Рецепторы врожденного иммунитета. Рецепторы врожденного иммунитета
 Скачать 17.56 Kb.
|
|
Рецепторы врожденного иммунитета. До конца 80-х годов прошлого столетия предполагали, что узнавание чужого состоит в распознавании индивидуальных молекул (антигенов) рецепторами лимфоцитов. Считалось, что миелоидные клетки не отличают «свое» и «чужое» и уничтожают любые клетки, не обладающими защитой от фагоцитоза. Новые представления о распознавании в системе врожденного иммунитета были сформулированы в рамках концепции Ч. Дженеуэя о взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета, основой этих представлений, разработанных Ч. Дженеуэем совместно с Р. Меджитовым, стало понятие «распознавания паттернов». Оно означает распознавание не индивидуальных молекул или химических групп, а общих структурных особенностей, свойственных группам молекул. Эти особенности обозначают английским словом pattern (паттерн), в качестве русского эквивалента которого Р. Меджитов предложил слово «образ». При этом имеется в виду, что многоклеточные организмы распознают «образы» во-первых – чужеродных, во-вторых – опасных микроорганизмов-патогенов. Такие структуры можно назвать образами патогенности или патогенассоциированными молекулярными паттернами (Pathogen-associated molecular pattern – РАМР), а рецепторы их распознающие – паттерн-распознающими рецепторами. Иногда молекулы, воспринимаемые организмом как сигналы опасности, называют (по аналогии с РАМР) образами опасности, или DAMP – Danger-associated. К ним относятся эндогенные сигналы опасности: вещества клеток, образующиеся при их повреждении и клеточном стрессе: белки теплового шока, мочевая кислота и др. Главные особенности РАМР: чужеродность, связь с патогенностью микроорганизма и консервативность. Таким образом, рецепторы врожденного иммунитета разделяют на 3 группы: Мембранные; Внутриклеточные (цитозольные); Секретируемые. К мембранным паттернраспознающим рецепторам относят Толл-подобные рецепторы (TLR 1-11), Scavenger-рецепторы («мусорщики), С-лектины, интегрины. Внутриклеточные паттернраспознающие рецепторы включают NOD-подобные рецепторы (NLR), RIG-подобные рецепторы (RLR), DAI. Растворимые (секретируемые) паттернраспознающие рецепторы подразумевают: пентраксины, коллектины, компоненты системы комплемента, фиколины. Среди паттернраспознающих рецепторов врожденного иммунитета центральное место занимают Toll-подобные рецепторы – эволюционно консервативные и очень древние молекулярные структуры. Эти рецепторы в большей степени экспрессируют миелоидные клетки, прежде всего моноциты и макрофаги. Суммарная специфичность этих рецепторов охватывает «образы» всех основных групп одноклеточных патогенов и вирусов. Tol-lподобные рецепторы являются трансмембранными гликопротеинами I типа, их молекулярная масса составляет 90-115 кДа. Число TLR у человека – 10, у мышей – 11, каждый из которых различается по специфичности к различным паттернам (лигандам). Среди TLR по локализации выделяют: Поверхностные рецепторы, связанные с плазмолеммой клетки; Эндосомальные рецепторы, связанные с мембраной эндосомы. Поверхностные TLR (локализованы на внешней клеточной мембране) распознают паттерны на поверхности бактерий, грибов, простейших, а также продукты жизнедеятельности микроорганизмов: TLR-1, TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-11. Наиболее широким спектром паттернов характеризуется TLR-2, распознающий пептидогликан, липотейхоевые кислоты, зимозан, бактериальные липопептиды, белки теплового шока и др. Эндосомальные TLR (TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9) расположены внутри клетки (в эндосомах/лизосомах), распознают нуклеиновые кислоты, характерные для патогенов, при этом их паттернраспознающая часть направлена внутрь гранулы. Важно отметить, что TLR-4 может присутствовать не только на наружной мембране, но и в эндолизосомах. Рецепторы-мусорщики (scavenger-рецепторы) трансмембранные молекулы также относят к мембранным паттернраспознающим рецепторам. Эти рецепторы экспрессированы на макрофагах и некоторых дендритных клетках. Лигандами для них служат компоненты некоторых микроорганизмов: стафилококков, нейссерий, листерий. Кроме того, они способны распознавать продукты клеточной деградации (продукты сиаловых кислот) и участвуют в фагоцитозе погибших клеток. Основная функция scavenger-рецепторов состоит в улавливании и эндоцитозе из внутренней среды организма модифицированных молекул и апоптозных телец. Интегрины (классические молекулы адгезии) включают в группу мембранных паттернраспознающих рецепторов врожденного иммунитета, поскольку некоторые из них проявляют активность рецепторов комплемента. Лектиновые рецепторы последняя группа мембранных паттернраспознающих рецепторов представлены на поверхности миелоидных клеток, особенно с хорошо выраженной способностью к пино- и фагоцитозу. Этим рецепторы имеют два функционально важных свойства: Обладают сродством к сахаридным остаткам (распознавание паттерна); Участвуют в интернализации (поглощении и расщеплении) распознанной молекулы (реакция клетки на распознавание паттерна). Внутриклеточные (цитозольные) паттернраспознающие рецепторы. Включают NOD-подобные рецепторы (NLR). Характерной структурой этих рецепторов является NOD-домен (от англ. nucleotide-binding oligomerization domain). NOD1 распознают мурамилтрипептид, а NOD2 – мурамилдипептид. Оба NOD-рецептора находятся в цитоплазме. Подобная локализация и специфичность этих рецепторов свидетельствует о существовании у клеток системы оповещения о попадании любого бактериального патогенна внутрь клетки. Связывание NLR с лигандами приводит к активации клетки, в результате чего происходит выработка провоспалительных цитокинов и хемокинов. RIG-подобные рецепторы (RLR) локализуются в цитоплазме и распознают двухцепочечную РНК вирусов и другие молекулы. Активация этих рецепторов приводит к продукции в основном интерферонов α/β или провоспалительных цитокинов (IL6 и ФНО-α). Описан также цитозольный рецептор, распознающий чужеродную ДНК – DAI (DNAdependent activator of IFN-regulatory factors – ДНК-зависимый активатор регуляторных факторов интерферона. Секретируемые (растворимые) внеклеточные патернраспознающие рецепторы: пентраксины, коллектины, компоненты системы комплемента, фиколины нами подробно будут рассмотрены в следующей лекции при обсуждении гуморальных факторов врожденного иммунитета. Таким образом, распознавание РАМР подготавливает клетки врожденного иммунитета к выполнению их основной функции – удалению чужеродных агентов из внутренней среды организма, в том числе посредством фагоцитоза. Работа ТLR рецепторов https://www.youtube.com/watch?v=iVMIZy-Y3f8&feature=emb_title |