоцитах и гепатоцитах может быть в тысячу раз выше, чем в плазме крови. Лекарственное вещество в клетках находится в равновесии с его концентрацией в плазме крови и переходит туда по мере элиминации препарата из организма. Гематоэнцефалический барьер Лекарственные средства проникают в центральной нервной системы по капиллярам мозга и через спинномозговую жидкость (СМЖ). Хотя головной мозг получает примерно 1/6 сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограниченно, поскольку проницаемость головного мозга отличается от других тканей. Хотя некоторые жирорастворимые лекарственные средства (например, тиопентал) легко попадают в головной мозг, проникновение полярных соединений затруднено. Причиной этого является гематоэнцефалический барьер, который состоит из эндотелия капилляров головного мозга и астроцитарных отростков. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, которые более тесно соединены друг с другом, чем клетки других капилляров, замедляют диффузию водорастворимых лекарственных средств. Астроцитарная оболочка состоит из слоя глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), примыкающего к базальной мембране эндотелия капилляров. С возрастом защитная функция гематоэнцефалического барьера становится менее эффективной, что приводит к повышению проникновения различных веществ в головной мозг. Лекарственные вещества могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундируя в ткань головного мозга из ликвора. Кроме того, в хориоидальном сплетении органические кислоты (например, пенициллин) активно транспортируются из спинномозговой жидкости в кровь. Скорость проникновения лекарственного средства в спинномозговую жидкость, как и в случае других тканей, определяется в основном мерой связывания с белками, степенью ионизации и коэффициентом распределения лекарственного средства в жирах и воде. Проникновение в головной мозг замедлено для препаратов, в значительной степени связанных с белками, и практически отсутствует для ионизированных форм слабых кислот и оснований. Поскольку ЦНС хорошо кровоснабжается, скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, проницаемостью клеточных мембран. . 18Нежелательные лекарственные реакции можно формально рассматривать как одну из форм токсичности; однако термин «токсичность» в большей степени употребляется для обозначения эффектов, возникающих при чрезмерном употреблении внутрь лекарственных средств (случайном или намеренном), повышения их концентрации в крови, а также чрезмерного действия препарата на фоне его рационального применения (к примеру, в случае временного ингибирования метаболизма ЛС вследствие наличия сопутствующего заболевания или приема другого препарата). Информацию о токсичности специфических лекарственных препаратов см. в таблице Симптомы и лечение отравлений специфическими ядами. Побочный эффект – неточный термин, обозначающий непредусмотренные фармакотерапией эффекты, возникающие при использовании препарата в терапевтических дозах. Поскольку все препараты потенциально могут вызывать нежелательные лекарственные реакции, проведение анализа соотношения между риском и пользой (анализа вероятности пользы по сравнению с вероятностью риска НЛР) необходимо всякий раз, когда назначают препарат озникновение дозозависимых НЛР является одной из главных трудностей при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, кровотечение при приеме пероральных антикоагулянтов). Нежелательные лекарственные реакции могут быть следствием снижения клиренса препарата (например, у пациентов с нарушенной функцией почек или печени), либо результатом межлекарственных взаимодействий. Аллергические НЛР не зависят от дозы и возникают после повторного приема препарата. Аллергия возникает в том случае, когда лекарственное вещество выступает в качестве антигена или аллергена. После того, как пациент становится сенсибилизированным к препарату, его очередное введение вызывает один из нескольких типов аллергических реакций. Сбор анамнеза и проведение соответствующих кожных проб могут помочь предсказать возникновение аллергических реакций. Идиосинкразические НЛР являются неожиданными нежелательными лекарственными реакциями, которые не относятся к дозозависимым или аллергическим. Они развиваются лишь у небольшого числа пациентов, принимающих препарат. Термин «идиосинкразия» является неточным и определяется как генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственное средство, однако не во всех случаях идиосинкразические реакции имеют фармакогенетическую причину. Впоследствие это определение может потерять актуальность в связи с выяснением специфических механизмов развития данного типа НЛР. Изменение дозировки Прекращение приема (при необходимости) Замена препарата 19Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений фармакотерапии: 1) побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов; 2) токсические осложнения, не зависимо от дозы; 3) вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижение иммунитета, дисбактериоз, кандидомикоз и др.); 4) аллергические реакции; 5) синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата. Токсические осложнения, не зависимо от дозы, в ряде случаев для некоторых лекарств вообще невозможно избежать. ^ Например, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и угнетают костный мозг и повреждают все быстро делящиеся клетки Побочные токсические явления, вызываемые ХТП, объясняют их химической структурой, а также воздействием на клетки некоторых органов и тканей больного. Токсическое действие препарата может проявляться в виде различных поражений нервной системы, органов пищеварения, преддверно-улиткового органа, почек, печени, кроветворных органов и т. д. Токсические осложнения связаны с фармакологическими и физико-химическими свойствами препаратов и образующимися в организме при их распаде продуктами, дозировкой и длительностью применения, общим состоянием больного, нерациональными комбинациями препаратов и рядом других факторов. Токсическое действие ХТП чаще всего проявляется в форме избирательного поражения отдельных органов или систем. Практически все лекарственные средства, в известной степени токсичны. Наименее токсичны пенициллин, его производные и нистатин, но и они иногда вызывают токсические осложнения, особенно при введении значительных доз. При назначении ХТП необходимо учитывать возраст больного. Некоторые малотоксичные для взрослых препараты более токсичны для новорожденных и грудных детей. Морфологическое и физиологическое несовершенство почек и печени новорожденных и недоношенных детей является одной из основных причин их повышенной чувствительности к некоторым ХТП, особенно к левомицетину и тетрациклинам. Многие ХТП проникают через плацентарный барьер и отрицательно действуют на плод. Поэтому такие препараты противопоказаны беременным женщинам. Некоторые препараты проходят и в молоко, поэтому не рекомендуются кормящим грудью (тетрациклины и др.). В связи с указанным необходимо особенно ограничивать применение стрептомицина, неомицина сульфата, мономицина, тетрациклина гидрохлорида, левомицетина и некоторых других более токсичных антибиотиков при лечении беременных и кормящих грудью женщин и детей, особенно первых месяцев жизни. Так, антибиотики группы тетрациклина запрещено назначать детям до 8 лет, метациклин — до 5 лет. Лицам 60 лет и старше, также более чувствительным к токсическому действию многих препаратов, химиопрепараты следует назначать в сниженных (обычно на 25—30 %) дозах. Помимо общего токсического действия, ХТП могут отрицательно влиять на определенные ткани или органы. Так, для антибиотиков-аминогликозидов и флоримицина сульфата характерно нейро- и ототоксическое действие. На отдельные периферические нервы могут действовать производные нитрофурана (особенно фурадонин), энтеросептол, интестопан .Полимиксиновые и антибиотики-аминогликозиды, цефалоспорины, а также амфотерицин оказывают нефротоксическое действие, тетрациклииы, эфиры макролидных антибиотиков и рифамицины (рифампицин и др.) — гепатотоксическое, левомицетин, сульфаниламидные препараты, ристомицина сульфат и некоторые другие отрицательно действуют на кроветворные органы. Бывает трудно разграничить токсическое и аллергическое действие препарата. Для этого необходимо следить за временем появления патологических симптомов, так как токсические осложнения не связаны с повторным введением препарата и могут возникать как в первые дни, так и в позднем периоде химиотерапии, после накопления препарата в организме. Аллергические процессы часто возникают в первые часы и минуты после приема препарата и связаны с повторным его введением. Появление токсических осложнений часто связано со способом введения препарата. Так, тетрациклины при введении внутрь нередко вызывают диспепсические явления, которые при парентеральном (или ректальном) введении препарата встречаются редко и в более слабой степени. Но при парентеральном введении они более гепатотоксичны. Ототоксические антибиотики особенно опасны при парентеральном введении, когда они оказывают токсическое действие в меньших дозах и значительно быстрее. Сочетания двух ототоксичных антибиотиков (например, стрептомицина сульфата с мономицином или канамицином) или двух нефротоксических препаратов (например, гентамицина сульфата с цепорином или мономицина с амфотерицином) являются особенно опасными. Токсическое действие препарата в. значительной мере связано с состоянием организма больного, в первую очередь с функциональным состоянием мочевыделительных органов. Это объясняется накоплением применяемого ХТП в организме больного, оказывающих токсическое действие концентрациях в результате замедленного их выведения (особенно препаратов, выделяемых почками, или более токсичных.Для уменьшения токсичности ХТП назначают в минимальных терапевтических и даже пониженных дозах, короткими (менее 5—6 дней) циклами, с более длительными интервалами между введениями. Аналогичные явления могут наблюдаться и при нарушении функции печени, особенно при введении препаратов, выделяемых с желью или подвергающихся в печени химическому обезвреживанию (левомицетин, тетрациклины, линкомицина гидрохлорид, рифамициновые препараты и др.). При токсических осложнениях, вызванных действием ХТП, необходимо немедленно отменить эти препараты, заменив препаратами с иным механизмом действия. Больным назначают общеукрепляющие средства, стимулирующие функцию пораженных органов и систем, проводят общие антитоксические мероприятия, а также назначают симптоматические средства. Лечение должно быть в первую Очередь направлено на нормализацию обменных процессов, нарушенных в результате токсического действия. По характеру токсического действия ХТП можно подразделить на группы. Особенно опасны ототоксические, вызывающие ослабление слуха и даже необратимую глухоту, и другие нейротоксические средства. В группу ототоксических входят антибиотики-аминогликозиды: неомицина сульфат, мономицин, стрептомицин, дигидрострептомицин, канамицин и гентамицина сульфат, новые препараты — тобрамицин, сизомицин, амикацин и другие, противотуберкулезный антибиотик флоримицина сульфат. Токсическое действие на периферическую нервную систему могут оказывать производные оксихинолина, особенно при длительном применении. Известны тяжелые случаи слепоты, вызванной воздействием энтеросептола и реже интестопана,— паралич зрительного нерва (А. С. Лопатин, 1976; А. Б. Черномордик, 1977, и др.). Особенно опасны сочетания двух нейротоксических препаратов, действующих на слух, поскольку вызываемые ими осложнения обычно необратимы. Они особенно опасны у детей, более чувствительных к подобному действию. Кроме того, следует помнить, что глухота у маленьких детей легко переходит в глухонемоту. Нефротоксические антибиотики (аминогликозиды и др.) усиливают свое действие не только в парных комбинациях, но и в сочетании с сильнодействующими диуретиками типа фуросемида, этакриновой кислоты. Гепатоксические средства обычно выделяются в первую очередь печенью и поэтому чаще применяются у больных с поражениями печени и желчевыделительных путей, хотя и особенно опасны именно по этой же причине. Как правило, ХТП с однотипным токсическим действием несовместимы, поскольку при их сочетании общее токсическое действие усиливается ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Этот вид побочного действия встречается чаще других и связан с повышением концентрации препарата в органах и 8 тканях вследствие передозировки, кумуляции, снижения процессов инактивации или ослабления функции выделения. Токсические эффекты разнообразны и затрагивают органы и системы организма, вызывая нефротоксическое, гепатотоксическое, гемотоксическое, нейротоксическое, нарушения обмена витаминов и т.д. Передозировки могут возникнуть как от прямого завышения дозы (вместо 10 мг/кг взято 100 мг/к) так и от условного ее повышения. Например, доза 10 мг/кг рассчитана на животное средней упитанности, а для истощенного, ослабленного животного она может стать токсичной, если используемое вещество является сильнодействующим. Передозировка, а следовательно и токсическое действие возникают в случае проявления синергидного эффекта вследствие одновременного назначения нескольких лекарственных средств. Так, некоторые антибиотики способны усилить токсическое действие сульфаниламидов, нитрофуранов и наоборот. Нефротоксическое действие могут оказывать салицилаты, неомицин, полимиксин, канамицин, стрептомицин, сульфаниламиды, нитрофураны и некоторые лекарственный краски (флавакридина гидрохлорида). Гепатоксическое действие. Все вещества, всасываясь в кровь поступают в печень, где происходит их детоксикация путем различных превращений. Все применяемые средства в большинстве случаев для животного организма являются чужеродными и обладают гепатотоксическим эффектом. Даже витамин А в высоких дозах и при длительном применении может вызвать дистрофические изменения в печени. Выраженным гепатоксическим действием обладают препараты тяжелых металлов, четыреххлористый углерод, тетрациклины (особенно хлортетрациклин) и макролиды. Влияние на нервную систему. На нервную систему влияют все применяемые препараты. В первую очередь это нейротропные средства. Передозировка средств для наркоза может стать причиной асфиксии, судорог, повышенной сонливости, тимпании рубца и даже гибели животного. Наркотические анальгетики (морфин) угнетают центр дыхания, 9 нарушают дыхательный ритм, а при отсутствии помощи животные гибнут от паралича дыхательного центра. Токсические дозы анальгетиков (кофеин, кордиамин, камфора, бемегрид) могут стать причиной судорог. Анестезирующие средства (дикаин, совкаин) в завышенных дозах вначале возбуждают, а затем угнетают ЦНС. Смерть может наступить от паралича дыхательного центра. Отрицательное действие на ЦНС, вплоть до паралича дыхательного центра, могут проявить антихолинэстеразные средства (физостигмин) и мхолиноблокаторы (атропин). Негативное действие на ЦНС оказывают препараты ртути, свинца, тетрациклины, неомицин и нитрофураны. Действие на сердце. Оно проявляется в нарушении сердечного ритма, изменением систолического объема, снижением артериального давления. Такие изменения могут возникать под действием наркотических средств, нейролептиков, холиномиметиков, анальгетиков и др. Например, хлороформ снижает амплитуду сердечных сокращений и кровяное давление, тормозит проводимость в сердце, фторотан, в высоких концентрациях, вызывает брадикардию, аминазин – гипотензию и тахикардию. Адреналин приводит к учащению сердечного ритма, что на фоне утомленного миокарда (пороки, отравления) чревато развитием паралича. К сердечной недостаточности могут привести фосфорорганические соединения и высокие дозы отдельных жаропонижающих средств (фенацетин), аналептиков (кофеин, камфора) и других лекарственных средств. Действие на кроветворные органы и кровь. Установлено, что антибиотики, сульфаниламиды и нитрофараны могут воздействовать непосредственно на органы кроветворения и вызывать лейкопению, анемию и тромбоцитопению. Результатом их токсического воздействия являются множественные кровоизлияния в подкожной клетчатке, мышцах, кишечнике и других органах и тканях. Влияние на пищеварительную систему. Все лекарственные средства, особенно при пероральном их введении, оказывают 10 существенное влияние на пищеварительные органы, их железы и микробный фон. Моторная и секреторная функция желудка и кишечника, либо усиливается, либо угнетается. На микрофлору кишечника (рубца) активно воздействуют все химиотерапевтические вещества, вызывая явления дисбактериоза, как следствие – нарушение усвояемости и образования ряда витаминов. Некоторые антибиотики (например, тетрациклины) оказывают токсическое влияние непосредственно на слизистые оболочки и железистый аппарат желудочно-кишечного тракта. После перорального применения пенициллина, эритромицина, левомицетина и других антибиотиков в терапевтических дозах замедляется отделение кишечного сока с одновременным уменьшением в нем липазы, энтерокиназы и фосфатазы. Сульфаниламиды в лечебных дозах угнетают мембранное пищеварение, ингибируя ряд ферментов (щелочной фосфатазы, депептидазы и мальтазы), карбахолин в высоких дозах препятствует продвижению содержимого пищеварительного тракта, а при значительных его объемах может вызвать разрыв стенки сычуга или кишечника. Завышенные дозы физостигмина могут стать причиной разрыва желудка и кишечника у лошадей. После длительного приема салицилатов возможны диспептические расстройства, язвенные поражения слизистой оболочки и геморрагии. Влияние на баланс витаминов. Угнетающее влияние антимикробных средств на баланс витаминов обусловлен их губительным действием на полезную микрофлору кишечника и вмешательством в клеточный метаболизм. Применение тетрациклинов в лечебных дозах длительным курсом вызывает снижение в организме рибофлафина, тиамина и аскорбиновой кислоты. Сульфаниламиды понижают в организме уровень биотина, ретинола и никотиновой кислоты. Под действием нитрофуранов угнетаются процессы биосинтеза витаминов группы В и витамина К. Влияние антимикробных средств на уровень витаминов в конечном счете зависит от специфических особенностей отдельных препаратов, длительности применения, дозы и способа введения. 11 Возникновение суперинфекций. Обычно суперинфекции появляются после длительного применения антибиотиков или других антимикробных средств. Суперинфекция эндогенного происхождения возникает вследствие интенсивного размножения условно-патогенной микрофлоры, устойчивой к применяемому препарату. Как следствие, нарушается микробиологический баланс, снижается естественная резистентность организма и возникает инфекция. Эндогенные инфекции могут вызываться стафилококками, энтерококками, непатогенными штаммами кишечной палочки, синегнойной палочкой и различными видами грибов. В начале развивается дисбактериоз, а затем суперинфекция. Не обязательно возникновение инфекционной болезни как таковой, но нарушение процессов пищеварения, синтеза и усвояемости витаминов будет очевидным. Причиной экзогенной суперинфекции у птиц, например, может быть новый вид возбудителя, проникающий в организм во время лечения или после него и обладающий слабой чувствительностью к применяемому антибиотику. Этот возбудитель может быть патогенным или условно-патогенным. После применения антибиотиков широкого спектра действия (перорально или аэрозольно) часто возникают, суперинфекции грибной этиологии (кандидозы). Влияние на иммунный статус организма. К средствам подавляющим иммунный статус организма относятся глюкокортикоиды, цитостатики (противоопухолевые препараты, антиметаболиты, радиоактивные изотопы и др), антимикробные средства, противопаразитарные препараты и некоторые другие вещества. Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов.Подавляются также распознавание антигена(возможно, за счет влияния на макрофаги).Снижается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так называемых киллеров).Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. По мнению ряда авторов, глюкокортикоиды в терапевтических дозах не оказывают сильного ингибирующего влияния на продукцию 12 специфических антител и на образование комплекса антигенантитело. Цитостатики угнетают деление иммуноцитов и подавляют этим пролиферативную фазу иммунного ответа. СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Оно включает в себя все виды действия (за исключением основного) препарата, обусловленные его химической структурой и особенностями фармакодинамики. Это может быть реакция на месте введения, резорбтивное действие, привыкание, эмбриотропное мутагенное и канцерогенное. Специфическое побочное действие лекарственных средств проявляется при их назначении в терапевтических дозах. Проявление реакции на месте введения. Воспалительные реакции возникают после подкожного введения растворов наганина, флавакридина и некоторых других препаратов. Из-за сильного раздражающего действия на соединительную и мышечные ткани хлоралгидрата запрещаются его подкожные инъекции. Подкожные введения кальция хлорида в 1-2-х процентной концентрации вызывают воспалительные процессы в тканях, а в 10-15 %% – некроз. При резорбтивном действии на организм животного многих препаратов, и в первую очередь тех, у которых небольшая терапевтическая широта (узкий диапазон между терапевтической и токсическими дозами). Препараты из группы антигельминтиков и противопаразитарных средств, соли тяжелых металлов и других средств оказывают отрицательное влияние на сердечно-сосудистую, кроветворную, нервную, эндокринную и пищеварительную системы. Привыкание организма к препаратам. Это явление становится причиной снижения эффективности применяемых препаратов и наблюдается обычно после повторного их введения. Привыкание или толерантность возникает чаще по отношению к анальгетикам, слабительным и мочегонным средствам. Возникает оно вследствие уменьшения скорости всасывания веществ, увеличения темпов его инактивации и 13 высокой интенсивности выведения, понижения чувствительности специфических рецепторов. При возникновении толерантности дозу применяемого препарата увеличивают или назначают другое лекарственное средство, но не близкое по химическому строению. Привыкание, которое развивается очень быстро называется тахифилаксией. Бессистемное и неправильное применение антибиотиков и других антимикробных средств приводит к появлению резистентных штаммов микроорганизмов. Эмбриотропное действие. Эмбриотропное действие лекарственных веществ проявляется тератогенным эффектом (уродства эмбрионов) или эмбрионотоксическим (гибель эмбрионов). Многие из существующих лекарственных веществ (в т.ч. антибиотики, сульфаниламиды) способны проявлять эмбриотропное действие, а поэтому их применение животным в период плодоношения, особенно в первые месяцы, необходимо ограничивать. Установлено отрицательное влияние тетрациклинов на развитие костей у плода, способность сульфаниламидов вызывать гемолитическую анемию, а антикоагулянтов – кровоточивость и кровоизлияния во внутренних органах. При назначении лекарственных средств беременным животным следует учитывать их способность преодолевать плацентарный барьер и проникать в плод. Мутагенное действие. Токсичные для наследственных структур (генотоксичные) вещества повышают частоту наследственных болезней, врожденных уродств и раковых заболеваний. Кроме того, они являются одной из причин сердечно-сосудистых, нервных, возрастных заболевании и преждевременного старения. Это связано с тем, что генетический аппарат участвует не только в передаче свойств и признаков из поколения в поколение но и в регуляции обменных процессов на протяжении всей жизни животных или человека. На спонтанные мутационные процессы могут влиять внутренние и в большей степени внешние факторы. Из последних, наиболее опасными являются химические мутагены, которые производятся в больших количествах и широко 14 распространены, обладают способностью кумулироваться в различных тканых и мигрировать по пищевым цепям. Активными мутагенами являются многие пестициды (ДДТ,гексахлоран, бутифос, гранозан и др), лекарственные средства (фенацетин, четыреххлористый углерод, фенол, формальдегид, нитрофураны; некоторые антибиотики, препараты свинца, ртути, алкоголи и др). Следует помнить, что кроме веществ с выраженными мутагенными свойствами существуют и аптимутагены к которым относятся около 200 природных и синтетических соединений. Это аминокислоты (аргенин, гистидин, метионин, цистеин и др), витамины (кислота аскорбиновая, ретинол, токоферол, каротин и др), ферменты (пероксидаза, каталаза, глутатионпероксидаза), гексамидин, интерферон, антиокислители (производные галловой кислоты, ионол, препараты селена), пробиотики и другие. Канцерогенное действие. Установлено, что канцерогенное действие химических веществ связано с наличием в структуре вещества положительно заряженной (электрофильной) группы. Именно взаимодействие этой электрофильной группы с отрицательно заряженными компонентами (нуклеофильными) клетки приводит в конце концов к превращению нормальной клетки в опухолевую.Высокоактивная группа может появится у канцерогенного вещества в организме животного вследсвия метаболических превращений под действием ферментов.К канцерогенным (бластогенным) веществам, которые вызывают рост элокачественных опухолей у животных, относятся некоторые лекарственные вещества (препараты свинца, хрома, мышьяка, производные ароматических углеводов, эстрадиол, прогестерон, тестостерон и др). Известно, что около 80% мутагенов проявляют и канцерогенные свойства. 4. НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЕ ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Этот вид побочного действия лекарственных средств связан с индивидуальными особенностями организма, с состоянием его органов и систем, а в первую очередь с 15 иммунологическим статусом. Условно-неспецифическое побочное действие включает два понятия: медикаментозные (лекарственные) аллергии и видовую чувствительность организма к препарату. Аллергии – это иммунные реакции, возникающие при попадании в сенсибилизированный организм аллергена. Возникают эти реакции не зависимо от дозы вводимого вещества и проявляются клинически по разному. Возможны крапивница или другие кожные сыпи, зуд, антиневротический отек, сывороточная болезнь, бронхиальная астма, нарушение кроветворения, лихорадка, гепатит, воспалительные реакции, анафилактический шок и даже летальный исход. Способностью вызывать аллергии обладают сульфаниламиды, местные анестетики (новокаин, дикаин, липокаин), пенициллины, в т.ч. полусинтетические (ампициллин, оксацилин и др), левомицетин и синтомицин, тетрациклины, стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, пипольфен, дипразин, амидопирин, бутадион, анальгин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, все рентгеноконтрасные вещества и соли йода, витамины группы В. Различают аллергические реакции немедленного типа, возникающие через несколько минут и продолжающиеся часами и замедленного типа, которые развиваются через 8-12 часов и сохраняются в течении нескольких недель. Соблюдение сроков ожидания при убое животных после применения перечисленных средств будет способствовать снижению аллергизации среди населения. К неспецифическому побочному действию относится и видовая чувствительность животных к препаратам. Например, птица чувствительна к ареколину и устойчива к нервномышечным ядам, телята чувствительны к нитрофураном, собаки и свиньи – к поваренной соли, лошади к гексахлорану и т.д. 18 Все лекарственные средства подлежат проверке на безвредность и (или) токсичность. При этом в зависимости от назначения, дозы и способа введения показатели, характеризующие безвредность лекарственного средства, могут различаться. В биологических лекарственных средствах, содержащих инактивированный вирус, определяют полноту инактивации на лабораторных животных или культурах клеток. Полноту инактивации бактерийных вакцин определяют путем высева их на стерильность, а токсичность - при испытании на животных. Испытанию на стерильность подлежат также все лекарственные средства для инъекций, глазные капли, мази, пленки и другие лекарственные средства, в отношении которых имеются соответствующие указания в нормативном документе на конкретное лекарственное средство. Пирогенность и (или) содержание бактериальных эндотоксинов определяют в лекарственных средствах и растворах, предназначенных для инъекционного применения. В фармакологических лекарственных средствах, как правило, определяют токсичность на лабораторных животных и другие показатели, указанные выше, согласно назначению лекарственного средства. В аптеках станций по борьбе с болезнями животных, районных (городских) ветеринарных лечебниц, областных, краевых, республиканских ветеринарных поликлиник и в аптеках системы "Зооветснаб" ядовитые лекарственные средства, относящиеся к списку А, независимо от лекарственной формы (за исключением ляписных карандашей), а также ядовитые вещества (в чистом виде), применяемые как реактивы, хранят с соблюдением требований, предусмотренных первым разделом настоящих Правил. В порядке исключения, по разрешению вышестоящего органа по подчиненности, допускается в аптеках указанных выше ветеринарных учреждений и системы "Зооветснаб" хранение ядовитых лекарственных средств, относящихся к списку А, в общем помещении аптеки, но в сейфах, металлических или обитых железом деревянных шкафах или ящиках и под замком. В окнах помещения аптеки обязательно должны быть устроены металлические решетки. Сильнодействующие лекарственные средства, а также лекарственные формы, содержащие сильнодействующие средства, и ляписные карандаши в аптеках разрешается хранить в одном помещении с другими (несильнодействующими) лекарственными средствами, но обязательно в отдельных шкафах и под замком. 36.Ядовитые и сильнодействующие лекарственные средства в аптеках хранят раздельно по группам в зависимости от способа их применения (для инъекций, для внутреннего и наружного применения) на отдельных полках соответствующих шкафов. 37.Запас ядовитых лекарственных средств в ветеринарных учреждениях не должен превышать норм, установленных для соответствующих ветеринарных учреждений. Станции по борьбе с болезнями животных приобретают ядовитые и сильнодействующие лекарственные средства с учетом потребности в них ветеринарных учреждений района. 38.В списке ядовитых лекарственных средств, прикрепленном на внутренней стороне дверок шкафа (сейфа, ящика), в котором хранят эти средства, указывают высшие разовые и суточные дозы средств для разных видов животных. 39.Комнату для хранения ядовитых лекарственных средств (аптеку), а также находящиеся в ней шкафы, сейфы, ящики с ядовитыми лекарственными средствами (список А) после окончания рабочего дня запирают на замок и опечатывают или пломбируют. Шкафы, сейфы и ящики, где хранят сильнодействующие лекарственные средства списка Б, после окончания работы запирают на замок. Ключи и сургучная печать (пломбир) должны находиться у лица, ответственного в учреждении за хранение ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств. 40.Ответственным за хранение ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств на станции по борьбе с болезнями животных (в ветеринарной лечебнице, поликлинике), аптеке системы "Зооветснаб" является заведующий аптекой или лицо, на это уполномоченное (состоящий в штате учреждения ветеринарный врач или ветеринарный фельдшер с законченным средним специальным образованием, или фармацевт), что определяется приказом главного ветеринарного врача района (города), в учреждении областного (краевого, республиканского) подчинения - приказом руководителя учреждения, в аптеках системы "Зооветснаб" - приказом по соответствующему объединению "Зооветснаб". 41.Для расфасовки, измельчения, отвешивания, отмеривания ядовитых лекарственных средств в аптеках необходимо иметь специально для этого предназначенные весы, разновес, воронки, ступки, цилиндры и другие предметы, которые должны находиться в комнате - в сейфе, (шкафу, ящике), где хранят ядовитые лекарственные средства. Для других целей эти предметы использовать не разрешается. Указанные предметы моют и обрабатывают отдельно от других предметов и другой посуды под наблюдением заведующего аптекой или другого лица, ответственного за хранение ядовитых средств. 42.Лица, занятые на работе с ядовитыми лекарственными средствами, обязаны строго соблюдать правила личной гигиены. 43.При поступлении ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств в аптеку заведующий аптекой (или другое лицо, ответственное за хранение этих средств) обязан лично проверить соответствие полученных средств записям в сопроводительных документах. Принимают эти средства в день их поступления (во всяком случае не позднее следующего дня) с оформлением акта в установленном порядке. 44.Ядовитые лекарственные средства (независимо от лекарственной формы), а также ядовитые вещества, используемые как реактивы, в аптеках ветеринарных учреждений и аптеках системы "Зооветснаб" подлежат предметно-количественному (кроме бухгалтерского) учету по форме согласно Приложению 4 к данным Правилам. Учет ведут в специальных книгах, пронумерованных, прошнурованных и скрепленных сургучной печатью и подписью: главного ветеринарного врача района (города) - в аптеках учреждений государственной ветеринарной сети; руководителя учреждения - в областной, краевой, республиканской ветеринарной поликлинике; руководителя отделения или объединения "Зооветснаб" - в аптеках системы "Зооветснаб". Книгу учета и приходо-расходные документы хранят в комнате для хранения ядовитых веществ (в ветеринарной аптеке), в соответствующих шкафах, сейфах или ящиках. 45.Руководитель учреждения или назначенная им комиссия, или лицо, ответственное за хранение ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств, проверяет ежемесячно фактическое наличие ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств в аптеке (учреждении) по состоянию на первое число месяца. Результаты проверки сравнивают с книжными остатками лекарственных средств, выведенными на основании приходо-расходных документов. При инвентаризации товарно-материальных ценностей аптеки составляют отдельную инвентаризационную ведомость на фактические остатки ядовитых лекарственных средств. В случае выявления при снятии фактических остатков ядовитых лекарственных средств отклонений от книжных данных (недостачи в количествах, превышающих утвержденные нормы естественной убыли, или излишки) заведующий аптекой (лицо, ответственное за хранение указанных средств) обязан в трехдневный срок поставить об этом письменно в известность руководителя учреждения (организации). Последний ставит об этом в известность руководителя вышестоящей организации и при необходимости - органы охраны общественного порядка. 46.Ветеринарным лечебницам (за исключением городских и районных ветеринарных лечебниц), ветеринарным участкам и пунктам, а также ветеринарным службам колхозов, совхозов и других предприятий, организаций и учреждений ядовитые лекарственные средства отпускаются аптеками системы "Зооветснаб" и ветеринарных учреждений только в виде готовых лекарств, изготовленных промышленностью или в ветеринарной аптеке. 47.Станции по борьбе с болезнями животных, городские (районные) ветеринарные лечебницы отпускают готовые лекарства, содержащие ядовитые средства, ветеринарным учреждениям, колхозам и совхозам по их письменным требованиям, оформленным, как указано в пункте 7. На требовании должно быть письменное разрешение начальника станции по борьбе с болезнями животных (заведующего лечебницей) на отпуск лекарств. 48.Из аптек системы "Зооветснаб" ядовитые лекарственные средства в чистом виде или в форме готовых лекарств отпускают в порядке, предусмотренном пунктом 7 настоящих Правил, или по рецептам ветеринарного врача. На получение по требованию указанных средств предъявляется доверенность. Если учреждения государственной ветеринарной сети, предприятия или организации прикреплены к аптеке "Зооветснаб" на постоянное снабжение, то лекарства, содержащие ядовитые средства, могут отпускаться по доверенности, выданной на определенный срок, но не более чем на три месяца. 49.Сильнодействующие лекарственные средства, приобретаемые для аптек ветеринарных участков, пунктов, участковых ветеринарных лечебниц, а также для ветеринарных аптек колхозов, совхозов и других предприятий, организаций и учреждений, разрешается выписывать и в общем требовании (с другими медикаментами) с обычным оформлением. 50.Ядовитые и сильнодействующие лекарственные средства в виде готовых форм, расходуемые в ветеринарном учреждении для амбулаторного и стационарного лечения животных, выписываются из аптеки учреждения по рецепту лечащего врача (фельдшера). 51.Рецепты на лекарства, в состав которых входят ядовитые и сильнодействующие средства, выписываемые из аптек системы "Зооветснаб", аптек ветеринарных учреждений или медицинских аптек, оформляются в установленном порядке. На рецепте должны быть штамп и печать ветеринарного учреждения или личная печать ветеринарного врача. В рецептах, содержащих указанные вещества, ветеринарный врач должен ясно указать способ употребления лекарства. 52.Рецепты на лекарства, в состав которых входят ядовитые средства, действительны со дня выписки в течение одного месяца, а рецепты на все прочие лекарства - в течение двух месяцев. 53.При приемке рецепта на лекарства, в состав которых входят ядовитые или сильнодействующие средства, лица, осуществляющие отпуск (фармацевт, ветеринарный фельдшер, ветеринарный врач, заведующий аптекой), обязаны проверить правильность дозировки выписанных средств для соответствующего вида и возраста животного, совместимость прописанных в лекарственной форме ингредиентов и подчеркнуть цветным карандашом наименование ядовитого средства. 54.Перед отпуском ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств лицо, ответственное за их хранение, обязано лично проверить основание для отпуска, соответствие отпускаемого ядовитого лекарственного средства сопроводительным документам, правильность упаковки и расфасовки, расписаться в требовании, счете (фактуре) или рецепте, оставляемом в аптеке. Приемщику эти средства отпускают под расписку. 55.В случаях, когда в рецепте ядовитое лекарственное средство выписано в дозе, превышающей высшую однократную дозу, или если его количество обозначено цифрами, но не прописью и без восклицательного знака, фармацевт (врач, фельдшер) аптеки обязан выяснить у врача, выписавшего рецепт, по телефону или письменно (в запечатанном конверте) правильность рецепта и только после получения ответа отпустить прописанное по рецепту лекарство в соответствующей дозе. При невозможности связаться с врачом, выписавшим лекарство, прописанное ядовитое лекарственное средство отпускается в дозе, не превышающей половину высшей однократной дозы. На станции по борьбе с болезнями животных (в районной, городской ветеринарной лечебнице) об этом докладывают начальнику станции (заведующему лечебницей). 56.Ядовитое средство, входящее в состав лекарства, отвешивают в вытяжном шкафу или вблизи шкафа (сейфа), где оно хранится. После взвешивания штанглаз немедленно убирают в сейф, шкаф (ящик). На обратной стороне рецепта делают отметку о количестве взвешенного ядовитого средства и указывают дату. Отвешенное ядовитое средство должно быть немедленно использовано для изготовления лекарства. 57.Флакон (склянка, коробка и пр.) с готовым лекарством, содержащим ядовитые средства, опечатывают. Лекарство до отпуска (до употребления) хранят в отдельном запирающемся шкафу. 58.Рецепты и требования, по которым были отпущены лекарства, содержащие ядовитые средства, оставляют в аптеке и хранят в течение двух лет (не считая текущего года). 59.Все документы, касающиеся поступления, хранения, отпуска и расходования ядовитых лекарственных средств в ветеринарных аптеках, ведут отдельно от документов, оформляемых на другие медикаменты. Они хранятся в течение установленных сроков у лиц, ответственных за хранение ядовитых лекарственных средств. 60.Ядовитые и сильнодействующие лекарственные средства (независимо от лекарственной формы) из аптек системы "Зооветснаб" и ветеринарных учреждений отпускают с соблюдением порядка и правил, предусмотренных пунктом 18 настоящих Правил. 35 |